Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 23
1.1. Артериальная гипертония: современное состояние проблемы 12
1.2. Возрастные особенности и гендерные различия факторов риска артериальной гипертонии 1.3. Состояние гормонального статуса у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов 16
1.4. Влияние гормонального фона на состояние сосудистой стенки у женщин с артериальной гипертонией в патогенезе артериальной ги Основные механизмы регуляции сосудистого тонуса 1.7. Эндотелиальная дисфункция пертонии
Сосудистое ремоделирование при артериальной гипертонии
1.8. Роль симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин альдостероновой систем в регуляции сосудистого тонуса при артериальной гипертонии
1.9. Особенности подбора антигипертензивной терапии у женщин 47
Глава II. Материалы и методы 53
2.1. Структура обследованных групп 53
2.2. Методы обследования 57
2.2.1. Лабораторные методы исследования 57
2.2.2. Инструментальные методы исследования 58
2.2.3. Специальные методы исследования 66
2.3. Методы статистической обработки материала 75
Глава III. Результаты собственного исследования: оценка состояния сосудистого тонуса у женщин в различные периоды жизни 78
3.1. Клиническая характеристика пациенток с артериальной гипертонией и нормотензивных женщин, включенных в исследование 78
3.2. Состояние сердечно-сосудистой системы у пациенток, включенных в исследование 88
3.2.1. Анализ результатов дуплексного сканирования брахиоце-фальных артерий 88
3.2.2. Анализ данных эхокардиографии в группах обследованных 93
3.2.3. Оценка функции эндотелия в группах обследованных 98
3.3. Анализ состояния почек в группах пациенток с артериальной гипертонией и нормотензивных женщин 108
3.4. Функциональное состояние симпатико-адреналовой системы у пациенток с артериальной гипертонией и нормотензивных женщин 115
3.5. Оценка состояния функции эндотелия сосудов и симпатико-адреналовой системы у нормотензивных женщин и пациенток с артериальной гипертонией в перименопаузе 119
3.6. Анализ функционального состояния эндотелия и симпатико-адреналовой системы у пациенток с артериальной гипертонией в перименопаузе в зависимости от гормонального статуса 122
3.7. Результаты дополнительных методов статистического анализа у женщин с артериальной гипертонией в различные периоды жизни 126
3.8. Анализ состояния сосудистого тонуса у женщин репродуктивного периода при беременности 131
Глава IV. Результаты собственного исследования: оценка состояния сосудистого тонуса у обследованных на фоне антигипертензив-ной терапии 141
4.1. Обоснование выбора антигипертензивной терапии у женщин в различные периоды жизни 141
4.2. Анализ данных суточного мониторирования артериального давления на антигипертензивной терапии 147
4.3. Состояние липидного профиля на фоне антигипертензивной терапии 149
4.4. Лабораторно-инструментальные показатели, отражающие состояние органов-мишеней у пациенток с артериальной гипертонией на фоне антигипертензивной терапии 151
4.5. Анализ эффективности антигипертензивной терапии у пациенток репродуктивного периода 154
4.6. Анализ эффективности антигипертензивной терапии у пациенток перименопаузального периода 157
4.7. Анализ эффективности антигипертензивной терапии у пациенток постменопаузального периода 163
4.8. Анализ эффективности антигипертензивной терапии у беременных 168
Глава V. Обсуждение результатов 175
Выводы 216
Практические рекомендации 219
Список сокращений 220
- Состояние гормонального статуса у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов
- Лабораторные методы исследования
- Анализ результатов дуплексного сканирования брахиоце-фальных артерий
- Анализ данных суточного мониторирования артериального давления на антигипертензивной терапии
Состояние гормонального статуса у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов
Доказано [35,316], что основными и неизменными факторами риска АГ являются возраст и пол, как у лиц с нормальным уровнем АД, так и при повышенном АД. Последние данные свидетельствуют о том, что около 90% лиц в возрастной категории от 55-65 лет и до 80-85 лет имеют высокий риск возникновения АГ, а основными факторами, определяющими ее быстрый рост, считаются демографические изменения в популяции, прогресс в экономическом развитии и глобализация.
Возраст и пол рассматриваются как важные прогностические критерии развития инсульта и/или инфаркта миокарда в ближайшее десятилетие во Фрамингемской модели расчета и летального исхода в Европейской шкале SCORE. На сегодняшний день является очевидным и неоспоримым факт неуклонного роста АГ в популяции с возрастом. В частности, в исследовании ЭПОХА-2007 была выявлена не только высокая распространенность АГ в репрезентативной выборке Европейской части РФ, но и достоверное доминирование в этой выборке женщин [26]. Объясняя возможные причины сложившейся ситуации, некоторые авторы предполагают более высокую продолжительность жизни женщин и низкий риск смертности среди них в средних возрастных группах по сравнению с мужчинами, которые способствуют большей распространенности АГ в этой когорте [9,13,26]. Факт связи высокой продолжительности жизни и преобладания АГ у женщин наблюдается и в других экономически развитых странах, в которых средняя ожидаемая продолжительность жизни женщин в 2000 году по сравнению с 1900 годом увеличилась с 50,0 до 81,7 лет [175,322]. Из 189 стран членов ВОЗ, распространенность АГ у мужчин в возрасте от 25 и более лет была низкой в Соединен ных Штатах Америки (17,0%) и самой высокой в Нигерии (50,3%), у женщин в возрасте от 25 лет или более была самой низкой в Республике Корея (13,1%) и самой высокой в Сан-Томе и Принсипи (42,4%) [550]. Стандартизированная по возрасту распространенность АГ всех стран членов ВОЗ за 2008 год приведена на рисунке 1.
Источник данных: ВОЗ 2009 [550] Таким образом, следует отметить, что на территории РФ распространенность АГ у женщин выше, чем у мужчин, и по стандартизированному показателю не уступает странам Африки.
Актуальность проблемы АГ у женщин определяется не только ее распространенностью, но и преобладанием у этой категории лиц раннего поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний [1,47,82,344]. Кроме того, формирование АГ у лиц женского пола, как правило, усугубляется целым рядом гендерных особенностей. По сравнению с мужчинами у женщин преобладает склонность к избыточной массе тела и ожирению. Вместе с тем, в последние годы в литературе широко обсуждаются взаимосвязи висцерального ожирения с активацией симпатико-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС), которые приводят к стойкому повышению АД и формированию порочных кругов [10,27,427,510,521]. Рядом исследователей продемонстрирована ассоциация систоло-диастолической формы АГ с абдоминальным типом ожирения у пожилых женщин, в то время как у пациенток с изолированной систолической гипертонией ожирение встречается не столь часто [333,420].
Показано, что тревожно-депрессивные состояния могут не только приводить к ухудшению качества жизни, но и способствуют прогрессированию ряда патологических состояний, в том числе и АГ [46,75]. Вместе с тем, и зарубежные, и отечественные исследователи отмечают преобладание и возрастание с каждым последующим десятилетием расстройств депрессивного спектра в когорте женщин по сравнению с мужчинами [99,465].
Если обсуждать роль возрастного фактора в развитии и течении АГ, то неотъемлемой является оценка возраста, на который приходится дебют рассматриваемой патологии. Этот момент, прежде всего, важно оценивать с позиций гормональных изменений, которые, характеризуясь цикличностью в репродуктивном периоде, гормональным дисбалансом в перименопаузальном и дефицитом эстрогенового фона в постменопаузу, вносят огромный вклад в колебания АД на протяжении всей жизни женщины [87]. Таким образом, дебют АГ в различных возрастных рамках с акцентом на естественное изменение гормонального фона, увеличение массы тела с развитием абдоминального ожирения, влияние депрессивных расстройств, может иметь целый ряд важных патогенетических особенностей повышения АД у женщин, которые до конца не изучены и остаются предметом для дальнейших исследований.
Начиная с периода внутриутробного развития и на протяжении всей жизни, организм женщины подвергается взаимосвязанным и последовательным изменениям гормонального фона. Неоспоримыми являются различия гормонального статуса взрослой женщины в репродуктивном, пери- и по-стменопаузальном периодах.
Репродуктивный период, или период фертильности, характеризуется циклическими изменениями во всех звеньях репродуктивной системы, включающими фолликулярную и лютеиновую фазы, происходящими ежемесячно и координирующимися гипоталамо-гипофизарно-яичниковой осью [410].
Перименопауза приходится на возраст 45-54 года и считается переходным периодом от репродукции к постменопаузе, когда овариальная функция снижается, но не прекращается [86,257].
Накоплено много данных, касающихся определения критериев начала и окончания перименопаузального периода: Melbourne Women s Midlife Health Project (MWMHP), SWAN Daily Hormone Study, the Seattle Midlife Women s Health Study (SMWHS) и другие [400,497,509,520].
Однако, "золотым стандартом" определения той или иной стадии возраста женщины на сегодняшний день считаются разработанные в 2001 году и модифицированные в 2012 году Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) критерии [287]. Данные приведены в таблице
Лабораторные методы исследования
Общеизвестно, что у женщин сердечно-сосудистая система находится под защитой эстрогенов благодаря биологическим механизмам регуляции активности эндотелиальных, гладкомышечных клеток стенок кровеносных сосудов, а также клеток миокарда. В современной литературе широко освещаются локальные и системные эффекты эстрогенов на сердце и сосуды.
Действие эндогенных эстрогенов на сердечно-сосудистую систему опосредуется через эстрогеновые рецепторы: -рецепторы (ER ) и -рецепторы (ER ), обнаруженные в эндотелиальных, гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах [443,491]. Они расположены либо в ядре и выступают в качестве лиганд-независимых факторов транскрипции (долговременные геномные эффекты) или связаны с плазматической мембраной и вызывают быструю активацию внутриклеточных сигнальных каскадов (быстрые негеномные эффекты) [315]. Экспрессия эстрогеновых рецепторов в сердце и сосуды, позволила предположить, что сердечно-сосудистая система является органом-мишенью для действия этих гормонов, которые посредством долгосрочных и быстрых влияний предупреждают развитие атеросклероза [87,154,214]. В целом, известно, что эстрогены влияют на сосудистый тонус, вызывая эндотелий-независимое расширение кровеносных сосудов, увеличение биодоступности оксида азота (NO) и ингибирование эндотелина-1, подавление роста гладкомышечных клеток сосудов и избыточной пролиферации сосудистой стенки после повреждения, снижение активации РААС и симпатической нервной системы (СНС) [154,214,459,491].
В современной литературе широко обсуждается предположение, что эстрогены отвечают за снижение уровня АД у молодых женщин. Статистические данные, приведенные в Главе I (1.2.), говорят в пользу этой гипотезы, но однозначная связь АГ с уровнем эндогенных женских половых гормонов на протяжении всего жизненного цикла вызывает сомнения. Изучению гемо 20 динамических изменений репродуктивного периода в зависимости от фазы менструального цикла посвящено много исследований. Так, авторами Chapman A.B. et al. еще в 1997 году было сообщено о более низком АД во время лютеиновой фазы, чем во время фолликулярной фазы [507]. Тем не менее, противоречивые наблюдения были сделаны другими авторами, утверждающими о повышении АД в лютеиновую фазу менструального цикла [144,197]. С другой стороны, общеизвестным является факт снижения АД во время нормально протекающей беременности, не смотря на то, что в этот период у женщины отмечается повышение уровня, как эстрогена, так и прогестерона. В то же время, проведенные исследования не доказали связи во времени максимального снижения АД при гестации с максимальным уровнем роста эндогенных гормонов [375]. Однако, получены интересные данные о том, что в фолликулярную фазу менструального цикла увеличивается сердечный выброс и происходит ослабление сосудистого тонуса посредством снижения общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) [205]. Таким образом, ряд авторов утверждает, что прямая зависимость изменения уровня АД от гормонального статуса в репродуктивном периоде отсутствует. В то же время, изучение повышения уровня АД в перименопаузе во многом определяется доминирующей ролью в патогенезе АГ гормонального дисбаланса, характерного для данного периода, с уменьшением протективных эффектов эстрогенов на сосудистую стенку и прогрессированием атеросклероза [87,390].
Предполагают, что менопауза увеличивает риск заболевания почек и развитие гломерулосклероза [428]. Было предположено, что защитные механизмы эстрогенов играют важную роль в предупреждении почечной гипер-тензии [428]. Действительно, более медленные темпы старения почечной ткани и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) наблюдали у женщин в возрасте до 52 лет, по сравнению с более пожилыми женщинами или мужчинами, что косвенно говорит в пользу наличия эстрогеновых рено-протективных эффектов [222]. В результате, в 2001 году появились работы, подтверждающие, что 17--эстрадиол ингибирует пролиферацию мезанги-альных клеток клубочков [250]. Впоследствии было показано, что 17--эстрадиол частично метаболизируется до 2-гидроксиэстрадиола и 2-метоксиэстрадиола, которые обладают защитными сердечно-сосудистыми и почечными эффектами, а также способствуют снижению АД, стимулируя генерацию сосудорасширяющего простациклина и уменьшая синтез эндотели-на-1 [229]. Кроме того, в эксперименте было установлено, что развитие гло-мерулосклероза у грызунов начинается только после определенного возраста, который соответствует периоду ранней постменопаузы у женщин [475]. Ова-риоэктомия усугубляет повреждение почек и вызывает АГ у лабораторных животных, а уменьшение повреждающего действия на почки связано с гор-монзамещающей терапией [324]. Как уже упоминалось ранее, эстрогены могут способствовать почечной протекции путем ингибирования компонентов РААС, в том числе вызывать экспрессию рецептора ангиотензина-1 за счет снижения активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [324]. Этот момент имеет важное значение еще и потому, что у женщин в постме-нопаузальном периоде часто наблюдается повышение чувствительности к поваренной соли, приводящее к развитию объем-зависимого патогенетического варианта АГ [428]. Некоторые авторы указывают на непосредственную роль гиперлипидемии, микроальбуминурии (МАУ), резистентности к инсулину и повышенной чувствительности к соли, ассоциированной с дисфункцией эндотелиальных клеток, в формировании АГ в пери- и постмено-паузальном периодах [481,501].
Анализ результатов дуплексного сканирования брахиоце-фальных артерий
Так, у женщин с АГ в постменопаузе ГЛЖ была выявлена более, чем в половине случаев и встречалась достоверно чаще по сравнению с группами репродуктивного и перименопаузального периодов (57% против 21% и 22%, 2=37,830, р 0,0001).
В связи с этим, интересно было проанализировать типы геометрии ЛЖ у данных обследованных (рисунок 7).
Важно отметить преобладание в 1 и 2 группах пациенток с нормальной геометрией ЛЖ. Очевидно, что этот факт можно объяснить небольшой продолжительностью основного заболевания. Вместе с тем, в группе с АГ в по-стменопаузальном периоде нормальную геометрию ЛЖ выявляли менее, чем в половине случаев (43% против 78% и 79%, соответственно, 2=61,629, р 0,0001). Примечание: для расчета достоверности (p) по качественным признакам использовали критерий х2 и критерий х2 с поправкой Йейтса.
Кроме того, у этих женщин значимо чаще по сравнению с более молодыми пациентками с АГ была выявлена концентрическая ГЛЖ (32% против 6% и 9%, 2=30,628, р 0,0001) и с такой же тенденцией - концентрическое ремоделирование ЛЖ (25% против 16% и 12%, 2=5,835, р=0,054).
Таким образом, у пациенток в постменопаузе изменения миокарда оказались более выраженными, чем у женщин репродуктивного и перименопау-зального периодов при одинаковой продолжительности АГ.
Изучение параметров центральной гемодинамики показало отсутствие достоверных межгрупповых изменений СИ, ударного индекса (УИ), УО и фракции выброса (ФВ). У нормотензивных женщин репродуктивного периода ОПСС было ниже, чем у обследованных в пери- и постменопаузе групп контроля. У пациенток репродуктивного периода с АГ достоверных изменений ОПСС по сравнению с другими лицами с АГ выявлено не было.
Значимых различий между группами практически здоровых обследованных и женщин с АГ также не было получено, однако, медиана ОПСС была ниже в группах контроля (таблица 19). Таблица 19. Параметры центральной гемодинамики у пациенток с АГ и у нормотензивных женщин, (Ме (25%;75%))
Примечание: для расчета достоверности (p) при непараметрическом распределении между независимыми группами использовали метод Краскела-Уоллиса и тест Манна-Уитни.
Примечание: для расчета достоверности (p) по качественным признакам использовали критерий х2, критерий х2 с поправкой Йейтса, критерий Фишера. При этом распределении обращало на себя внимание превалирование нормокинетического типа в группах контроля. Гипокинетический тип в нор-мотензивных группах репродуктивного и перименопаузального периодов отсутствовал, появляясь только в группе пациенток в постменопаузе с частотой до 20%. Вместе с тем, у пациенток с АГ во всех группах были выявлены все три типа гемодинамики. Наибольшее количество 17 (40%) с гиперкинетическим типом центральной гемодинамики присутствовало в группе пациенток с АГ репродуктивного периода, что косвенно может свидетельствовать о гиперсимпатикотонии у этих женщин. Гипокинетический вариант чаще встречался у женщин с АГ в постменопаузе (32% против 24% и 13%, 2=10,277, р=0,006), что отражает возрастание ОПСС в этой группе.
При исследовании ЭЗВД и ЭНВД в группах контроля у пациенток репродуктивного и перименопаузального периодов нарушения эндотелиальной функции выявлено не было. У нормотензивных женщин в постменопаузе поток-опосредованная дилатация плечевой артерии была снижена в 2 случаях (10%), снижение ЭЗВД и ЭНВД наблюдалось у 3 пациенток, что составило 15%. В качестве клинического случая рассмотрен пример пациентки группы контроля в постменопаузе со сниженными вазомоторной функцией эндотелия и дилатационным резервом плечевой артерии (Клинический пример №1, Приложение). Как видно, из представленного примера у данной пациентки при отсутствии каких-либо жалоб при нарушенной вазореактивности плечевой артерии были выявлены повышение уровня ОХ и признаки субклинического атеросклероза.
У курящих в группах с АГ и группах контроля в 100% наблюдалось нарушение вазомоторной функции эндотелия по ЭЗВД (ЭНВД не проводилась), в связи с чем, данные пациентки были исключены из последующего анализа оценки функционального состояния эндотелия. У женщин репродуктивного периода с АГ снижение ЭЗВД мы наблюдали в 29% случаев (16 человек). Ни у одной пациентки этой возрастной категории не было выявлено снижения ЭНВД (рисунок 9).
При наличии АГ у женщин в пери- и постменопаузе отмечалось нарушение вазомоторной функции эндотелия (33% и 41%, соответственно) и снижение дилатационного резерва плечевой артерии (23% и 38%, соответственно), несколько более выраженное в постменопаузальном периоде, но без достоверных различий между группами (p 0,05) (рисунок 9).
Анализ данных суточного мониторирования артериального давления на антигипертензивной терапии
Из вышеизложенного следует, что адекватно подобранная антигипертен-зивная терапия у женщин с АГ длительностью менее 5 лет через 14 недель эффективно снижала уровень МАУ, повышала ЭЗВД и ЭНВД во всех группах и приводила к уменьшению активности САС в группах репродуктивного и перименопау-зального периодов. Тем не менее, в ряде случаев рассматриваемые показатели выходили за пределы нормативных величин, что диктовало необходимость проведения более детального анализа выбранного лечения. В связи с этим, в каждой изучаемой возрастной группе были выделены подгруппы пациенток, получавших монотерапию или комбинацию антигипертензивных препаратов. Полученные данные включены в статью «Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на функциональное состояние эндотелия у женщин с артериальной гипертонией», опубликованную в журнале «Медицинский совет» №3 в 2013 году и в материалы VIII Национального конгресса терапевтов (2013) [22,73].
В исследование было включено 38 женщин с АГ, из них 10 пациенток (26%) получало монотерапию БАБ и 28 (74%) - комбинацию БКК в сочетании с БАБ. Вопрос выбора антигипертензивной терапии в репродуктивном периоде решался
с учетом заинтересованности женщины в сохранении и реализации репродуктивной функции. Так, в нашем исследовании 34% женщин заявили о нежелании планирования беременности, в связи, с чем препаратами выбора у этих пациенток после определения метода контрацепции стали и-АПФ или БРА. Остальные женщины находились в возрастном диапазоне от 24 до 36 лет и не исключали беременность в ближайший год в 77% случаев, либо планировали - в 23%. Пациентки, получавшие ингибиторы РААС в качестве монотерапии или в сочетании с БАБ, в данный анализ включены не были из-за малочисленности групп.
При изучении влияния монотерапии БАБ на показатели ЭЗВД, ЭНВД и уровень МАУ клинически значимых изменений интегральной и локально-почечной функции эндотелия отмечено не было.
Достоверное снижение показателя адренореактивности организма (до лечения Ме 43 усл.ед. (25%;75%:42;65 усл.ед.), на фоне терапии Ме 24 усл.ед. (25%;75%:22;28 усл.ед.), р=0,012) свидетельствует об эффективном действии монотерапии БАБ на состояние САС в репродуктивном периоде при длительности АГ менее 5 лет (таблица 51).
При комбинации БАБ с БКК также было отмечено достоверное снижение величины -АРМ на 49,2% (р 0,0001). Вместе с тем, прием комбинированной терапии в репродуктивном периоде обеспечивал не только достижение целевых значений показателей СМ АД и адренореактивности организма, но и приводил к снижению экскреции МАУ на 95% (р=0,004) и улучшению вазомоторной функ ции эндотелия по ЭЗВД (до лечения Ме 16,2% (25%;75%:9,1;24,2%), на фоне терапии Ме 19,0% (25%;75%:12,3;24,4%), р=0,003) (таблица 52). Так, количество пациенток с повышенным уровнем МАУ сократилось с 16 (57%) до 6 (21%) на комбинированной антигипертензивной терапии и осталось прежним - 8 (80%) на монотерапии БАБ (2=8,49, р=0,004) (таблица 53).
Достоверных межгрупповых различий по показателю адренореактивности организма получено не было. Количество женщин с нормализацией величины -АРМ через 14 недель монотерапии БАБ составило 7 (70%), комбинированной терапии - 14 (50%).
Вместе с тем, комбинация БКК+БАБ по сравнению с монотерапией БАБ способствовала повышению ЭЗВД (2=3,77, р=0,049). Так, нормализация вазомоторной функции эндотелия была отмечена у 6 (21%) пациенток на фоне комбинированной терапии и у 1 (10%) женщины, принимавшей БАБ.
Таким образом, проведенное антигипертензивное лечение у пациенток репродуктивного периода с АГ длительностью менее 5 лет продемонстрировало эффективность БАБ в виде монотерапии и в комбинации с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда в отношении снижения активности САС.
Вместе с тем, следует отметить недостаточное влияние монотерапии БАБ на функциональное состояние эндотелия и уровень МАУ. При этом, безусловно, клинически значимыми являются вазо- и нефропротективный эффекты комбинированной терапии БАБ в сочетании с БКК у женщин с АГ изучаемой возрастной категории.
