Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы
1.1 Поражение ЦНС при PC. Применение и роль традиционной МРТ в диагностике, определении активности и прогнозе течения заболевания 12
1.2 Атрофические нарушения в ЦНС при PC 15
1.2.1 Роль атрофических изменений ЦНС в развитии инвалидизации у больных PC. Основные методики оценки степени атрофии ЦНС с помощью МРТ 15
1.2.2 Атрофия белого и серого вещества ЦНС 22
1.2.2.1 Атрофия белого вещества ЦНС 22
1.2.2.2 Атрофия серого вещества головного мозга 24
1.2.3 Возможные механизмы развития атрофии ЦНС при PC 30
1.2.4 Современные МРТ методики оценки ультраструктурных
нарушений при PC 33
1.3 Пластичность ЦНС и функциональная реорганизация серого вещества головного мозга. 37
1.3.1 Зависимость функциональной реорганизации от типа течения и тяжести PC 39
1.3.2 Взаимосвязь степени повреждения ЦНС
при PC и функциональной реорганизации головного мозга. 40
1.3.3 Роль функциональной реорганизации
серого вещества головного мозга при PC 42
1.4 ПЭТ и ее применение в изучении патогенеза PC 45
1.5 Резюме 49
Глава 2 Общая характеристика материала и методика исследования
2.1 Характеристика групп пациентов 51
2.2 Программа обследования 51
2.2.1 Оценка неврологического статуса 51
2.2.2 Магнитно-резонансная томография
и анализ МРТ изображений 56
2.2.3 Позитронно-эмиссионная томография 58
2.3. Статистический анализ 61
Глава 3 Результаты собственных исследований и их обсуждение
3.1. Изменения и взаимосвязь объемов мозговых структур у больных PC с различной степенью инвалидизации 62
3.2. Взаимосвязь объемов мозговых структур с очаговыми неврологическими симптомами в группе больных рассеянным склерозом 70
3.3. Изменения регионарной СМГ у больных PC с различной степенью инвалидизации, взаимосвязь выявленных изменений с выраженностью локальной атрофии 72
3.4 Взаимосвязь регионарной скорости метаболизма глюкозы и выраженности очаговых неврологических симптомов у больных PC с различной степенью инвалидизации 75
3.5 Обсуждение полученных результатов 79
3.6 Заключение 93 Выводы 96 Рекомендации для внедрения в практику 98 Список литературы
- Поражение ЦНС при PC. Применение и роль традиционной МРТ в диагностике, определении активности и прогнозе течения заболевания
- Роль атрофических изменений ЦНС в развитии инвалидизации у больных PC. Основные методики оценки степени атрофии ЦНС с помощью МРТ
- Оценка неврологического статуса
- Изменения и взаимосвязь объемов мозговых структур у больных PC с различной степенью инвалидизации
Введение к работе
Актуальность темы
Успехи в изучении патогенеза рассеянного склероза (PG) предопределили появление терапии, замедляющей развитие заболевания. Однако остаются неясными механизмы развития и прогрессирования неврологических симптомов у больных PC, что препятствует разработке методов восстановления утраченных функций.
PC - заболевание с аутоиммунными механизмами, характеризующееся появлением ограниченных зон воспаления, демиелинизации и аксонального повреждения в центральной нервной системе, которые могут быть выявлены морфологически и с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Множественные очаги демиелинизации являются наиболее ранней и частой находкой при МРТ исследовании, однако большинство очагов остаются «клинически немыми».
Общепризнанным является диффузное поражение белого и серого вещества ЦНС, приводящее к развитию атрофии головного и спинного мозга. Атрофия, вероятно, связана с Валлеровской дегенерацией, ретро- и антеграднои нейродегенерацией (Coleman М.Р., Perry V.H., 2002). В ряде МРТ исследований показано вовлечение в атрофический процесс при PC серого вещества коры и подкорковых ядер уже на самых ранних стадиях заболевания (Chard D.T. et al., 2004; Davies G.R. et al., 2005).
Неуклонно нарастающая инвалидизация пациентов чаще всего связана с нарушениями движения. Выраженность неврологических симптомов при PC в большой степени связана с общей атрофией головного мозга, проявляющейся уменьшением объема мозговой паренхимы, увеличением желудочков и субарахноидальных пространств. Однако степень и последовательность вовлечения двигательной коры, мозжечка и базальных ганглиев в патологический процесс и влияние локальной атрофии на развитие
клинической картины PC остаются неясными (Simon J.H., 2006). Измерение тотальной атрофии широко используется в оценке эффективности новых методов патогенетической терапии PC. Однако до настоящего времени недостаточно сведений о механизмах, лежащих в основе атрофии, факторах и причинах вариабельности проявлений атрофического процесса у различных пациентов и при различных типах течения PC (Miller D.H. et al., 2002; Simon J.H., 2006).
Наряду с атрофическими процессами при PC описана функциональная реорганизация серого вещества головного мозга, наличие которой показано в работах с использованием функциональной-МРТ и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). По мнению- ряда авторов, реорганизация носит компенсаторный характер и развивается по мере прогрессирования заболевания (Filippi М. et al., 2003).
Изучение соотношения процессов атрофии и функциональной реорганизации серого вещества у пациентов с PC может способствовать выявлению механизмов, лежащих в основе прогрессирования заболевания и развития тяжелой нетрудоспособности.
Цель исследования
Определение взаимосвязи, атрофии и скорости метаболизма глюкозы в головном мозге с выраженностью неврологических расстройств у больных рассеянным склерозом с различной инвалидизацией.
Задачи исследования
1. Выполнить неврологическое обследование больных рассеянным
склерозом, оценить выраженность неврологических нарушений по* шкале
функциональных системой расширенной шкале инвалидизации.
2. Определить с помощью позитронно-эмиссионной томографии изменения
скорости метаболизма глюкозы в головном мозге больных рассеянным
склерозом по сравнению со здоровыми добровольцами.
3. Оценить с помощью магнитно-резонансной томографии изменения
объема мозговых структур у больных рассеянным склерозом по сравнению со
здоровыми добровольцами.
4. Сопоставить изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге
и объема мозговых структур с выраженностью неврологических нарушений у
пациентов с различной степенью инвалидизации.
Научная новизна работы
В* результате комплексного сравнительного анализа клинических проявлений, изменений объема структур головного мозга и скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга показано, что у больных рассеянным склерозом наряду с общей атрофией головного мозга наблюдается локальная атрофия структур, содержащих серое вещество (таламус, базальные ганглии, мозжечок). Установлено, что процессы тотальной и локальной атрофии могут развиваться независимо друг от друга.
Выявлена последовательность вовлечения структур головного мозга в атрофические процессы, коррелирующая с этапами, развития инвалидизации при рассеянном склерозе. Установлено, что атрофия чечевицеобразных ядер и мозжечка имеет место уже у пациентов с минимальными неврологическими нарушениями. При умеренной инвалидизации у больных выявлено уменьшение объема мозговой паренхимы, увеличение субарахноидальных пространств, желудочков и локальная атрофия хвостатых ядер. Показано, что параллельно атрофическим процессам в головном мозге развивается функциональная реорганизация серого вещества, направленная на компенсацию неврологического дефицита. Продемонстрирована важная роль атрофии таламуса и базальных ганглиев в развитии выраженной инвалидизации больных.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные данные расширяют представления о роли поражения серого вещества головного мозга в патогенезе рассеянного склероза и углубляют
знания о механизмах развития клинических проявлений данного заболевания. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят понять роль повреждения подкорковых структур в генезе двигательных нарушений не только при рассеянном склерозе, но и при, других демиелинизирующих и нейродегенеративных заболеваниях.
Измерение локальной атрофии и скорости метаболизма» глюкозы в, различных структурах головного мозга является информативным способом диагностики стадии и прогноза течения заболевания. Определение степени* структурно-метаболических нарушений в головном^ мозге целесообразно использовать для выбора тактики лечения' и оценки, эффективности новых методов терапии рассеянного склероза.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных рассеянным склерозом- по мере нарастания инвалидизации
развивается общая атрофия головного мозга и локальная атрофия'мозговых
структур, содержащих серое вещество. Отсутствуют корреляции между
выраженностью тотальной атрофии и уменьшением- объема, таламуса и
подкорковых ядер.
2. Последовательность развития локальной атрофии структур мозга,
содержащих серое вещество, и этапы развития инвалидизации при рассеянном
склерозе совпадают. Параллельно прогрессированию атрофии^ в головном
мозге больных наблюдается функциональная реорганизация- серого»вещества,
направленная на компенсацию неврологического дефицита.
3. Развитие тяжелых двигательных нарушений у больных сопровождается
уменьшением объема таламуса и базальных ганглиев. Выявляются корреляции
между скоростью метаболизма глюкозы в областях мозга, не связанных с
моторными функциями, и выраженностью пирамидных и координаторных
симптомов.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автор участвовал в» определении цели и задач исследования. Диссертантом собраны' и обобщены данные специальной литературы, проведен подбор пациентов, оценка^ неврологического статуса и тяжести инвалидизации, обработка электронных изображений МРТ, анализ результатов ПЭТ. Выполнена статистическая обработка полученных данных и анализ взаимосвязи клинических, МРТ и ПЭТ данных.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодных Всероссийских конференциях «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2000-2007), на II Российском Конгрессе по патофизиологии «Патофизиология органов и систем» (Москва, 2000), на IX Всероссийском* съезде неврологов (Ярославль, 2006), на Конгрессе Европейского: неврологического общества (Париж, 2001), на конференциях Европейского Комитета по изучению- и лечению рассеянного склероза (Милан, 2003; Мадрид, 2006; Прага, 2007).
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертации используются в учебном процессе факультета постдипломного образования кафедры неврологии и мануальной медицины ГОУ СПб ГМУ им. академика И.П. Павлова. Материалы исследования используются в научно-практической работе отдела лучевой диагностики ФГУ «Российский научный центр радиологии- и хирургических технологий» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи. Разработанные методики внедрены в лечебно-диагностическую работу клиники Института мозга человека РАН.
По материалам диссертации опубликовано 23 печатные работы в отечественных и зарубежных изданиях, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 13 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 10 отечественных и 221 зарубежных источников.
Поражение ЦНС при PC. Применение и роль традиционной МРТ в диагностике, определении активности и прогнозе течения заболевания
Рассеянный склероз (PC) — аутоиммунное заболевание, характеризующееся- ограниченными зонами- воспаления, демиелинизации и аксонального повреждения в центральной нервной системе (ЦНС), которые могут быть выявлены- морфологически и с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Клинически PC проявляется многоочаговым поражением спинного и головного мозга и неуклонным (чаще всего волнообразным) нарастанием нетрудоспособности. Характерно начало заболевания у молодых лиц (средний возраст заболевших 20 - 40 лет) (Гусев Е.И. и др., 1997).
Наиболее информативным параклиническим методом диагностики PC является МРТ, которая позволяет прижизненно выявить многоочаговость поражения центральной нервной системы, диссеминацию очагов демиелинизации во времени и пространстве (Castelijns J., Barkhof F., 1999). На T2 взвешенных изображениях очаги демиелинизации имеют сигнал повышенной интенсивности, а на ТІ изображениях выглядят гипоинтенсивными. Очаги видны особенно четко на Т2 изображениях и только около 20% очагов; визуализируемых в Т2 режиме, выявляется на ТІ взвешенном изображении. В связи с этим с диагностической целью при PC чаще используется Т2 режим (Холин А.В., 1999). Очаги демиелинизации имеют округлую или овальную форму, их размер варьируется от нескольких миллиметров до одного и более сантиметра в диаметре (Zivadinov R., Сох J.L., 2007). Типичной локализацией очагов демиелинизации в головном мозге при PC являются перивентрикулярные отделы, мозолистое тело, а также ствол головного мозга и мозжечок (Kesselring J., Lassmann Н., 1997; Сальникова М.В. и др., 1998). Около двадцати процентов гиперинтенсивных в Т2 очагов выявляются и на ТІ взвешенных изображениях, как гипоинтенсивные зоны (Zivadinov R., Сох J.L., 2007). В острой фазе заболевания эти очаги обусловлены воспалением и отеком при наличии или отсутствии деструктивных изменений и могут исчезать в период ремиссии. Хронические ТІ гипоинтенсивные очаги, известные под названием «черные дыры», соответствуют, необратимым изменениям (Fazekas F. et al., 1999; Zivadinov R., Leist T.P., 2005). В- патоморфологических исследованиях показано, что в ТІ очагах наблюдается два основных патологических процесса: уменьшение количества аксонов и нарастание внеклеточного отека, приводящее к значительному расширению экстрацеллюлярного пространства, таким образом, гипоинтенсивные очаги соответствуют аксональной гибели или деструкции ткани (Bruck W. et al., 1997; van Walderveen M.A., et al., 1998). Следовательно, количество и объем ТІ очагов может являться показателем степени выраженности повреждения мозговой ткани (Zivadinov R., Leist Т.Р., 2005).
Применение парамагнетиков (в основном препараты гадолиния) в качестве контраста при МРТ обследовании значительно повысило информативность и диагностическую ценность методики. Введение контрастных препаратов способствует выявлению мелких очагов, которые не визуализируются при рутинной МРТ (Rashid W. et al., 2007). Кроме того, МРТ контрастирование позволяет дифференцировать очаги активного воспаления, затухающего обострения, хронические неактивные очаги, судить о степени повреждения гематоэнцефалического барьера (Miller D.H. et al., 1998; Li D.K. et al., 2000; WaubantE., 2006).
Основываясь на высокой диагностической ценности МРТ, международной экспертной группой под руководством профессора Мак-Дональда (McDonald W.I. et al., 2001; Polman C.H. et al., 2005) были разработаны и рекомендованы для повсеместного применения диагностические критерии рассеянного склероза, активно использующие данные МРТ (в том числе с контрастированием) для определения диссеминации очагов поражения ЦНС во времени и в пространстве (Barkhof F. et al., 1997). Наличие характерных изменений на МРТ, количество очагов демиелинизации могут служить важным прогностическим фактором как вероятности развития достоверного рассеянного склероза у пациентов с первым эпизодом демиелинизирующего поражения ЦНС (так называемый клинически изолированный синдром - КИС), так и для прогноза скорости развития нетрудоспособности у пациентов с достоверным PC (Amato М.Р. et al., 1999; Simone I.L. et al., 2002; Rovaris M. et al., 2003; Bergamaschi R., 2007).
Множественные очаги демиелинизации являются; ранней и частой находкой при МРТ исследовании, однако рутинная МРТ выявляет и другие изменения в головном мозге пациентов с PC. На Т2 взвешенных изображениях часто визуализируется так называемое «грязное белое вещество» (локализующееся между очагами демиелинизации неоднородной интенсивности «размытое» изображение). Подобные изменения встречаются чаще в глубоких и перивентрикулярных областях головного мозга, плохо дифференцируются от нормально представленного белого вещества и отражают наличие диффузного нейропатологического процесса (Fisher Е. et al., 2002). С помощью МРТ возможно также оценивать объем мозговых структур, и соответственно судить о развитии атрофических процессов в головном и спинном мозге.
Роль атрофических изменений ЦНС в развитии инвалидизации у больных PC. Основные методики оценки степени атрофии ЦНС с помощью МРТ
В настоящее время атрофия головного мозга, рассматривается, как наиболее специфический маркер тяжести заболевания (Miller D.H. et al., 2002). Исследователи считают, что общий, объем очагов демиелинизации при PC не позволяет достоверно оценить суммарную истинную потерю мозговой ткани, так как не обнаружено взаимосвязи между общим объемом очагов и степенью-атрофии. Это позволяет предположить, что процессы, приводящие к атрофии, могут развиваться независимо от фокальной демиелинизации. (Ge Y. et al., 2000).
Для корректного измерения атрофии и использования полученных результатов в качестве адекватного параклинического маркера, степени нетрудоспособности4 и прогноза заболевания необходимо понимать, как атрофия-проявляется на изображениях мозга, белое или серое вещества ЦНС страдает преимущественно. Кроме того, необходимо представлять какие процессы и механизмы лежат в основе атрофических изменений, визуализируемых с помощью различных радиологических методик (Simon J.H., 2006).
Наличие общей (тотальной) атрофии головного мозга на МРТ у больных PC первоначально было показано качественно (Huber SJ. et al., 1988; Fox N.C. t et al., 2000). Описаны расширение желудочков, субарахноидальных I пространств, уменьшение объема мозговой паренхимы (Dietemann J.L. et al., 1988). Simon H. и др. отметили, что потеря мозговой ткани выявляется уже на ранних стадиях заболевания. При измерении диаметра третьего и боковых желудочков головного мозга и площади мозолистого тела с интервалом один и два года отмечено увеличение размера желудочков соответственно уменьшению площади мозолистого тела. Нарастание площади очагов строго і предшествовало прогрессирующему увеличению третьего желудочка, позволяя ! предположить, что активное воспаление способствует развитию атрофии головного мозга (Simon J.H. et al., 1999; Dalton CM. et al., 2002).
Исследования, продемонстрировавшие важную роль атрофии в развитии нетрудоспособности больных PC, поставили вопрос о необходимости точного измерения выраженности атрофических изменений (Pelletier Dv. et al., 2004). Количественная оценка степени атрофии стала возможной после внедрения компьютеризированной сегментационной техники, позволяющей получать тонкие МРТ срезы с высокой степенью воспроизведения. Не смотря на то, что до настоящего времени «золотой стандарт» не определен, разработаны и используются несколько фундаментальных технических МРТ концепций и подходов к количественной оценке выраженности атрофии головного мозга: й сегментация (выделение основных мозговых и внемозговых структур), нормализация, автоматизация и регистрация (Pelletier D. et al., 2004). Нормализация необходима для проведения межсубъектного сравнения объема мозга и его структур, так как эти объемы строго индивидуальны. Регистрация позволяет привести в позиционное соответствие (соответствующим образом зарегистрировать) первый и последующие сканы, что особенно важно при проведении динамических наблюдений с повторными МРТ исследованиями.
Автоматизация процессов сегментации и анализа степени атрофии позволяет достичь рационализации, воспроизводимости и объективизации результатов. В ходе любого исследования желательно достичь максимальной автоматизации, в том числе для исключения субъективного фактора в процессе сегментации, которую особенно сложно осуществить, выделяя мозг от не мозговых тканей, проводя границы между серым и белым веществом, цереброспинальной жидкостью (ЦСЖ) и т.п.
Современные методы измерения выраженности атрофии головного мозга у больных PC можно разделить на две основные группы: основанные на регистрации и основанные на сегментации, однако большинство методик измерения атрофии используют оба эти подхода.
К основным методам, основанным на регистрации относятся: BBSI (the brain boundary shift integral - интегральное изменение границы мозга), SIENA (structural image evaluation using normalization of atrophy - изображения с использованием нормализации атрофии), SPM (statistical parametric mapping -статистическое параметрическое картирование), TDS (template-driven segmentation - сегментация, выполненная по шаблону) и VBM (voxel-based morphometry - воксель-зависимая морфометрия).
BBSI - высоко автоматизированный, чувствительный и воспроизводимый метод, позволяющий сократить время анализа, зависимость от эксперта и эффект от ошибки при сегментации (Fox N.C. et al., 1996; Fox N.C. et al., 1997) использует ко-регистрацию серийных МРТ-изображений для, непосредственного измерения объема мозга. Вслед за цифровой субтракцией проводится точное позиционное приведение в соответствие серийных изображений. Изменения объема мозга измеряются интегрированием латеральных перемещений границ мозга и желудочков, которые являются результатом атрофии. При изучении скорости нарастания атрофии мозговой паренхимы больных PC в течение года было показано, что она в три раза выше показателей в группе здорового, сходного по возрасту контроля, а скорость увеличения размеров желудочков выше соответственно в 5 раз. Корреляции между степенью атрофии и инвалидизацией больных, однако, обнаружено не было (FoxN.C. et al., 2000).
Оценка неврологического статуса
В Институте мозга человека РАН было обследовано 144 больных рассеянным склерозом определенным согласно критериям Мак-Дональда (McDonald WJ. et al., 2001; Polman C.H. et al., 2005). Возраст больных колебался от 18 до 60 лет, длительность заболевания: от 1 до 30 лет. Тип течения PC был определен как ремиттирующий у 114, вторично-прогрессирующий - 23 и первично-прогрессирующий у 7, пациентов. Клиническое и анамнестическое обследование пациентов показало отсутствие какой-либо значимой патологии внутренних органов и заболеваний ЦНС, отличных от рассеянного склероза.
Группу контроля составили 25 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет, 13 человек - мужчины, 12 - женщины. Все обследованные пациенты и здоровые добровольцы были праворукими.
Средний балл обследованной группы больных по шкале EDSS составил 3,5 балла и колебался от 1,0 до 8,0.
Для определения причин поэтапного развития инвалидизации при PC и в связи с разнообразным типом течения заболевания больные на основании степени инвалидизации были разделены на группы.
1: EDSS 3 баллов. У больных наблюдаются отдельные неврологические симптомы, выявляемые при неврологическом осмотре -легкая степень инвалидизации. В группу вошли больные с ремиттирующим типом течения;
2: EDSS от 3,5 до 6,0 баллов включительно. Амбулаторные пациенты,,, не нуждающиеся в постоянной посторонней помощи - умеренная инвалидизация. В группу вошли больные с ремиттирующим и прогрессирующими (первично-прогрессирующим, вторично прогрессирующим) типами течения.
3: EDSS более 6,0 баллов. Больные нуждаются в постоянной посторонней помощи - выраженная инвалидизация. В группу вошли больные только с прогрессирующими типами течения заболевания. Исходные клинико-анамнестические характеристики пациентов, участвовавших в исследовании, представлены в таблице 4.
МРТ с целью подтверждения диагноза проведена всем 144 пациентам; обработка и анализ электронных МРТ изображений выполнены у 55 пациентов. МРТ исследование проводилось по общепринятой методике в трех проекциях в режимах ТІ, Т2 и протонной плотности на аппарате «Magnetom Vision» фирмы «Siemens» с напряжением магнитного поля 1,5 Тл. Индекс атрофии (ИА) рассчитывался, как отношение объема мозговой паренхимы или любой интересующей исследователя мозговой структуры к объему супратенториального внутричерепного пространства при помощи специализированной программы обработки МРТ-изображений «Java Image» фирмы «Xinapse Systems» (Англия). Данная программа позволяет вычислять объем областей интереса неправильной формы, обрисованных автоматически (эквиденсный контур) или по анатомическим ориентирам в ручном режиме. Области интереса (внутричерепное пространство, субарахноидальное пространство, желудочки мозга, мозговая паренхима, таламус, хвостатые и чечевицеобразные ядра) выбирались на Т2-взвешенных изображениях. При этом пороговое значение для разделения серого и белого вещества головного мозга и цереброспинальной жидкости для построения соответствующих эквиденсных контуров определялось индивидуально для каждого изображения по гистограммам плотности (см. рисунок 1).
Позитронно-эмиссионная томография
ПЭТ выполнена 105 пациентам. Исследования проводились на позитронно-эмиссионном томографе PG2048-15B, позволяющем одновременно получать 15 аксиальных изображений объекта с пространственным разрешением 5-6; мм во всех трех плоскостях. Испытуемому, голова; которого при; помощи? индивидуальной маски, из: термопластика иммобилизировалась в поле зрения томографа, внутривенно болюсом вводилось от четырех до пяти mGi ФДГ в 5,0 мл физиологического раствора (из расчета1 3.,3 mCi на Г м? поверхности, тела пациента). Сканирование, длящееся 20і минут, начиналось, через 30-40 минут после инъекции; В;; течение всей процедуры, в:; помещении поддерживался? минимальный уровень освещениями1 шума (Evans AC. et.al., 1991). ,
Использовалась, относительная оценка скорости метаболизма глюкозы (GMF) - отношение активности в области интереса к активности, накопленной во? всем мозге, выраженная в процентах. Использование относительных значений CMF обусловлено рядом, причит Для определения абсолютных значений (например, используя двухкомпартментную» модель метаболизма глюкозы (Sokoloff L. et al., 1977)) требуется дополнительное измерение уровня активности ФДГ в= плазме артериальной крови; что значительно усложняет и удлиняет процедуру исследования (Lockwood? A.Hi, 1985). В то же время,.нормальные значения GMF значительно варьируются у отдельных людей, и, соответственно в однородных группах, относительные оценки оказываются менее изменчивыми;, чем абсолютные значения (Wang G.J. et al., 1994). Для конкретной нозологии и решения задач исследования определение корреляций между уровнями GMF в различных областях мозга является независимой1; диагностической информацией; не менее ценной; чем абсолютные значения CMF (Van Bogaert Pr et ah, 1998; Nordahb Т.Е. et al:, 1998; SignoriniM. et al., 1999).
Изменения и взаимосвязь объемов мозговых структур у больных PC с различной степенью инвалидизации
Изменения регионарной скорости метаболизма глюкозы у больных PC с различной степенью инвалидизации. взаимосвязь выявленных изменений с выраженностью локальной атрофии
Для оценки изменений функциональной активности головного мозга в нашем исследовании использовалась позитронно-эмиссионная томография с аналогом глюкозы - [18Г]2-флюоро-2-дезокси-Б-глюкозой (ФДГ-ПЭТ). Выбор радиотрейсера был обусловлен тем, что основным энергетическим субстратом для клеток годрвного мозга является глюкоза. В« многочисленных исследованиях показано, что скорость метаболизма глюкозы (СМГ) связана с локальным мозговым кровотоком и регионарной синаптическои- активностью (Raichle М.Е. et al., 1976; Yarowsky PJ. et al., 1981; Baron J.C. et ah, 1982; Phelps M:E., Mazziotta J.C, 1985), соответственно ФДГ-ПЭТ дает возможность оценить функциональное состояние серого вещества головного мозга в норме и при различных заболеваниях (Dedeurwaerdere S. et al., 2007; Laws S.M. et al., 2007; Jagust W. et al., 2007).
Анализ изменений скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга показал, что у пациентов с легкой инвалидизацией СМГ в. мозжечке существенно не изменяется по сравнению с группой контроля, снижается при умеренной и при выраженной инвалидизации. В то же время, уменьшение объема мозжечка выявляется уже у пациентов; с легкой инвалидизацией. Можно предположить, что у пациентов с легкой инвалидизацией потеря- объема мозжечка обусловлена в первую очередь фокальным воспалением, повреждающим и разрушающим миелин нервных волокон. Отсутствие значимых функциональных нарушений по данным ПЭТ можно объяснить сохранением количества и функциональной активности нейронов. Необходимо, однако, иметь в ввиду, что в нашем исследовании использовались относительные, а не абсолютные цифры СМГ. В исследованиях с использованием абсолютных цифр СМГ показано снижение глобальной СМГ в головном мозге, на фоне снижения которой сохранение СМГ в мозжечке может расцениваться, как незначительное снижение. Данное предположение подтверждается результатами исследования абсолютных показателей регионарной СМГ у 17 больных с ранним PC и минимальной инвалидизацией, в котором авторы показали снижение СМГ в обоих полушариях мозжечка (Derache N. et al., 2006). У пациентов с умеренной и выраженной инвалидизацией отмечалось значимое снижение СМГ в мозжечке при выраженном уменьшении объема мозжечка. Данные изменения, вероятно, могут говорить о том,, что при умеренной и тяжелой инвалидизации объем мозжечка уменьшается за счет снижения количества функционирующих клеток серого вещества, то есть гибели нейронов коры и ядер мозжечка.
В группе пациентов с умеренной инвалидизацией выявлены значимые отрицательные корреляции между координаторными нарушениями и СМГ в. сером веществе мозжечка, то есть при.снижении СМГ нарастала выраженность координаторных расстройств. Таким образом, показана зависимость-координаторных расстройств не только от потери объема, но и снижения1 функциональной активности мозжечка. Кроме того, отмечалась положительная корреляция между мозжечковыми нарушениями и регионарными изменениями СМГ в области поля Бродмана (ПБ) 4. Вероятно, снижение функциональной активности мозжечка приводит к активизации первичной моторной коры, возможно, играющей компенсаторную роль. Повышение СМГ в поле Бродмана 4 выявляется при умеренной инвалидизации и сохраняется у тяжелых больных.
СМГ в чечевицеобразных ядрах повышалась в группе больных с легкой инвалидизацией, была достоверно выше при умеренной инвалидизации и в группе больных с выраженными нарушениями. Активизация чечевицеобразных ядер, вероятно, связана с повышением функциональной активности ПБ4, с которым скорлупа и бледный шар связаны посредством двигательной функциональной петли.
СМГ в таламусе значимо снижается у пациентов с легкой инвалидизацией и продолжает уменьшаться в группах больных с умеренной и выраженной нетрудоспособностью. При этом значимое уменьшение объема, как было сказано выше, выявляется только в группе больных с выраженной инвалидизацией. Данное несоответствие, возможно, связано с различной вовлеченностью в атрофические процессы серого и белого вещества на разных этапах заболевания. Audoin В. и др. показали, что атрофия таламуса при раннем PC развивается, в основном, за счет уменьшения объема серого вещества ядер (Audoin В. et al., 2007). Однако таламус также содержит большое количество миелина и восходящие и кортико-стриальные проводящие пути, осуществляющие реципрокную взаимосвязь с корой головного мозга, мозжечком и базальными ганглиями (Sherman S.M., Guillery R.W., 2001). Возможно, различие в полученных результатах можно объяснить применением различных методик обсчета. По-видимому, на начальных этапах заболевания страдают нейроны ядер таламуса, проводящие пути остаются достаточно интактными. У пациентов с выраженной инвалидизацией повреждение затрагивает как серое, так и белое вещество, что приводит к резкому уменьшению объема и невозможности нормального функционирования нейрональных петель, нарушаются связи мозжечка и базальных ганглиев с двигательной корой и, как следствие, происходит нарастание расстройств движения, приводящее к обездвиженности пациентов.
При корреляционном анализе изменений СМГ и выраженности неврологических симптомов в группе пациентов с легкой степенью инвалидизации значимых корреляций не выявлено. Таким образом, у больных с легкой инвалидизацией выраженность неврологических симптомов связана с уменьшением объема (локальной атрофией) определенных мозговых структур (например, чечевицеобразных ядер, уменьшение объема которых было показано в нашем исследовании). Помимо локальной атрофии подкорковых ядер, неврологические нарушения могут быть связаны с объемом очагов демиелинизации и атрофией коры больших полушарий (Sailer М. et al., 2003; Charil A. et al., 2007), но в нашей работе данные показатели не изучались.
