Введение к работе
Актуальность проблемы. Эпидемиологические исследования, по данным ВОЗ, свидетельствуют о том, что патология сердечно-сосудистой системы, по-прежнему доминирует в экономически развитых странах (Беленков Ю.Н., 2003). При этом проблема нарушений ритма сердца (НРС) является одной из основных в современной кардиологии и имеет существенную социальную значимость ввиду большой распространенности и высокого риска внезапной смерти. Каждый четвертый пациент в мире страдает теми или иными НРС, в то время как желудочковые аритмии относятся к наиболее часто регистрируемым формам аритмии (Егоров Д.Ф. и соавт., 1990; Харрисон TJP., 2002). Лица с кардио-миопатиями (включая спортивную КМП), синдромом кардиальной дисплазии соединительной ткани с ишемической дисфункцией левого желудочка составляют наиболее многочисленные группы высокого риска развития НРС, опасных для жизни, фатальных осложнений (Чазов Е.И., 1992-2000; Сумароков А.В., Моисеев B.C., 1995; Braunwald Е., 1992 Couli Н. et al., 1995). Наличие у пациента НРС значительно ухудшает состояние внутри-сердечной гемодинамики и течение основного заболевания, инициирует прогрессирование недостаточности кровообращения, увеличивает риск возникновения фатальных осложнений, связанных с тахиаритмиями, асистолией и возможными тромбоэмболическими осложнениями.
Спортивное ремоделироваиие сердца, гипертоническая миокардиопатия, синдром кардиальной дисплазии соединительной ткани, часто выявляемые у спортсменов высокой квалификации, а также ишемическая дисфункция левого желудочка, нередко ассоциируются с резистентными к консервативной терапии, опасными для жизни желудочковыми НРС (Земцовский Э.В. и соавт., 1997; Куликовский М.С., 1998; Мартынов А.Н. и соавт., 1998).
Несмотря на имеющийся в России существенный опыт диспансеризации этого контингента больных, окончательно не решены методические вопросы надежного раннего распознавания НРС, а также не разработаны единые стандарты лечения и вторичной профилактики таковых. В этом отношении исключительно важной представляется объективная научно обоснованная оценка диагностической значимости ранних маркеров «предпа-тологических» состояний - предвестников опасных для жизни НРС. К таковым, согласно современным представлениям, относятся: показатели ВРС (Баевский P.M., 1979; Сгепура О.Б. и соавт., 1997), продолжительность QT и его дисперсия (QTd) (Рыбак O.K. и соавт., 1998; Ben-Haim SA et al., 1996), ЭКГ феномен ранней реполяризации желудочков (Антонов О.С. и соавт., 1988; Bruqada Р. и соавт., 1992), поздние потенциалы желудочков сердца (Bayes de Luna et al., 1996; Берне CA, 1998), аномалии электрофизиологической активности предсердий, врожденные латентно протекающие аномалии АВ-проведения (Мартынов А.И. и соавт., 1998). Использование для диагностических целей наиболее информативньж прямых методов внугрисердечной электрофизиологической диагностики неприемлемо для спортсменов в условиях диспансерного наблюдения, в то же время рутинные методы оказались мало информативными. Поэтому в последние годы целенаправленно разрабатывались более чувствительные методики неинвазивной электрофизиологической диагностики состояния сердца.
В настоящее время в литературе активно дискутируется вопрос в отношении новой лечебной и профилактической стратегии манифестирующих, резистентных к медикаментозной терапии аритмий. В этом отношении перспективным представляется широкое использование новьж суперселективньж /Зддреноблокаторов (в частности, конкора) как у пациентов с ИБС, так и при различных видах миокардиопатий, обладающих менее выраженными побочными эффектами и эффективных в предотвращении опасности ВСС и для коррекции желудочковых НРС (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000, 2002; Тепляков AT., Гарга-неева АА, 2001). Отмечается большой интерес к новому классу фармпрепаратов - модуляторам опиатньж рецепторов, способных оказывать влияние на аритмогенез при различ-
РОС. НАЦИОНАЛЬНА* 1 БИБЛИОТЕКА I
srsxm
ной патологии. Но это еще предстоит доказать в солидньж, хорошо рандомизированньж исследованиях.
Цель исследования. Изучить особенности нейрогормональньж механизмов развития угрожающих жизни нарушений ритма сердца при спортивной кардиомиопатии, ише-мической дисфункции левого желудочка, синдроме дисплазии соединительной ткани и в эксперименте; разработать оптимальный подход ранней неинвазивной диагностики и прогнозирования риска таковых на основе новьж теоретических представлений аритмогенеза. Оценить антиаритмическую и антиишемическую эффективность, безопасность селективного /3|-адреноблокатора нового поколения конкора, в сравнении с атенололом, а также дать оценку фармакодинамике препаратов нового класса (даларгина и налаксона) - модуляторов опиатньж рецепторов для вторичной профилактики НРС.
Задачи исследования:
І.Оценить частоту выявления и характер аритмий у МЛ, не имевших регулярных физических тренировок, и у спортсменов в зависимости от специализации и спортивного мастерства, наличия проявлений ДСТ сердца, некоторых возможных маркеров электрической нестабильности сердца на ЭКГ (Ц-волны, признаков ранней реполяризации желудочков сердца, продолжительности интервала PQ и QT, вариабельности ритма сердца).
2.Изучить взаимосвязь дополнительных предсердно-желудочковьж соединений у МЛ и спортсменов с синдромом ДСТ сердца (ЛХЛЖ, ПМК), НРС, с оценкой состояния вегетативной регуляции, морфо-функциональньж изменений сердца по данным УЗИ.
З.Оценить взаимосвязь НРС у спортсменов со спортивным ремоделированием миокарда, артериальной гипертензией, состоянием вегетативного обеспечения гомеостаза, а также с ишемической и (или) постинфарктной дисфункцией ЛЖ.
4.Установить диагностическую значимость ДУЛ-ЭКГ в диагностике изменений внугрипредсердной проводимости и в выявлении дополнительных путей АВ-проведения.
5.Оценить значимость парньж велоэргомегрий с фармакологическими пробами в выявлении латентных НРС у спортсменов.
6. Изучить антиишемическую и антиаритмическую эффективность, влияние на ва
риабельность ритма сердца суперселективньж (З)-адреноблокаторов атенолола и конкора с
оценкой нарушений ТКО Ог-
7. Оценить значимость опиоидньж нейропептидов в аритмогенезе на эксперимен
тальной модели аритмий, вызванных ЖЭМ у кроликов, с оценкой некоторых механизмов
их возникновения (состояния адрен- и холинергических структур сердца, активности
МАО, САС, электролитного баланса), антиаритмическую эффективность агониста (далар
гина) и антагониста (налоксона) опиатньж рецепторов.
8.Разработать и предложить для спортивной и кардиологической практики комплексную клинико-инструменталыгую программу обследования МЛ и спортсменов для профессионального их отбора, а также научно обоснованные рекомендации для эффективной, безопасной вторичной профилактики НРС, ассоциированных со спортивной кар-диопатией, дисплазией соединительной ткани сердца и ишемической дисфункцией ЛЖ.
Научная новизна. Впервые дана комплексная оценка НРС, ассоциированных с кар-диогенной формой ДСТ, гипертрофией миокарда, вследствие хронического физического перенапряжения во взаимосвязи с состоянием вегетативного гомеостаза и электролитного баланса крови у спортсменов.
Разработана методика комплексной оценки информативности функциональных ЭКГ проб, ДУЛ-ЭКГ, вегетативных показателей сердечного ритма, ЭхоКГ с целью определения риска возникновения НРС, а также для экспертизы спортивной и профессионально-трудовой специализации.
Впервые выделены прогностически значимые маркеры наличия аритмогенного субстрата при врожденных аномалиях АВ-проведения у подростков (в частности, предсерд-
ные ритмы, Д-волна, признаки РР желудочков сердца, удлинение интервала PQ > 0,21" и QT> 0,4 с на ЭКГ).
Экспериментальными исследованиями впервые показана патогенетическая значимость дисфункции гипоталамических структур головного мозга в генезе удлинения интервала QT.
Впервые установлено, что гипертрофии МЖП, ЗСЛЖ, ассоциируемые с НРС у высококвалифицированных спортсменов, могут быть клиническим проявлением дисплазии соединительной ткани, а не гипертрофии миокарда вследствие длительного физического перенапряжения.
Впервые на основе собственных клинических наблюдений описаны особенности нейровегетативной регуляции работы сердца у спортсменов, проявляющиеся изменениями на ЭКГ в виде низких, уплощенных, двухфазных и отрицательных зубцов Т и обусловленных, вероятно, функционированием шунтовых атриовентрикулярных связей, избыточным напряжением сосочковых мышц и хорд в ответ на гиперфункцию миокарда.
Впервые доказано, что в проявлении НРС у молодьж лиц и спортсменов большое значение имеет наличие врожденных кардиальньж аномалий соединительной ткани с нарушением вегетативного гомеостаза.
Впервые показана значимость артериальной гипертензии молодого возраста и ремо-делирования миокарда левого желудочка в возникновении НРС у молодьж людей, не имевших регулярных физических нагрузок, и спортсменов.
На модели экспериментального воспроизведения НРС посредством жировой эмболии мозга кроликов установлена патогенетическая значимость состояния гипоталамических структур в аритмогенезе, оценена плотность АЕ- и ХЕ-волокон в САУ и АВУ, активность МАО в гипоталамусе, а также роль эндогенной опиоидной системы в аритмогенезе (прежде всего при аритмиях, связанньж с функционированием ДПЖС). Изучена возможность использования синтетического аналога лей-энкефалина - даларгина и блокатора оппатных рецепторов налоксона в качестве кардиопротекторов.
Установлено, что даларгин в дозе 100 мкг/кг не предотвращает развитие электрической негомогенности миокарда, маркером которой является удлинение интервала QT.
Дана сравнительная оценка антиаритмической и антиангинальной эффективности селективного Рі-адреноблокатора нового поколения конкора (бисопролола) в сравнении с атенололом при использовании парньж стресс-ВЭМ, анализом тканевого ТКО 02 и внуг-риссрдечной гемодинамики у больньж, перенесших ИМ, отягощенный желудочковыми ПРС. Установлено, что курсовая терапия конкором и атенололом прогностически благоприятно влияет на циркадный индекс желудочковых эктопий.
Практическая значимость. Разработаны и предложены для клинической практики рекомендации по выявлению кардиального варианта дисплазии соединительной ткани у молодьж лиц, не имеющих регулярных физических тренировок, и у спортсменов как в популяции, угрожаемой в отношении развития аритмий, опасных для жизни.
Определены методические подходы к выявлению клинической и прогностической значимости нарушений реполяризации желудочков, регистрации парциальной Д-волны на комплексе QRS, удлинения интервала QT>0,4 с, ВРС, дисфункции миокарда, локальной гипертрофии межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, артериальной гипертензии, значимости обнаружения на ЭКГ предсердньж НРС, экстрасистолии, нарушений ПЖП, неполной блокады ШШГ у лиц молодого возраста и спортсменов в проявлении электрической нестабильности сердца, что позволило выделить группы повышенного риска в отношении развития злокачественныхЖНР.
Своевременная стратификация групп риска позволяет более эффективно предупреждать ЖНР путем дифференцированного подхода в отношении медикаментозной и физической реабилитации молодьж людей, не имеющих регулярных физических тренировок, и спортсменов.
Основные положения, выносимые на защиту:
ГПравильный медицинский контроль и отбор, соблюдение тренировочного режима даже в видах, требующих больших физических напряжений и выносливости, предотвращают развитие НРС у спортсменов.
2.НРС у МЛ и спортсменов часто ассоциируются с дисплазией соединительной ткани сердца, на фоне генетически детерминированной дисфункции ВНС, а в более поздние сроки спортивной карьеры - с процессами спортивного ремоделирования миокарда.
З.Ведущими -диагностическими маркерами электрической нестабильности сердца при регистрации ЭКГ являются: обнаружение Д-волны, признаков РР желудочков сердца, удлинения интервала QT, нарушений АВ-проводимости (короткий и /или/ удлиненный интервал PQ), наличие предсердных ритмов или миграции водителя ритма.
4.Дифференциально усиленная пищеводная ЭКГ позволяет объективно оценивать состояние ПСС, регистрировать потенциал пучка Гиса и контролировать проводимую антиаритмическую терапию неинвазивным способом.
5.При выявлении НРС у спортсмена необходимо, наряду с изучением состояния электролитного баланса и нейрогормональных показателей, оценивать эндогенный уровень опиоидных нейропептидов в организме с последующей коррекцией их синтетическими аналогами.
6.В патогенезе желудочковых НРС у лиц, перенесших ИМ, важное значение имеют нарушения тканевого ТКО Ог.
7.Селективный Рі-адреноблокатор нового поколения конкор (бисопролол) у больных с ишемической дисфункцией сердца является эффективным и безопасным антиаритмическим средством в сравнении с атеналолом.
8.Использование фармакологических средств нового класса - модуляторов опиатных рецепторов (в частности, даларгина и налоксона) в клинической практике представляется перспективным. В эксперименте установлено, что стимуляция опиатных рецепторов да-ларгином в дозе 100 мг/кг повышает выживаемость животных в 2 раза, но не предотвращает опасные для жизни желудочковые аритмии. Блокагор опиатных рецепторов налок-сон при в/а введении в дозе 200 мг/кг предотвращает гиперкатехоламинемию, желудочковые НРС и повышает на 80% выживаемость животных с жировой эмболией головного мозга.
Внедрение в клиническую практику. Методические рекомендации по стратификации молодых людей, не имеющих регулярных физических нагрузок, и спортсменов по риску возникновения злокачественных желудочковых аритмий внедрены в практику городского врачебно-физкультурного и кардиологического диспансеров, клиник СибГМУ г. Томска. Результаты работы используются в преподавании основ электрокардиографии, на практических занятиях по кардиологии со студентами 6-го курса лечебного факультета СибГМУ.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на региональной научно-практической конференции «Научно-технический прогресс в медицине и биологии» (Томск, 17-19 октября 1988 г.); Всесоюзной научной конференции «Комплексная диагностика и оценка функциональных возможностей организма и механизмы адаптации к напряженной мышечной деятельности высококвалифицированных спортсменов» (Москва, 11-14 октября 1990 г.); региональной научно-практической конференции «Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца» (Томск, 23-24 октября 1997 г.); региональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы кардиологии" (Тюмень, 27-28 ноября 2003 г.). Апробация состоялась на расширенном заседании кафедр госпитальной и поликлинической терапии СибГМУ 09.02.04 (протокол № 4), 12.02.04 на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (протокол №44).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 печатньж работы, из них 8 - в центральной печати.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 6 глав собственньж результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 209 отечественньж и 222 зарубежньж источника. Диссертация изложена на 345 страницах машинописного текста, содержит 60 таблиц и 92 рисунка.
