Введение к работе
Актуальность проблемы:
Как известно, ведущая роль в структуре сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) принадлежит артериальной гипертонии (АГ). По данным российской национальной статистики АГ страдает 40% населения страны (Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов, 2008).
В патогенезе АГ важное место занимают нарушения микроциркуляции (МЦ) (А.М. Чернух с соавт., 1984; Е.С. Атрощенко, 1988; В.И. Маколкин с со-авт., 2001-2006; Н. Stuijker Boudier, 1999 и др.). Особенно успешным среди существующих методов исследования МЦ является биомикроскопия сосудов бульбарной конъюнктивы, которая позволяет вести непосредственное наблюдение за всеми звеньями микроциркуляторного русла (МЦР) - артериолами, венулами, капиллярами, и оценивать характер микрососудистого кровотока. Результаты многочисленных исследований по данным биомикроскопии сосудов конъюнктивы, проведенных во второй половине прошлого столетия, легли в основу существующих представлений о характере нарушений МЦ у больных АГ (А.Я. Кузьмичев, 1965; Э.Ю. Дактаравичене, 1967; B.C. Волков с соавт., 1976; Е.С. Атрощенко, 1988; Е.А. Davis, 1979 и др.).
Однако авторы указанных работ представляли преимущественно качественную, описательную характеристику выявляемых изменений МЦ без количественного анализа отклонений в каждом звене МЦР. При этом они применяли различные методики биомикроскопии, пользовались разными критериями и шкалами оценки обнаруженных данных, что затрудняло их анализ и сопоставление. Это приводило к трудностям интерпретации выявляемых изменений МЦ, разночтениям, снижало значимость и воспроизводимость получаемых данных.
С наступлением текущего столетия научный и практический интерес исследователей к изучению МЦ прямыми методами стал существенно возрастать. Благодаря значительному расширению технических возможностей, развитию оптики, компьютерного анализа получаемых данных стало возможным проведение точной количественной оценки изменений МЦР, детальное изучение его морфологии и архитектоники (В.И. Козлов, 2006; В.И. Маколкин с со-авт., 2004; Б.З. Сиротин, К.В. Жмеренецкий, 2008).
В настоящее время существенно изменилось понимание этиологии и патогенеза АГ, ассоциированных с ней факторов риска (ФР) и поражения органов-мишеней (ПОМ), существенно обновилась ее классификация, подходы к диагностике и лечению. Как известно наличие ФР и ПОМ при АГ ассоциировано с развитием сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и состояний (АКС) - ишемической болезни сердца, мозгового инсульта и других. Ареной, происходящих при этом событий, становится МЦР.
В исследованиях сотрудников кафедры факультетской терапии ДВГМУ (Б.З. Сиротин, К.В. Жмеренецкий, 2008) широко изучались различные аспекты патологии МЦ. Однако, несмотря на широту затронутых в исследованиях клинических и фармакологических аспектов МЦ при АГ, оставались неосвещенными ряд частных вопросов проблемы МЦ при АГ. Так не достаточно детализирована картина МЦ при разных степенях повышения артериального давления (АД). Не исследовано состояние МЦР по таком значимом ФР развития ССО при АГ как дислипидемия (ДЛП). Не представлена характеристика нарушений в МЦР при АГ с микроальбуминурией (МАУ). Не изучено состояние МЦ при АГ с утолщением комплекса интима-медиа сонной артерии (КИМ СА). Остался не исследованным ряд аспектов патологии МЦР при такой высоко распространенной и многофакторной в отношении патогенеза макро- и микрососудистых поражений комбинации как АГ и сахарный диабет (СД) типа 2.
Остаются неизученными многие аспекты влияния на микрососудистое звено системы кровообращения при АГ гипотензивных фармакопрепаратов. Ограниченный перечень лекарственных средств, ранее применяемых для лечения АГ, не позволял исследователям широко изучать фармакологию МЦ. Учитывая существующее многообразие гипотензивных фармакопрепаратов с разными механизмами действия, в частности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), агонистов имидазолиновых рецепторов (Іі-ИР), антагонистов кальция (АСа2+), представляется актуальным с научно-практической точки зрения исследование их влияния на расстройства МЦ при АГ с учетом степени повышения АД, ФР, ПОМ и поиск путей избирательной коррекции нарушений в МЦР в зависимости от их исходных особенностей.
Цель работы: оценить состояние МЦ при АГ на новом техническом и методическом уровне исследования МЦР с учетом степени повышения АД, ФР, ПОМ и охарактеризовать влияние на МЦ отдельных гипотензивных фармакопрепаратов.
Задачи исследования:
Определить особенности МЦ по данным компьютерной видеобиомик-роскопии сосудов конъюнктивы (ВБМСК) у пациентов с АГ разных степеней повышения АД, с наличием ДЛП, МАУ, с утолщением КИМ СА и СД типа 2.
Оценить функциональное состояние МЦ в исследуемых группах с применением нагрузочной пробы с нитратами (нитроминт).
Исследовать влияние на МЦ некоторых гипотензивных препаратов с различными механизмами действия - иАПФ (эналаприл), ІрИР (рилменидин), АСа2+ (нифедипин-ретард, амлодипин) и при комбинированной терапии АГ с учетом ФР, ПОМ и АКС.
Научная новизна работы:
Впервые на основе метода компьютерной ВБМСК проведено исследование МЦ при АГ с разными степенями повышения АД, при АГ с ДЛП, МАУ, утолщением КИМ СА, СД типа 2. Получены новые сведения о стадийности нарушений структурных и функциональных параметров МЦ при развитии АГ с учетом ФР и ПОМ.
Разработаны диагностические критерии нарушений МЦ при АГ с разными степенями повышения АД, при АГ с ДЛП, МАУ, утолщением КИМ СА. Получены дополнительные сведения о нарушениях МЦ при комбинации АГ и СД типа 2.
Впервые выявлены особенности влияния фармакопрепаратов из групп иАПФ (эналаприл), АСа2+ (нифедипин-ретард и амлодипин), агонистов 1|-ИР (рилменидин) на МЦ при АГ в зависимости от специфики исходных нарушений МЦ. Получены новые данные об избирательном влиянии комбинированной гипотензивной терапии с применением АСа2+ амлодипина на расстройства МЦ при лечении пациентов АГ и СД типа 2.
Практическая значимость и реализация результатов работы:
Предложено включать в протокол обследования пациентов с АГ проведение компьютерной ВБМСК для получения представления о характере расстройств МЦ с учетом степени повышения АД, ФР и ПОМ.
Данные тестирования показателей МЦ рекомендовано использовать при выборе пациентам с АГ гипотензивных препаратов для избирательной фармакологической коррекции расстройств МЦ с учетом сопутствующих ФР, ПОМ иАКС.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в отечественных изданиях, из них 2 в рецензируемых и рекомендуемых ВАК.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия: наука и практика применения лекарств» (Хабаровск, 15.05.2007 г.); X краевом конкурсе работ молодых ученых и аспирантов «Наука-Хабаровскому краю» (Хабаровск, 24.01.2008 г.); XI краевом конкурсе работ молодых ученых и аспирантов «Наука-Хабаровскому краю» (Хабаровск, 15.01.2009 г.); 1-м симпозиуме по регионарной гемодинамике и микроциркуляции (Москва, НЦССХ им. М.Н. Бакулева, 06.02.2009 г.).
Работа прошла апробацию на межкафедральном заседании 04.06.2009 г. с участием сотрудников кафедр факультетской терапии, госпитальной терапии, клинической диагностики, сестринского дела Дальневосточного государственного медицинского университета, сотрудников ГУЗ-Краевая клиническая больница №2 Министерства здравоохранения Хабаровского края. Принято единогласное решение о представлении диссертации к защите.
Внедрение результатов работы в практику
Данные тестирования показателей МЦ рекомендовано использовать при выборе пациентам с АГ гипотензивных препаратов для избирательной фармакологической коррекции расстройств в МНР с учетом сопутствующих ФР, ПОМ и АКС.
Предложенный подход к изучению МЦ апробирован и внедрен в практику работы кардиологического отделения ККБ №2 города Хабаровска. Результаты исследования используются на кафедре факультетской терапии лечебного факультета ДВГМУ в преподавании у студентов, интернов, ординаторов и врачей по циклу «Внутренние болезни».
Основные положения, выносимые на защиту
1. Характер развивающихся при АГ функциональных и структурных нарушений в системе МЦ связан со степенью повышения АД, с наличием ДЛП, МАУ, утолщения КИМ СА и СД типа 2.
Показатели состояния МЦР по данным компьютерной ВБМСК дополняют характеристику ПОМ и могут служить при АГ вспомогательными критериями поражения сердечно-сосудистой системы.
Действие гипотензивных препаратов на МЦ при АГ избирательно и зависит от структуры исходных расстройств в МЦР.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 22 рисунками. Библиография включает 250 источников (160 - отечественной и 90 - зарубежной) литературы.
Характеристика больных АГ.
Всего обследовано 140 пациентов с АГ 1-3 степени 2-4 степени риска согласно принятым рекомендациям (ВНОК, 2008). Среди обследованных было 48 мужчин и 92 женщины в возрасте от 30 до 65 лет. Клиническая характеристика пациентов с АГ представлена в табл. 1.
Обследованные пациенты были из числа находящихся в стационаре дневного пребывания или на обследовании и лечении в кардиологическом отделении городской клинической больницы №3 имени проф. С.К. Нечепаева г. Хабаровска (с сентября 2007 года на базе ГУЗ-ККБ №2).
У пациентов с АГ разных степеней повышения АД без ДЛП и ПОМ (МАУ и утолщения КИМ СА) исследована МЦ в зависимости от уровня АД. По возрастно-половым характеристикам и длительности АГ сравниваемые группы пациентов с АГ без ДЛП и ПОМ были сопоставимы.
Таблица 1.
Клиническая характеристика пациентов с АГ (п=140)
У пациентов с 1-й степенью АГ САД составило 145,5±2,9 мм рт. ст., ДАД - 83,9±0,8 мм рт. ст.; со 2-й степенью АГ соответственно 169,5+2,8 и 94,4±0,9 ммрт. ст.; с 3-й степенью АГ- 184,3+3,2 и 103,6±1,9 ммрт. ст.
Исследована МЦ у 12 пациентов с АГ и ДЛП, являющейся серьезным ФР, ассоциированным с рядом ССО. Изучили МЦ у 21 пациента с АГ и МАУ и у 20 пациентов с АГ и утолщением КИМ СА по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) >0,9 мм. Характер МЦ у них сопоставили с группой пациентов соответственно без указанных ПОМ. Сопоставимость сравниваемых групп по no-
лу, возрасту, длительности АГ, позволяло нам проводить у них сравнительную оценку состояния МЦ.
Изучена МЦ при ассоциации АГ и СД типа 2, характеризующегося высокой распространенностью и многофакторностью поражений на макро- и микрососудистом уровнях. Для этого обследовано 47 пациентов с АГ и СД типа 2, длительностью анамнеза 12,4±2,6 года. СД легкого течения отмечен у 22 (46,8%) и СД средне-тяжелого течения - у 25 (53,2%) пациентов.
Общими критериями исключения из групп явились: симтоматическая АГ, наличие в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда и инсульта, нестабильной стенокардии, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, заболевания сосудов нижних конечностей, сердечная недостаточность II-IV степени по NYHA, эндокринные заболевания (кроме СД), диабетическая нефро-патия в стадии протеинурии, хронические заболеваний органов дыхания, пищеварения, почек, наличие в анамнезе заболеваний и травм глаз.
Контролем явились 48 лиц в возрасте от 41 до 59 лет без клинических признаков и указаний в анамнезе на ССЗ, эндокринные заболевания, заболевания органов дыхания, пищеварения, почек, черепно-мозговые травмы, болезни и травмы глаз. В контроль не включали курящих, злоупотребляющих алкоголем, лиц с нарушениями углеводного и липидного обмена.
Использованные методы исследования.
Все обследованные давали письменное информированное согласие на участие в исследовании по принятой форме (О.И. Кубарь, 1999). Всем пациентам проводили общеклиническое обследование: сбор жалоб и анамнеза, фи-зикальный осмотр, офисное измерение АД по методу Н.С. Короткова, общий анализ крови, общий анализ мочи. Определяли гликемию и общий холестерин (ХС) натощак, суточную гликемию и протеинурию. Проводили электрокардиографию (ЭКГ), ЭхоКГ, ультразвуковое исследование почек и почечной гемодинамики, офтальмоскопию.
Обследование больных АГ осуществляли в соответствие с российскими рекомендациями (Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов, 2008).
Липидный спектр сыворотки крови исследовали на автоанализаторе «Со-bas-mira plus» (США). ДЛП устанавливали при уровне общего холестерина (ХС) более 5,2 ммоль/л или ХС липопротеидов низкой плотности более 3,0 ммоль/л или ХС липопротеидов высокой плотности менее 1,0 ммоль/л для мужчин и менее 1,2 ммоль/л для женщин. Концентрацию альбумина исследовали в утренней порции мочи иммунохимическим методом в лаборатории ООО «ТАФИ-диагностика». Микроальбуминурией считали диапазон от 20 до 300 мг/л. Утолщением КИМ СА считали показатель, превышающий 0,9 мм по данным ультразвукового доплеровской ангиофафии на аппарате (ALOKA 1700, Япония).
Диагностику СД типа 2 устанавливали по рекомендованным Российской ассоциацией эндокринологов-диабетологов стандартам (2002). Определение глюкозы в капиллярной крови проводили на автоанализаторе. За норму принимали значения гликемии натощак от 3,3 до 5,5 ммоль/л. Среднесуточные колебания глюкозы крови у больных СД типа 2 составляли от 6,8 до 12,4 (в среднем 8,2±0,4) ммоль/л.
Исследование микроциркуляции.
Исследование МЦ проводили на кафедре факультетской терапии и межкафедральной лаборатории микроциркуляции ДВГМУ методом компьютерной ВБМСК (Б.З. Сиротин, К.В. Жмеренецкий, 2008). Визуализацию МЦР конъюнктивы осуществляли с помощью щелевой лампы ЩЛ-2Б. Регистрирующую часть установки для ВБМСК усовершенствовали путем совмещения с одним из окуляров щелевой лампы ЩЛ-2Б цифровой видеокамеры PANASONIC NV-GS500 (Япония). Общее увеличение установки составило 96 крат (оптика щелевой лампы 8 крат и видеокамера 12 крат).
Количественную оценку МЦ и классифицирование расстройств в МЦР проводили полуавтоматическим способом, предложенным д.м.н. К.В. Жмере-нецким (2008). Оцениваемые в ходе исследования признаки были сгруппированы применительно к отдельным звеньям МЦР. Определяли критерии степеней нарушения архитектоники, микроструктуры сосудов, микрогемоциркуля-ции и барьерной функции микрососудов (начальные, умеренные, выраженные, крайне выраженные), гемодинамическое состояние МЦР.
Морфометрию МЦР, измерение углов дихотомического деления магистральных артериол, калибра артериол и собирательных венул, определение ар-териоло-венулярного соотношения и удельной плотности капилляров и по-скапиллярных венул проводили в программе ВидеоТесТ-Динамика 4.0 в соответствии с требованиями к проведению морфометрического анализа (Г.Г. Ав-тандилов, 1990). По данным компьютерного анализа МЦР выносили заключение о формах расстройствах МЦ, пользуясь следующей градацией:
Нормоциркуляторная форма - расстройств МЦ нет;
Гиперемическая и спастико-атоническая формы нарушений, отражающие преимущественно функциональные, обратимые сдвиги в МЦР, не приводящие к микроциркуляторной недостаточности;
Ишемическая, атоническая и стазическая - формы нарушений, отражающие структурно-функциональные и, как правило, необратимые нарушения в МЦР, ведущие к микроциркуляторной недостаточности;
Структурно-дегенеративная форма, свидетельствующая об органическом поражении МЦР и угнетении процессов МЦ.
У большинства (83,3%) практически здоровых лиц нарушений МЦ не регистрировали. Только у 8 человек (16,7%) отмечали минимальные расстройства МЦ за счет усиления внутрисосудистой агрегации эритроцитов и незначительных структурньк изменений микрососудов. Помимо изучения состояния МЦ в базальных условиях оценивали реактивность МЦР в пробе с нигра-
тами (Нитроминт, «ЭГИС», Венгрия). Пробу проводили в дозе 0,4 мг. ВБМСК через 1,3 минуты и далее через 5-минутные интервалы в течение часа.
Статистическая обработка данных.
Полученные данные обрабатывали методами вариационной и корреляционной статистики (С. Гланц, 1999; В.В. Власов, 2001). Обработку результатов проводили на персональном компьютере «Pentium-4» с операционной системой MS Windows ХР Professional. В сравниваемых группах определяли средние значения (М) и ошибку средней (±т). Оценку достоверности различий проводили по критерию Т Стьюдента, критерию у} и определяли уровень значимости (р). Различия между группами считали достоверными при р<0,05.
