Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Роль ионов кальция в регулировании артериального давления 10
1.2. Фармакологическая регуляция артериального давления с помощью воздействия на кальциевые каналы 15
1.3. Характеристика амлодипина 23
1.4.Клиническое применение дигидропиридиновых антагонистов кальция 26
1.5. Обоснованность выбора препарата 30
1.6. Заключение 35
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
2.1. Исследования биоэквивалентности новых отечественных препаратов амлодипина 39
2.1.1. Выбор здоровых добровольцев 39
2.1.2. Препараты, исследуемые на биоэквивалентность 41
2.1.3. Дизайн исследования 42
2.1.4. Рандомизация добровольцев 43
2.1.5. Протокол проведения исследования 44
2.2. Сравнительное клиническое изучение препаратов Амлорус и Норваск у больных мягкой и умеренной АГ 45
2.2.1. Отбор пациентов 45
2.2.2. Изучаемые препараты 47
2.2.3. Дизайн исследования 47
2.2.4. Рандомизация пациентов 48
2.2.5. Протокол проведения исследования 49
2.3. Аналитические методы определения амлодипина 52
2.3.1. Препараты и реактивы 53
2.3.2. Подготовка проб плазмы для анализа 53
2.3.3. Хроматографический анализ 54
2.3.4. Количественное определение амлодипина 54
2.4. Расчет фармакокинетических параметров 59
2.5. Измерение гемодинамических параметров 60
2.6. Статистическая обработка результатов 60
Глава 3. Результаты исследования 62
3.1. Исследования биоэквивалентности препаратов амлодипина 62
3.1.1. Фармакокинетика препаратов амлодипина у здоровых добровольцев 62
3.1.2. Гемодинамические эффекты амлодипина у здоровых добровольцев 66
3.1.3. Корреляционный анализ 75
3.1.4. Анализ нежелательных явлений 76
3.2. Комплексное изучение Амлоруса и Норваска у больных АГ 78
3.2.1. Фармакокинетика Амлоруса и Норваска у больных АГ 78
3.2.2. Влияние Амлоруса и Норваска на гемодинамику у больных АГ 80
3.2.3. Корреляционный анализ 88
3.2.4. Анализ нежелательных явлений 88
3.2.5. Индивидуальный анализ 89
3.2.6. Фармакоэкономический анализ 90
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 92
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список литературы 104
- Роль ионов кальция в регулировании артериального давления
- Обоснованность выбора препарата
- Фармакокинетика препаратов амлодипина у здоровых добровольцев
- Влияние Амлоруса и Норваска на гемодинамику у больных АГ
Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из главных причин потери трудоспособности, преждевременной инвалидизации и смерти в настоящее время являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), занимающие первое место в структуре заболеваемости населения [24]. Одним из самых распространенных в клинической практике сердечно-сосудистых заболеваний является артериальная гипертензия (АГ). По данным комитета экспертов ВОЗ, артериальная гипертензия встречается у 15 — 25 % взрослого населения [79], частота ее увеличивается чс возрастом и регистрируется более чем у 50% людей старше 65 лет [45]. Почти у половины (40 %) взрослого населения России отмечаются повышенные значения АД или артериальная гипертензия [33]. Для лечения артериальной гипертензии используют 5 основных групп препаратов, антагонисты кальция являются одной из наиболее востребованных групп препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Среди антагонистов кальция на сегодняшний день одно из важнейших мест занимает Амлодипин - антагонист кальция из подгруппы дигидропиридинов. В механизме действия дигидропиридиновых антагонистов кальция основной является способность вызывать дилатацию периферических артерий. В отличие от недигидропиридиновьгх антагонистов кальция - верапамила и дилтиазема — дигидропиридиновые антагонисты кальция лишь в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Эти их свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения.
От других антагонистов кальция амлодипин отличается очень длительным периодом полувыведения (35-45 ч) и способностью поддерживать постоянный уровень концентрации в крови. Препарат медленно абсорбируется, пик концентрации достигается через 6-12 ч.
Длительный период полувыведения обеспечивает значительную продолжительность действия препарата, она может достигать двух суток и более [36]. Способность препарата длительно поддерживать равномерную концентрацию в крови значительно уменьшает вероятность возникновения побочных эффектов, характерных для короткодействующих антагонистов кальция. По продолжительности и равномерности эффекта амлодипин превосходит другие антагонисты кальция пролонгированного действия.
Фармакокинетика и фармакодинамика оригинального препарата амлодипина изучена достаточно подробно. Но зарубежные препараты дороги и доступны не всем нуждающимся в них пациентам. Отечественные препараты-генерики существенно дешевле, но данные по их фармакокинетике, как правило, отсутствуют в свободном доступе, а это, в свою очередь, не позволяет врачам быть уверенными в правильности назначаемых доз и режима приема препарата, поэтому биоэквивалентность оригинального и генерических препаратов, необходимая для регистрации генерика, нуждается в клинических подтверждениях эффективности и безопасности нового препарата. Кроме того, даже для зарубежных препаратов вопрос о корреляции концентрации препарата в крови с наблюдаемым эффектом остается недостаточно изученным. Выполнение комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования новых отечественных препаратов амлодипина, которое помогло бы решить названные проблемы, представляется, таким образом, весьма актуальным.
Цель работы - изучить фармакокинетику и фармакодинамику новых отечественных препаратов амлодипина в сравнении с зарегистрированным в России оригинальным препаратом у здоровых добровольцев и больных АГ и сопоставить результаты изучения биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности.
Задачи исследования
1. Сопоставить результаты комплексного клинического,
фармакодинамического и фармакокинетического изучения препаратов
амлодипина у здоровых добровольцев (биоэквивалентность) и
больных АГ.
2. Оценить диапазон отклонения параметров биоэквивалентности, при
котором сохраняется терапевтическая эквивалентность.
Изучить у здоровых добровольцев фармакокинетику и фармако динамику (влияние на параметры гемодинамики) при применении новых отечественных препаратов Амлодипин (ЗАО «ФП Оболенское», Россия), Амлодипин (ЗАО «ЗиО Здоровье», Россия), Амлодипин (ОАО «Щелковский витаминный завод», Россия) и Амлорус (ОАО Синтез, Россия) в сравнении с зарегестрированным в России оригинальным препаратом — таблетками Норваск («Pfizer», США).
Провести клиническое изучение у больных АГ при регулярном приеме в сравнении с Норваском в комплексе с мониторингом концентраций.
Научная новизна. Впервые с помощью двойного слепого рандомизированного метода по перекрестной схеме изучена фармакокинетика и фармакодинамика новых отечественных препаратов амлодипина 4-х российских производителей у здоровых добровольцев и у больных АГ в сравнении с оригинальным препаратом Норваск. Впервые на примере новых отечественных генериков амлодипина показано отсутствие различий фармакокинетики исследуемых препаратов у здоровых добровольцев и у больных АГ.
Разработан методический подход для комплексного изучения
генерических препаратов, включающий исследование
фармакокинетической эквивалентности у здоровых добровольцев с контролем фармакодинамического эффекта, оценку фармакодинамической
эквивалентности у пациентов под контролем концентрации и сопоставление результатов изучения фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности.
Практическая значимость.
Новый методический подход по комплексному исследованию фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности позволил объективно оценить действие нового отечественного генерика амлодипина, показать его фармакокинетическую и клиническую эквивалентность оригинальному препарату, выявить его реальные фармакоэкономические преимущества.
Полученные данные позволяют определить место новых отечественных генериков- амлодипина в терапии АГ и рекомендовать их для клинического применения в качестве альтернативной терапии больных ССЗ, более доступной с точки зрения фармакоэкономики. По данным исследований биоэквивалентности новые отечественные препараты амлодипина прошли регистрацию и разрешены для применения в широкой медицинской практике на территории РФ.
Результаты комплексного фармакокинетического и
фармакодинамического исследования у здоровых добровольцев и больных АГ позволяют оценить прогностическую значимость исследований биоэквивалентности препаратов амлодипина для клинической практики и создать ориентиры для практического врача при выборе других генериков амлодипина.
Роль ионов кальция в регулировании артериального давления
Часть медленных кальциевых каналов является потенциалзависимой [28, 72], а часть открывается при фосфорилировании активных центров мембран клеток за счет циклического АМФ, образующегося при стимуляции бета-адренорецепторов. Соответственно, ток кальция в клетки возрастает при стимуляции и снижается при блокаде этих рецепторов[28].
По упрощенной модели, каждый канал в мембране имеет двое так называемых «ворот», контролирующих его открытие. Ионы кальция могут пройти через канал, если ворота эти находятся в открытом состоянии. Установлено, что состояние ворот зависит от электрического потенциала мембраны и от времени. Ворота канала отличаются тем, что при потенциале покоя одни из них находятся в открытом (неактивированном) состоянии, а другие - в закрытом (активированном) положении. В таком состоянии ворот нет токов ионов кальция через канал, так как для их прохождения необходимо, чтобы в открытом состоянии были и те, и другие ворота. При изменении электрического потенциала мембраны активированные ворота открываются очень быстро; в этом случае говорят, что канал активирован, так как уже пара ворот становится открытой для прохождения ионов кальция. При инактивации ворота закрываются медленно, и тогда говорят, что канал инактивирован, т.е. через него закрыт ток ионов кальция. Обычно определенная часть каналов находится в активированном состоянии. Кальциевые каналы обнаружены в миокарде предсердий, желудочков, в проводящей системе сердца, а также в гладкомышечных клетках и клетках скелетных мышц [19].
Кальциевые каналы подразделяются на три основных типа: L, Т, N [19, 38]. Наибольший интерес представляют кальциевые каналы L-типа (медленные) [68], которые характеризуются- действительно медленной кинетикой. Они выявляются преимущественно в сердце, скелетных мышцах и гладкомышечных клетках сосудов (ГМКС). В сердечно сосудистой системе они участвуют в поддержании электрической и механической активности миокарда и ГМКС. Это единственный из трех указанных типов каналов, блокируемых антагонистами кальциевых каналов (дигидропиридиновыми, фенилалкиламиновыми, бензотиазепинами) и активируемых катехоламинами. Кальциевые каналы этого типа, возможно, ответственны за вход ионов кальция во время плато потенциала действия (фаза 2 потенциала действия) в клетки миокарда [19, 73]. L-тип каналов в сердечно-сосудистой системе состоит из 5 субъединиц, обозначаемых как альфа-1, альфа-2, бета и дельта [47]. Альфа-1 субъединица содержит участки , способные к реакции фосфорилирования, которые являются точкой приложения катехоламинов (КХА). Адренергическая стимуляция повышает уровень АДФ, которая стимулирует фосфорилирование, способствуя более легкому открытию каналов и увеличивает время их открытия [89]. В условиях «усиленного открытия» кальциевых каналов в клетках СУ, АВ узла и сократительного миокарда КХА оказывают положительный хронотропный, инотропный и дромотропный эффек. При этом индуцированная КХА активация кальциевых каналов происходит на внутриклеточном уровне [61]. Тип Т (быстрые) кальциевых каналов ответственен за активность водителя ритма как в сердечно-сосудистой системе, так и в нейронах и не блокируются органическими и большинством неорганических антагонистов кальция. Тип N обнаруживается в окончаниях сенсорных нейронов и блокируются только кадмием [19]; 1.2 Фармакологическая регуляция артериального, давления с помощью воздействия на кальциевые каналы. Антагонисты кальция занимают одно из ведущих мест в клинической практике лечения артериальной гипертонии. Данная группа препаратов на протяжении более 35-летнего периода их применения в терапии ССЗ показали высокую гипотензивную и профилактическую эффективность в развитии мозговых инсультов. В США один из представителей, этого класса - амлодипин — входит в десятку наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов. [5] Классификация антагонистов кальция Препараты из группы антагонистов кальция достаточно сильно различаются между собой по химической структуре, фармакокинетике и фармакологическим свойствам: В зависимости от химической структуры антагонисты кальция делят на 3 группы: производные фенилалкиламина, производные дигидропиридина, производные бензотиазепина. В фармакологических свойствах производных фенилалкиламина преобладает влияние на сердце: они обладает отрицательным инотропным действием (то есть ухудшают сократимость миокарда), отрицательным хронотропным действием? (ухудшают атриовентрикулярную проводимость). Вазодилатирующие свойства препаратов этой группы выражены в меньшей степени, чем у препаратов из группы дигидропиридина. В фармакологических свойствах производных дигидропиридина, напротив, преобладает эффект периферической вазодилатации, их действие на миокард и на проводящую систему сердца в терапевтических дозах практически отсутствует. Производные бензотиазепина по фармакологическим свойствам больше напоминают верапамил, однако их отрицательное ино- и хронотропное действие выражены несколько меньше, а вазодилатирующее действие — несколько больше, чем у производных фенилалкиламина.
Обоснованность выбора препарата
Как видно из приведенных данных, антагонист кальция амлодипин совершенно обоснованно является одним из препаратов выбора при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний. Амлодипин все чаще используется практическими врачами, хорошо известно, что на Западе он является наиболее часто назначаемым гипотензивным препаратом [13]. В России популярность этого препарата также постоянно растет, однако она сдерживается его высокой стоимостью. Следует напомнить, что все крупные исследования использовали только оригинальный препарат амлодипина (Норваск). Однако не меньший интерес представляют его генерики.
Существуют разные определения понятия генерик (при ориентации на латынь) или дженерик (с учетом произношения в английском и французском языках). Определение, принятое в ЕС - «под генерическим лекарственным препаратом следует понимать лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как референтный препарат, и чья биоэквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности» [83]. Определение ВОЗ — «Воспроизведенный лекарственный препарат (генерик) — лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарственным продуктом аналогичного состава, выпускаемый иным, нежели разработчик оригинального, производителем без лицензии разработчика» [69]. Необходимо обратить внимание на отсутствие единого толкования понятия «генерик».
Но главное - необходимо иметь в виду, что генерик - всегда новый препарат несмотря на то, что в состав генерика входят те же фармакологически активные вещества (субстанции). Отличие, если не принимать во внимание недобросовестность производителя, может быть обусловлено следующими причинами [20]: изменением метода синтеза активного вещества (возможно изменение агрегатного состояния, чистоты и т.п.); изменением состава вспомогательных веществ; изменением технологии производства лекарственной формы (возможно изменение физико-химических свойств лекарственной формы, например, распадаемости); изменением упаковки. Генерические лекарственные препараты широко применяются в мировой медицинской практике и позволяют сделать лечение более доступным за счет более низкой стоимости. Необходимым минимумом для выхода генерика на рынок является исследование биоэквивалентности. Однако допустимые отклонения параметров биоэквивалентности в разных странах могут значительно различаться. И даже само определение на данный момент имеет не одно толкование. Так, по определению ВОЗ «два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность». Существует множество других определений, как то: «два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступность (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы» - ЕМЕА [55] или «биоэквивалентные лекарственные препараты — это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных экспериментальных условиях » - FDA [60].
К сожалению, биоэквивалентность препаратов не во всех случаях может служить гарантией клинической эквивалентности оригинала и генерика [22, 32, 46]. В связи с этим, чтобы практическим врачам было проще ориентироваться в многообразии генерических препаратов, FDA была создана так называемая «Оранжевая книга». Как указано в «Оранжевой книге», по свидетельствам FDA, у лекарств, признанных терапевтически эквивалентными, следует ожидать эквивалентного клинического эффекта независимо от того, является ли он оригинальным или воспроизведенным продуктом [7]. Появление генериков амлодипина (скопированных препаратов, которых на сегодняшний день насчитывается более 40), обладающих меньшей стоимостью, с одной стороны, повысило доступность этого препарата, с другой стороны, создало проблему доказательства взаимозаменяемости их с оригинальным препаратом.
Проблема выбора между оригинальным препаратом и генериком стоит достаточно остро, она активно обсуждается в научной литературе [11]. Как известно, для доказательства взаимозаменяемости генерика и оригинального препарата необходимо представить как минимум данные фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности генерика оригинальному препарату [20], Поэтому знание врачом данных фармакокинетической эквивалентности (к сожалению, обычно не доступных) представляется абсолютно необходимым перед принятием решения о возможности использования того или иного генерика (это в полной мере относится и к генерикам амлодипина). Однако ранее на базе ФГУ ГНИЦ ПМ Росмедтехнологий было показано, что даже небольшие различия в фармакокинетических параметрах, не являющиеся достаточным основанием для отсутствия биоэквивалентности, приводят к достоверно различным фармакодинамическим эффектам [30].
Фармакокинетика препаратов амлодипина у здоровых добровольцев
Использованные методы определения концентрации амлодипина позволили проследить ход фармакокинетических кривых на всем интервале наблюдения. Средние фармакокинетические профили всех четырех изучаемых препаратов были близки между собой, а также практически совпадали в каждом исследовании со средними фармакокинетическими профилями Норваска. При сопоставлении средних фармакокинетических кривых исследуемых препаратов и Норваска в каждом из исследований во всех временных точках достоверных различий не наблюдалось. В то же время отмечалась высокая межиндивидуальная вариабельность концентраций определяемых веществ.
Анализ основных фармакокинетических параметров четырех новых воспроизведенных препаратов амлодипина в сравнении с оригинальным препаратом Норваск не выявил достоверных различий. Средние значения площади под фармакокинетической кривой AUC0.t составили для Амлодипина-1 - 212,5±108,8 нг час/мл, для Амлодипина-2 - 168,4±33,0 нг час/мл, для Амлодипина-3 - 268,0±111,3 нг час/мл и для Амлоруса — 240,6±72,7 нг час/мл. Средние значения максимальной концентрации амлодипина составили для Амлодипина-1 - 5,77±2,31 нг/мл, для Амлодипина-2 -5,01±0,79 нг/мл, для Амлодипина-3 - 6,74±2,15 нг/мл, для Амлоруса - 4,48±1,07 нг/мл и достигались через 4,89±1,71 ч, 8,00±0,97 ч, 6,67±2,38 ч и 7,94±1,00 ч соответственно. В целом, полученные значения хорошо согласуются с литературными данными [35, 36, 59, 74, 75, 105]. Между тем, сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров новых отечественных препаратов амлодипина и Норваска выявил существенную межиндивидуальную вариабельность, что всегда отличает препараты, характеризующиеся полиморфизмом метаболических процессов, как и в случае амлодипина, метаболизм которого определяется полиморфизмом гена CYP3A4 [9а]. Возможно, именно различными индивидуальными характеристиками добровольцев - участников исследования II можно объяснить несколько меньшие значения AUCo для Амлодипина-2. К сожалению, изучить в настоящей работе этот аспект проблемы не представлялось возможным, но, безусловно, актуальность учета фармакогенетического фактора в клинических исследованиях не вызывает сомнений.
Значения относительной биодоступности (f) для Амлодипина-1, Амлодипина-2, Амлодипина-3 и Амлоруса составили 103,9±11,7%, 104,6±23,6%, 96,9±17,6% и 96,3±14,8% соответственно. Значения f составили для Амлодипина-1 104,2 ± 15,7%, для Амлодипина-2 — 102,9 ± 20,2%, для Амлодипина-3 -98,3 ± 15,8% и для Амлоруса -98,9 ± 16,7% соответственно. В соответствие с «Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов» Минздрава РФ [26] новые препараты амлодипина были признаны биоэквивалентными оригинальному широко применяемому препарату Норваск.
Ранее в лаборатории фармакокинетики ФГУ ГНИЦ Профилактической Медицины было показано [30], что для препаратов, фармакологический эффект которых может быть зарегистрирован у здоровых добровольцев, целесообразно применять комплексный фармакокинетический и фармакодинамический подход к изучению биоэквивалентности, что значительно повышает информативность исследования. С этой целью нами было изучено влияние препаратов амлодипина на параметры гемодинамики.
Несмотря на то, что исследование проводилось на здоровых добровольцах с нормальными исходными значениями АД, однократный прием всех трех изучаемых препаратов и препарата сравнения Норваска вызывал снижение артериального давления, более выраженное для САД. При этом в исследовании I влияние препаратов амлодипина на уровень САД было наименьшим: достоверное снижение САД наблюдалось при приеме Норваска только через 0,5 час, а Амлодипина-1 — через 2 часа (незначительное повышение САД через 168 час можно, скорее всего, считать артефактом. В исследованиях III и, особенно, IV снижение САД было более значительным, причем достоверные, более выраженные отличия по сравнению с исходными значениями наблюдались в исследовании III для Амлодипина-3 (с 1 до 12 час после приема препарата, для Норваска - недостоверно) и в исследовании IV - для Норваска (с 5 до 12 часов, недостоверно - для Амлоруса). Однако разница между исследуемыми препаратами и Норваском была незначительной. Интересно, что при этом уровень биоэквивалентности Амлодипина-3 и Амлоруса Норваску в этих исследованиях был почти одинаковым.
Менее выраженное снижение было отмечено для ДАД. Здесь в исследовании III колебания ДАД были незначительными и недостоверными при приеме как тестового, так и референсного препаратов на всем интервале наблюдения. В исследовании I для Амлодипина-1 и Норваска достоверное снижение ДАД регистрировалось только через 4 часа после приема. В исследовании IV снижение ДАД при приеме Амлоруса было недостоверным на всем интервале наблюдения, а при приеме Норваска достоверно снижалось в интервале 6 — 9 часов.
Влияние Амлоруса и Норваска на гемодинамику у больных АГ
По литературным данным [21], влияние амлодипина на параметры гемодинамики здоровых добровольцев незначительно, вероятно, поэтому нет никаких данных о зависимости «концентрация — эффект» у этой категории лиц. В нашей работе абсолютные значения коэффициента корреляции для САД колебались от 0,527 до 0,942, для ДАД - от 0,402 до 0,892 и для ЧСС от 0,052 до 0,703. Столь значительный разброс результатов корреляционного анализа, как и неоднозначные результаты фармакодинамического изучения исследуемых препаратов амлодипина, не позволяли сделать выводы о сопоставимом влиянии Норваска и его новых отечественных генериков на параметры гемодинамики. Это, в свою очередь, не давало возможности экстраполировать данные из исследований биоэквивалентностй для клинического применения.
Нежелательные явления наблюдались в исследованиях I и И. В исследовании І НЯ наблюдались несколько чаще при приеме генерика (8 случаев против 5 при приеме Норваска), а в исследовании II - при приеме оригинального препарата (4 против 3 при приеме Амлодипина-2). Серьезные нежелательные явления ни в одном из четырех исследований не наблюдались. В целом все препараты переносились хорошо и в этом отношении существенно не отличались.
С целью подтверждения результатов биоэквивалентности производителям отечественных генериков амлодипина было предложено предоставить препараты для клинического изучения Амлодипина-1, Амлодипина-2, Амлодипина-3 и Амлоруса у больных ССЗ. К сожалению, на предложение откликнулся только ОАО «Синтез» (г. Курган). Вместе с тем, это был наиболее интересный случай для сравнительного клинического изучения, поскольку именно в исследовании IV (с препаратом этого производителя) наблюдалась максимальная разница в гемодинамическом эффекте у здоровых добровольцев между Амлорусом и Норваском при наименьшем уровне биоэквивалентности (96,3±14,8%).
При сравнительном изучении Амлоруса и Норваска у больных мягкой и умеренной АГ также применили комплексный фармакокинетический-фармакодинамический подход.
Динамика концентраций амлодипина в плазме крови больных на фоне регулярного приема препаратов Амлорус и Норваск полностью подтвердила результаты изучения биоэквивалентности этих препаратов: во всех временных точках концентрации амлодипина при приеме сравниваемых препаратов отличались незначительно и недостоверно. Необходимо отметить, что измеренный уровень амлодипина (являющийся минимальной равновесной концентрацией - Cssmm, поскольку известно [36], что стационарный уровень устанавливается через 7-8 дней) у больных АГ на фоне регулярного приема хорошо совпадал с прогнозируемыми значениями, рассчитанными по результатам исследования биоэквивалентности Амлоруса с учетом средних доз на визите (табл. 16). Небольшое отклонение от расчетных значений в меньшую сторону через 4 и 6 недель от начала активного лечения можно, вероятно, объяснить нарушениями в режиме приема препаратов пациентами. В литературе нет данных об изменении фармакокинетики амлодипина у больных АГ, не до конца изучен вопрос о влиянии на фармакокинетику амлодипина возраста и других ССЗ, но считается, что у пожилых несколько снижается клиренс, что приводит к увеличению AUC на 40-60% [36]. Мы не обнаружили у пациентов АГ увеличения Css, которое было бы неизбежным при повышении AUC. Это дает возможность экстраполировать данные, полученные для препаратов амлодипина у здоровых добровольцев, на больных АГ, в т.ч. старшего возраста.
Важно отметить, что около 1/3 пациентов отметили лучшую переносимость Амлоруса в начале лечения (отсутствовали головокружение и слабость в первые часы после приема препарата). Это может быть связано с несколько более медленным (на уровне тенденции) всасыванием амлодипина при приеме Амлоруса, что было выявлено в исследовании биоэквивалентности (рис. 12). Более быстрое всасывание амлодипина при приеме Норваска сопровождалось в начале лечения, по-видимому, более резким снижением АД.
В отличие от здоровых добровольцев, у больных мягкой и умеренной АГ оба препарата обеспечивали достоверный антигипертензивный эффект как в рамках одного дозирования (через 2 часа после приема препарата), так и на протяжении всего интервала наблюдения (6 недель). Это полностью согласуется с результатами многочисленных клинических исследований с применением препаратов амлодипина [13, 50, 71, 84, 99]. Между собой сравниваемые препараты отличались незначительно и недостоверно.
Важно отметить, что колебания АД, особенно САД, в рамках одного дозирования на фоне регулярной терапии значительно снижались, что объясняет исчезновение дискомфорта после приема препарата при длительной терапии. Увеличение гипотензивного эффекта Амлоруса и Норваска замедлялось после 4 недель от начала активного лечения, и значения АСАД и АДАД через 6 недель мало отличались от таковых через 4 недели регулярного приема.
