Введение к работе
Актуальность
Исследуемая в работе тема отражает современное направление развития патологической физиологии и фармакологии, а именно углубленное изучение патогенеза различных заболеваний на клеточном и молекулярном уровнях и на основе чего разработку новых фармакологических схем регуляции расстройств гомеостаза.
В настоящее время концепция эндогенной интоксикации получила абсолютное признание клиницистов, так как именно эндотоксикоз, в конечном итоге, становится основополагающим фактором развития полиорганной и полисистемной недостаточности, определяющей в подавляющем большинстве случаев исход заболевания (Deventer S.J. et al., 1998). Синдром эндогенной интоксикации сопровождается чаще всего деструкцией тканей, нарушением обмена веществ, снижением функциональной активности систем естественной детоксикации (Федоровский Н.М. и др., 1997; Буянов В.М. и др., 1998; Миронов П.И. и др., 1999; Малков И.С. и др., 2000; Власов А.П. и др., 2008).
Неоспорим тот факт, что важную роль в молекулярной организации и функционировании живых структур играют липиды (Степанов А.Е. и др., 1991; Рад М.Р., 1993; Трофимов В.А., 2004; Montalto G. et al., 1994; Zhou W., Ohashi K., 1994). Состав липидов мембран определен так, чтобы оптимизировать функциональную деятельность клеток и органов. Распределение индивидуальных липидов и направленность их обмена во многом обусловлены специфическими особенностями липидного состава клеточных структур (Кулагина Т.П. и др., 1994; Тарасова Т.В., 2004).
С учетом значимости нарушений липидного метаболизма в формировании полиорганной недостаточности при синдроме эндогенной интоксикации (Савельев В.С. и др., 2005), особое значение в настоящее время придается изучению обмена липидов в ЦНС при ее поражении, в частности токсического генеза. Известно, что перекисное окисление липидов – один из важных и физиологически значимых механизмов модификации липидного состава и, следовательно, функциональной активности клеточных образований головного мозга (Азизова О.А., Власова И.И., 1993; Кулагина Т. П. и др., 2004; Simmet Th. et. al., 1990).
Однако проблемы патогенетических механизмов поражения головного мозга с акцентом на динамическую оценку липидных изменений в составе клеточных структур при эндотоксикозе и векторной терапии данного патологического состояния недостаточно освещены в современной литературе. Особый интерес представляет изучение влияния фармакологических и физических агентов, способных модифицировать липидный метаболизм, на структурно-метаболическое состояние головного мозга при его токсическом поражении. Приведенные доводы свидетельствуют о том, что избранная тема является актуальной и имеет важное теоретическое и практическое значение.
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы явилось изучение метаболических процессов в тканевых структурах головного мозга при эндогенной интоксикации с акцентом на исследование расстройств липидного обмена; определение роли антиоксидантной и лазеротерапии в восстановлении метаболических процессов в органе при токсическом поражении.
Достижение поставленной цели предполагало решение следующих задач.
1. Изучить в динамике при эндогенной интоксикации перитонеального генеза качественный и количественный липидный состав тканевых структур головного мозга и печени, а также эритроцитов и тромбоцитов.
2. Исследовать состояние коагуляционно-литической тканевой системы головного мозга, функционального состояния эритроцитов и тромбоцитов при эндотоксикозе, посредством корреляционного анализа установить их связь с нарушениями липидного обмена.
3. Оценить зависимость метаболических нарушений в тканевых структурах головного мозга от выраженности интоксикационного процесса, активности перекисного окисления липидов и фосфолипазы А2.
4. Установить зависимость липидных дестабилизаций головного мозга от морфофункционального состояния печени.
5. Исследовать влияние производных 3-оксипиридина, обладающих антиоксидантным действием (эмоксипин, мексидол, этоксидол), и лазеротерапии на выраженность эндогенной интоксикации.
6. Изучить в динамике экспериментального перитонита действие исследованных схем терапии на липидный обмен головного мозга, печени, эритроцитов и тромбоцитов и на основные процессы, участвующие в его регуляции.
7. Определить эффект влияния схем терапии на коагуляционно-литические процессы плазмы крови и тканевых структур головного мозга при эндогенной интоксикации.
8. Дать патофизиологическое обоснование целесообразности совместного использования антиоксидантной и лазерной терапии в коррекции метаболических нарушений головного мозга при эндогенной интоксикации.
9. На основе полученных фактических материалов по нарушению липидного обмена в головном мозге и печени, интоксикационному процессу на различных этапах острого перитонита, в том числе при использовании различных схем терапии, охарактеризовать патофизиологическое значение нарушений липидного обмена в токсическом поражении головного мозга в целом.
Научная новизна
При эндогенной интоксикации перитонеального генеза проведено комплексное изучение количественного и качественного состава липидов головного мозга, печени, эритроцитов и тромбоцитов, что позволило в динамике установить направленность и продолжительность мембранодестабилизирующих явлений в исследованных тканевых структурах.
Экспериментальными исследованиями показано, что деструкция липидов клеточных мембран головного мозга коррелирует с выраженностью эндогенной интоксикации, состоянием органной коагуляционно-литической системы, нарушением функционального состояния печени, эритроцитов и тромбоцитов. Повреждающим фактором фосфолипидного бислоя мембран клеточных структур головного мозга при эндотоксикозе выступает резкое возрастание стационарного уровня эндогенных пероксидов липидов и активности фосфолипазы А2.
Установлено, что наиболее значимыми проявлениями нарушений липидного обмена головного мозга при эндогенной интоксикации являются рост уровней лизоформ фосфолипидов, свободных жирных кислот, понижение содержания суммарных фосфолипидов, холестерола и фосфатидилхолина.
Выявлена закономерность, что восстановление липидного метаболизма клеточных структур головного мозга по сравнению с печенью происходит замедленно и в стадии разгара воспаления не сопряжено с падением уровня токсических продуктов в плазме крови.
Показано, что производные 3-оксипиридина (эмоксипин, мексидол, этоксидол) обладают способностью существенно повышать емкость антиоксидантной защиты липидов биомембран, тем самым быстро (в течение 3-х суток) модифицировать химический состав липидов клеточных структур головного мозга, печени, а также эритроцитов и тромбоцитов. При использовании же лазеротерапии коррекция липидного метаболизма в исследованных объектах происходит замедленным темпом.
Обнаружено, что темп восстановления фосфолипидов мембран клеток головного мозга определяется способностью исследованных лечебных агентов уменьшать уровни эндогенных пероксидов и детергентных форм липидов, активность фосфолипазных систем: при действии антиоксидантов происходит резкое снижение их стационарного уровня, при лазеротерапии – замедленное.
Выявлено, что восстановление химического состава мембран клеточных структур печени под влиянием исследованных схем терапии по сравнению с головным мозгом происходит быстрее. Это является важнейшей составляющей в процессе уменьшения эндогенной интоксикации при остром перитоните.
Показано, что при комбинации лечебных агентов (антиоксидант + лазеротерапия) восприимчивость тканевых структур головного мозга к их регуляторным воздействиям повышается, что проявляется не только в коррекции липидного метаболизма, но и в восстановлении состояния коагуляционно-литической системы.
Практическое значение работы
Установлен факт сохранения расстройств липидного обмена клеточных структур головного мозга при снижении уровня эндогенной интоксикации (в то время как в печени отмечается восстановление липидного метаболизма), что является свидетельством высокой чувствительности и лабильности липидов головного мозга к воздействиям токсических продуктов при остром перитоните и диктует необходимость своевременного повышения их толерантности.
Обнаружено, что применение антиоксидантов при эндогенной интоксикации перитонеального генеза направлено на стабилизацию структуры липидного бислоя мембран клеточных структур головного мозга. Это явилось важнейшей составляющей предупреждения прогрессирования токсического поражения головного мозга.
Выявлено, что гелий-неоновое лазерное облучение крови не обладает способностью быстро корригировать нарушения липидного обмена головного мозга, хотя отмечаются положительные его влияния на коагуляционно-литическую систему.
Доказано, что при комбинированном применении исследованных лечебных агентов отмечается наиболее полное воздействие на патогенетические компоненты, лежащие в основе липидных дестабилизаций головного мозга, что предупреждает прогрессирование токсического поражения органа.
Экспериментальные данные, посвященные изучению действия различных лечебных агентов на структурное состояние клеточных структур головного мозга, расширяют современные представления о механизмах регуляции биологических процессов при токсическом поражении головного мозга и могут быть использованы для разработки других патогенетических схем мембранопротекторной терапии с целью ослабления проявлений дизрегуляционной патологии со стороны головного мозга при эндогенной интоксикации.
Положения, выносимые на защиту
1. В патогенезе токсического поражения головного мозга при остром перитоните одними из ведущих компонентов выступают количественные и качественные изменения в спектре липидов, свидетельствующие о структурных преобразованиях фосфолипидного бислоя мембран клеточных структур головного мозга.
2. Изменения липидного обмена головного мозга, по сравнению с печенью, отличают высокая стойкость, продолжительность, отсутствие четкой положительной динамики при уменьшении уровня токсических продуктов в плазме крови на ранних этапах воспалительного процесса в брюшной полости.
3. Нарушения липидного метаболизма головного мозга происходят на фоне не только возрастания интенсивности свободнорадикальных реакций липопереокисления, но и повышения активности фосфолипазы А2, коагуляционного потенциала, снижения фибринолитической активности тканевых структур органа.
4. Использование антиоксидантов – производных 3-оксипиридина при эндогенной интоксикации предупреждает прогрессирование изменений и способствует восстановлению качественного и количественного состава липидов клеточных структур головного мозга, печени, а также эритроцитов и тромбоцитов, тем самым обусловливая мембранопротекторный эффект.
5. Лазеротерапия не обладает способностью быстро корригировать нарушения липидного обмена головного мозга. Положительное ее действие определяется влиянием на коагуляционно-литическую систему тканей органа.
6. При комбинированном применении исследованных лечебных агентов отмечается наиболее полное воздействие на патогенетические компоненты, лежащие в основе липидных дестабилизаций головного мозга, что предупреждает прогрессирование токсического поражения органа.
7. В коррекции нарушений липидного метаболизма головного мозга при остром перитоните важное значение имеет эффект антиоксидантной и квантовой терапии восстанавливать липидный обмен в печени, что обусловливает повышение детоксикационной ее способности и снижение эндогенной интоксикации.
Апробация работы
Основные результаты работы доложены и обсуждены на научной конференции молодых ученых (Саранск, 2000–2008), III Международной конференции «Прогрессивные технологии в медицине» (Пенза, 2001), I Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2001), IV Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в ХХI веке» (Москва, 2003), Х Всероссийской конференции «Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии» (Санкт-Петербург, 2003), II Международной конференции «Патофизиология и современная медицина» (Москва, 2004), ХIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), XIII Международной конференции хирургов-гепатологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2007), Юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), IХ–ХII Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2004–2007), X–XIV Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2004–2008), Огаревских чтениях – научно-практической конференции Мордовского университета (Саранск, 2001–2008).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 46 работ, из них 17 (11 статей и 6 тезисов) в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 343 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (І-я глава), описания материалов и методов исследования (ІІ-я глава), результатов собственных исследований (ІІІ–VІІ-е главы), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 287 отечественных и 145 иностранных источников. Работа содержит 121 таблицу и 92 рисунка.
![Патофизиологические аспекты взаимосвязи нарушений сердечного ритма и эпилептической активности головного мозга [Электронный ресурс]](/i/i/4369/176020.png "Патофизиологические аспекты взаимосвязи нарушений сердечного ритма и эпилептической активности головного мозга [Электронный ресурс] Петров Александр Павлович")
![Роль функциональной асимметрии мозга и дельтарана в адаптационных реакциях организма в условиях нарушения мозгового кровообращения [Электронный ресурс]](/i/i/4589/211588.png "Роль функциональной асимметрии мозга и дельтарана в адаптационных реакциях организма в условиях нарушения мозгового кровообращения [Электронный ресурс] Кайгородов Сергей Петрович")
