Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза 10-11
1.2. Нарушение липидного обмена, как основной фактор риска развития атеросклероза
1.2.1. Метаболизм липидов 11-13
1.2.2. Дислипидемии 13-16
1.3. Роль печени в метаболизме и транспорте липидов в норме и при дислипидемии 16-19
1.4. Печень при дислипидемии (неалкогольная жировая болезнь печени) 19-22
1.4.1. Этиология 22-24
1.4.2. Патогенез 24-28
1.4.3. Диагностические критерии (клиника, лабораторные методы, морфологические критерии) 28-36
1.4.4. Дифференциальная диагностика 36-37
1.5. Принципы коррекции дислипидемии 38-41
1.6. Принципы лечения НАЖБ 41-46
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика обследованных больных 47-51
2.2. Методы обследования 51-60
Глава 3. Собственные наблюдения
3.1. Особенности клинической картины у больных с атерогенной дислипидемией при нарушении функции печени 61-68
3.2. Изменения биохимических показателей сыворотки крови
3.2.1. Изменения биохимических проб печени 69-71
3.2.2. Изменения липидного спектра крови 71-75
3.3. Гистологические особенности строения печени у больных с атерогенной диспидемией 76-99
3.4. Изучение особенностей клинической картины, изменения липидного спектра крови, биохимических проб печени, морфологической картины на фоне терапии статинами 100-111
3.5. Изучение особенностей клинической картины, изменения липидного спектра крови, биохимических проб печени на фоне терапии УДХК 112-115
3.6. Изучение особенностей клинической картины изменения липидного спектра крови, биохимических проб печени на фоне комбинированной терапии статинами и препаратами УДХК 116-120
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 121-128
Выводы 129-130
Практические рекомендации 131
Литература
- Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза
- Роль печени в метаболизме и транспорте липидов в норме и при дислипидемии
- Особенности клинической картины у больных с атерогенной дислипидемией при нарушении функции печени
- Изучение особенностей клинической картины, изменения липидного спектра крови, биохимических проб печени, морфологической картины на фоне терапии статинами
Введение к работе
Патогенез атеросклероза изучается биохимиками и патофизиологами уже более 100 лет, однако до сих пор единого мнения по этому вопросу не существует. За это время специалисты прошли путь от представлений об атерогенезе как следствии избыточного содержания в пище холестерина до сложных теорий патогенеза атеросклероза. Однако нарушения липидного обмена (дислипидемии) остаются одним из ключевых факторов развития атеросклероза. [94]
Исследования последних лет, основанные на самых современных достижениях теоретической и клинической медицины, характеризуются принципиально новым подходом к диагностике и лечению заболеваний, основу патогенеза которых составляет дислипопротеинемия (ДЛП). Патологические состояния, обусловленные нарушениями липидного обмена, рассматриваются с позиции липидного дистресс-синдрома (ДЦС) (В.С.Савельев 1998г). Концепция ЛДС заключается в том, что заболевания, входящие в его состав (облитерирующий атеросклероз, хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения, холестероз желчного пузыря, липогенный панкреатит, жировой гепатоз), являются, по сути, различными в клиническом плане проявлениями единого патологического процесса - ДЛП. (В.АЛетухов 2003г.)
С одной стороны печень считается основным органом-мишенью при- ЛДС, с другой стороны нарушение функционального состояния печени является одним из наиболее важных факторов в развитии ДЛП, так как изменение липидного спектра крови и нарушения холестеринового обмена начинаются на уровне гепатоцита [B.C. Савельев, 1999г.].
В современной литературе имеются достаточно противоречивые данные о нарушениях функций печени при ДЛП. Морфологические изменения печени, по данным большинства авторов, проявляются в виде жировой дистрофии или жирового гепатоза [120,132,158,162]. Некоторые авторы считают
6 изменения печени при ДЛП - жировой гепатоз (ЖГ) "безвредным состоянием", не приводящем к каким-либо нарушениям в деятельности гепатоцитов и самостоятельно проходящем после устранения этиологического фактора [74,117,244]. Другие авторы убедительно доказывают, что при ДЛП в значительной степени страдает лишь желчепродуцирующая и желчесекреторная функции печени [72]. Многие исследователи, не отрицая относительной безопасности жирового гепатоза, утверждают, что это само по себе не болезнь, а синдром, отражающий существенные метаболические расстройства в печени [167,243,251].
Достаточно часто жировая дистрофия печени сочетается с
воспалительной инфильтрацией, для обозначений совокупности таких изменений был предложен термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ), который используется в настоящее время. Впервые обозначение НАСГ введено Н. Ludwig с соавт. в 1980г. [174],, однако еще в 1960-70гг. эти же изменения были описаны Н. Thaler, С.Д. Подымовой, В.Б.Золотаревским, как стеатоз печени с мезенхимальной реакцией [74,244]. Истинная распространенность заболевания до настоящего времени мало изучена, что связано с отсутствием единых объективных критериев диагностики и неспецифичностью клинических проявлений.
Диагностика НАСГ у больных с ДЛП принципиально важна в связи с тем, что наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний требует назначения гиполипидемических препаратов. Однако назначение этих препаратов, при отсутствии объективной информации о клинических, функциональных И' морфологических изменениях в печени, увеличивает риск развития лекарственных поражений печени.[36,48,56,84,94]
Все вышеуказанное определило цель и задачи исследования.
Цель исследования:
Выявить клинико-биохимические и морфологические признаки поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией, разработать методы коррекции нарушений липидного обмена и оценить их клиническую эффективность.
Задачи исследования:
Определить особенности клинических проявлений поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией.
Оценить характер изменений биохимических показателей сыворотки крови данной категории больных.
Изучить морфологические особенности поражения печени у больных с атерогенной дислипидемией.
На основе сопоставления клинических, биохимических и морфологических изменений разработать алгоритм диагностики НАЖБП и выбора оптимальной фармакотерапии для коррекции дислипидемии с учетом выявленных нарушений.
Научная новизна
Выявлены биохимические и морфологические критерии диагностики поражений печени у больных с атерогенной дислипидемией.
Выялвлено, что изменения функциональных проб печени чаще всего проявляются повышением уровня ГГТП и гипертрансаминаземиеи. Другие показатели функциональных проб печени нарушаются значительно реже.
Установлено, что морфологическая картина печени при атерогенной дислипидемии характеризуется неалкогольной жировой болезнью печени,
наиболее характерным морфологическим признаком является выраженный анизокариоз гепатоцитов.
Впервые приведена оценка морфологического состояния печени у больных с атерогеннои дислипидемиеи до и после лечения с использованием методов количественного и полуколичественного морфометрического анализа.
На основании полученных результатов впервые разработана и дана оценка различных вариантов терапии дислипидемии при нарушении функции печени.
Практическая значимость
Результаты проведенного исследования демонстрируют особенности клинического течения, лабораторных и морфологических изменений печени у больных с атерогеннои дислипидемиеи.
Показана целесообразность применения препаратов УДХК для улучшения функции печени у больных с НАСГ и атерогеннои дислипидемиеи. Так же показана эффективность комбинированной терапии (статин +УДХК) у больных с атерогеннои дислипидемиеи и НАСГ, что не приводит к проявлению гепатотоксического эффекта статинов.
Выводы и практические рекомендации, сделанные на основании проведенного исследования, помогут врачам общей клинической практики при наличии у пациентов атерогеннои дислипидемии дифференцированно подходить к выбору способа медикаментозной коррекции нарушений липидного обмена.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV, V, VI и VII съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва,2004-2008г); XII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005г); X Российской конференции «Гепатология сегодня»
(Москва, 2005г); Выездном пленуме НОГР «Актуальные вопросы билиарной патологии», Ижевск, октябрь 2006г; IX Международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2007» (Санкт-Петербург, 2007); XII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2007); Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы кардиологии», (Москва. 2007); XV российский национальный конгресс «Человек и лекарство», призер (второе место) конкурса научных работ молодых ученых по специальности «гастроэнтерология», (Москва, 200 8г).
Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, получен 1 патент РФ на изобретение, 1 заявка на патент (приоритет).
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 256 источников, из них 99 отечественных и 157 зарубежных. Работа содержит 38 рисунков и диаграмм, 27 таблиц.
Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза
Липидный обмен является одним из сложнейших обменов организма человека. Значение липидов в организме велико: они составляют основу центральной нервной системы, образуют липидную матрицу клеточных мембран и органелл клеток, играют большую роль в энергетическом обмене. Некоторые липиды представляют собой сложные ферментные комплексы, принимающие участие в иммунологических реакциях, процессах пищеварения, свертывании крови [42].
К липидам плазмы относятся холестерин (ХС), триглицериды (ТГ) и фосфолипиды (ФЛ).
ХС - выполняет важные биохимические функции в человеческом организме: необходим для синтеза стероидных и половых гормонов, образования желчи, входит в состав всех клеточных мембран организма. ХС синтезируется главным образом в печени из ацетата. Основные этапы синтеза ХС представлены в таблице 1. На первом этапе этого процесса из трех молекул ацетата и коэнзима-А синтезируется З-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-КоА). Далее в результате воздействия фермента ГМГ-КоА-редуктазы образуется мевалоновая кислота, которая примерно через 20 последующих этапов превращается в ХС. Несмотря на всю сложность и многоэтапность этих процессов, ключевым ферментом, определяющим скорость синтеза ХС, является именно ГМГ-КоА-редуктаза [57,76].
Таблица № 1. Основные этапы синтеза холестерина. Ацетат - ГМГ-КоА + ГМГ-КоА-редуктаза - Мевалоновая кислота - - 20 этапов - - Холестерин
ТГ - это эфиры жирных кислот и спирта глицерина, которые входят с состав различных липопротеидов (Jill), постоянно подвергаясь гидролизу под действием липопротеидлипазы плазмы крови [50].
ФЛ являются важным структурным компонентом клеточных мембран, однако их содержание в крови никак не связано с риском;ИБС, поэтому при назначении гиполипидемической терапии, концентрация фосфолипидов в плазме крови не принимается во внимание.
Жирные кислоты (ЖК) синтезируются в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей. Часть ЖК постоянно образуется в результате липолиза ТГ в жировой ткани. ЖК [76]. Лип иды циркулируют в крови в комплексе со специфическими белками (апо-белки), т. е. в виде - липопротеинов (ЛП).
Липопротеины (ЛП) - это комплексы липидов с белками, присутствующие во всех живых организмах. ЛП выполняют важнейшую функцию транспорта, накопления и хранения липидов в тканях, а также являются необходимой составляющей-различных морфологических структур клетки. Синтез ЛП происходит в печени и кишечнике [39,89].
Исходя из принятой в настоящее время классификации ЛП [39], учитывающей размер частиц, гидратированную их плотность, особенность апобелков, различают 6 классов ЛП: хиломикроны (ХМ) [76,89]; липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) или пре-р-ЛП [203]; липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) или пре-ЛП [76]; липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) или а-ЛП [89]; ЛП(а) или пре-В1-ЛПОНП [39,75,111,139,228].
Многие функции ЛП в гомеостазе липидов осуществляются находящимися в них апобелками [40,110,111]. Апопротеины и рецепторы к ним, присутствующие на мембранах гепатоцитов, контролируют скорость поглощения и деградации липопротеиновых частиц, т.е. уровень липидов плазмы и косвенно синтез холестерина в печени [102,113].
Нормальная активность апо В-, Е- и апо А-1-рецепторов является показателем хорошей защиты организма от развития атеросклероза [75,157]. Аполипопротеин апоЕ один из ключевых регуляторов уровня липидов плазмы. Активность апоЕ рецепторов печени, в частности, определяет степень катаболизма триглицеридбогатых частиц, или ремнантов ЛОНП и ЛППП [170]. Как показывают исследования последних лет, повышение в плазме крови уровня липопротеинов этих классов является ключевым звеном в развитии атеросклероза при сахарном диабете. (В. Brewer, 2000). Кроме того, апобелок апоЕ является модулятором секреции и катаболизма ЛОНП, основного источника эндогенных триглицеридов у человека. Большое клиническое значение в липидном обмене играют различные изоформы апобелка апоЕ. Изоформа апоЕ3 считается "нормальной". Наоборот, гомозиготи ность по аллели апоЕ2/апоЕ2 является причиной развития редкого типа гиперлипидемии III типа [176].
Одними из самых интересных достижений в области фундаментальной липидологии последних лет явилось открытие пероксомальных пролифераторактивируемых нуклеарных рецепторов альфа, бета и гамма (PPARSa,b,g) [137,217]. В работах французских ученых под руководством профессора JC.Fruchart была показана важная роль PPARS рецепторов в обмене жирных кислот, эфиров холестерина, в регуляции факторов воспаления, стимуляции липопротеиновой липазы и многих других важных метаболических процессах [137].
Роль печени в метаболизме и транспорте липидов в норме и при дислипидемии
В норме в печени синтезируется и метаболизируется большая часть ЛП. Биосинтез и распад липидов в организме контролируется печенью с помощью механизма обратной связи: избыточное поступление в печень липидов тормозит их синтез, а недостаточное - усиливает. ХС, ТГ и другие липиды, после всасывания в кишечнике транспортируются к периферическим тканям и печени с помощью ХМ и ЛПОНП. Затем эти транспортные частицы расщепляются ЛП-липазой сосудистой стенки, а их остатки (ремнанты ХМ и J1111Ш) метаболизируются гепатоцитом через рецепторный механизм [ПО]. В норме около половины ЛПОНП (через ЛПНП) в гепатоците превращаются в ЛПНП, которые, являясь основной транспортной формой ХС, регулируют его обмен [27,39]. ЛПНП удаляются из кровотока путём рецептор-опосредованного эндоцитоза. Установлено [141], что 75% рецепторов к ЛПНП находятся на мембране гепатоцитов. Активными центрами ЛПНП-лиганда являются белки апоВ-100 и апоЕ. Гепатоциты метаболизируют ЛПНП до ХС [27,44,77], который вместе с желчью поступает в кишечник и выводится из организма. Из нижних отделов кишечника около 97% желчных кислот абсорбируется и возвращается в печень (энтерогепатическая циркуляция) [44,102,141,256].
Поддержание нормальной концентрации ХС в сыворотке крови и в клетках органов и тканей обеспечивается как рецепторным, так и не рецепторным механизмами метаболизма ЛП [39,40,112,143].
Помимо типичных апо-В,Е-рецепторов ("классический" JJH1H11-рецептор), активность которых относительно низкая и не ведет к накапливанию эфиров ХС в клетке, некоторые клетки имеют рецепторы, участвующие в захвате частиц ЛП [112]: а) ацетил-ЛПНП-рецепторы, или "классические" скэвенджер-рецепторы. Эти рецепторы связывают ацетилированные, ацетоацетилированные, сукцинилированные, конъюгированные с малоновым диальдегидом ЛПНП, но не связываают нативные ЛПНП; в) рецепторы к декстран-сульфату, которые могут взаимодействовать с комплексами ЛПНП-гликозаминогликан и ЛПНП-протеогликан; г) Fc- (к Fc-фрагменту иммуноглобулина) и СЗ- (к СЗ-компоненту комплемента) рецепторы, с помощью которых макрофаги могут захватывать иммунные комплексы, в том числе комплексы ЛП-иммуноглобулин; д) рецепторы к ремнантам хиломикронов и ЛПОНП; е) специфические рецепторы для оке-ЛПНП [155,173,222,236,256]. Возможно, что макрофаги имеют несколько разновидностей скэвенджер-рецепторов: один вид рецепторов распознает ацетилированные ЛПНП, второй - перекисно-модифицированные, а третий - и те, и другие [39,173].
Как уже отмечалось, в отличие от ЛПНП-рецепторов, рецепторы к модифицированным ЛП не снижают своей активности при накоплении ХС в макрофагах, то есть отсутствует регуляция поглощения модифицированных ЛП [89,97].
Таким образом, основная функция гепатоцита в поддержании липидного гомеостаза заключается в синтезе апобелков и ЛП, их рецепторов, а также в регуляции их метаболического баланса.
В условиях длительной ДЛП, а также действии других стрессорных факторов эти функции гепатоцитов нарушаются или блокируются, чему в немалой степени способствует нарушение функционального состояния клеток макрофагально-моноцитарного ряда в организме и, прежде всего, в самой печени. При длительной ДЛП и длительно высокой концентрации ХС в плазме крови нарушается липорегуляторная функция клеток печени. Прежде всего, происходит ингибирование синтеза ЛПНП-рецепторов на мембранах гепатоцитов. При этом в гепатоцитах возникает избыток внутриклеточного ХС, который блокирует активность гена, ответственного за синтез ЛПНП-рецепторов [86,110,141]. Показано, что рецепторы к ЛПНП находятся на поверхности не только гепатоцитов, но и клеток макрофагально-моноцитарного ряда, в том числе и купферовских клеток, с помощью которых регулируется альтернативный путь метаболизма избытка ЛПНП - через их окисление [27,39]. Оказалось, что избыток ЛПНП и ХС [39] при задержке их клиренса печенью начинает с помощью моноцитов, макрофагов, гепатоцитов и сосудистого эндотелия преобразовываться в модифицированные частицы - м-ЛПНП. В результате м-ЛПНП в интиме сосуда запускают процесс атерогенеза [76,77,85] , а макрофаги при этом превращаются в липоидные пенистые клетки с нарушенной функциональной активностью. Модифицированные ЛПНП распознаются специальными рецепторами, расположенными на поверхности макрофогов ("скавенжер"-рецепторы), эндотелиоцитов и гепатоцитов, но не подвергаются в них дальнейшему окислению.
Существует ещё один альтернативный путь выведения ЛП и ХС из кровотока с участием апоЕ-белка, осуществляющего клиренс ремнантов ХМ [76,170,193]. АпоЕ транспортирует ремнанты ХМ в гепатоциты в "обход" ЛПНП-рецепторов. При этом апоЕ взаимодействует с молекулами перлекана — компонентом базальной мембраны, расположенном между гепатоцитами и эндотелиоцитами. Клиренс ремнантов ХМ зависит только от уровня экспрессии печёночного апоЕ [169].
Особенности клинической картины у больных с атерогенной дислипидемией при нарушении функции печени
Одной из задач нашего исследования было изучение особенностей клинической, картины у больных с атерогенной дислипидемией при нарушении функции печени. При обследовании больных особое внимание уделялось детальному изучению анамнеза и предъявляемым жалобам. Следует отметить, что до госпитализации в ЦНИИГ, практически все больные (94,5%) наблюдались у кардиолога по поводу либо ИБС, либо ГБ, либо атеросклероза периферических артерий (АЛА), церебрального атеросклероза. Диагноз соответствующих заболеваний был верифицирован в-кардиологических стационарах с использованием современных методов исследования (регистрация ЭКГ в покое, холтеровское ЭКГ— мониторирование, различные нагрузочные тесты (тредмил-тест ип велоэргометрия), фармакологические пробы, стресс-ЭхоКГ, радиоизотопные= методы, ультразвуковое доплеровское исследование).
Анализ заболеваний показал, что у большинства обследованньис= больных выявлялась сердечно-сосудистая патология, связанная c=z проявлением атерогенной дислипидемии (таб. № 6).
Из таблицы видно, что наиболее часто больные всех групп наблюдались по поводу гипертонической болезни 84% случаев в I группе и 89,8% случаев во II группе. Отмечено, что ИБС чаще диагностировалась у больных с преимущественной гипертриглицеридемией (II группа) -81,6% случаев, по сравнению с 68% случаев у пациентов I группы, в том числе во 2 группе в 2 раза чаще, чем в I группе течение ИБС осложнилось развитием ОИМ (14% и 30,6% соответственно). Так же обращало на себя внимание наличие в анамнезе ОНМК у 2 больных (4%) I группы и у 4 больных (8,2%) II группы. Очевидным является преобладание ИБС и осложнений (ОИМ и ОНМК) в III группе больных, в связи с чем и проводилась гиполипидемическая терапия. По анализу анамнестических данных длительность течения вышеуказанных заболеваний составляла от 3 до 20 лет. Все больные получали одинаковую сердечно-сосудистую терапию: препараты нитрогруппы, ингибиторы АПФ, Р-блокаторы.
Пациенты всех 3-х групп сопоставимы по полу и возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и проводимой базовой сердечно-сосудистой терапии. Характеристика предъявляемых жалоб у пациентов I и II групп представлена в таблице №7.
Полученные результаты свидетельствуют о неспецифичности предъявляемых пациентами жалоб без достоверных различий между двумя группами больных: так дискомфорт и тяжесть в правом подреберье беспокоили 20% больных; ноющие боли в правом подреберье 60% пациентов; астенический синдром и слабость наблюдались у 10% больных из 1 группы и у 12,2% больных 2 группы; и у большинства обследованных больных I и II групп основные жалобы характеризовались диспепсическим синдромом - 94% (I группа); 89,8% (II группа). Диспепсический и болевой синдромы в правом подреберье в большинстве случаев (85%). были обусловлены билиарной патологией (рис.3)
Анализ сопутствующих заболеваний органов пищеварения показал преобладание билиарной патологии у всех обследованных больных, так же часто больные наблюдались по поводу хронического гастродуоденита, в анамнезе примерно у 20% больных язвенная болезнь желудка и 12п.к. На момент включения в исследование все сопутствующие заболевания органов пищеварения в стадии ремиссии.
При анализе частоты выявления различных клинических симптомов в зависимости от наличия изменений в биохимических пробах печени (подгруппы а и б), так же не выявлено достоверных различий (Рис. 4 и 5).
Изучение особенностей клинической картины, изменения липидного спектра крови, биохимических проб печени, морфологической картины на фоне терапии статинами
Как сказано выше III группу составили больные, получавшие терапию статинами. На фоне лечения статинами у 22 (40,7%) больных появились жалобы, связанные с приемом препарата (Таб. 18)
На фоне терапии статинами наиболее часто возникали жалобы на диспепсический синдром у 48,4% больных, получавших ловастатин и 39,1% больных, получавших симвастатин, так же довольно часто появлялись жалобы на «синдром» правого подреберья (дискомфорт, тяжесть или боли в правом подреберье) у 35,5% больных из группы ловастатина и 30,4% больных группы симвастатна. Примерно у 1/3 больных предъявляли жалобы на выраженную слабость (29,0% в группе ловастатина и 21,7% в группе симвастатина). Так же встречались специфические жалобы, такие как миалгический синдром у 2 (6,5%)- больных, принимавших ловастатин у 1 (4,3%) больного принимавшего симвастатин, миалгические синдром характеризовался болями в икроножных мышцах. Так же выявлялись жалобы на нарушение сна и кожные аллергические реакции.
При сравнении частоты выявления различных клинических симптомов в зависимости от выбора препарата (ловастатни и симвастатин) не выявлено достоверных различий. (Рис.29)
Средние значения липидного спектра до назначения статинов определялись по амбулаторным данным, у всех больных изменения в липидном спектре крови характеризовались ДЛП На типа.
При применении препаратов группы статинов отмечалось достоверное снижение уровня ОХ и ХС-ЛПНП, отмечена тенденция к повышению уровня ХС-ЛПВП, но достоверного повышения уровня ХС-ЛПВП за анализируемый период не выявлено, так же снизился (без достоверных изменений) уровень ТГ(таб. 19).
По данным амбулаторного обследования до назначения гиполипидемической терапии биохимические пробы (а именно уровень трансаминаз) печени у всех больных находились в пределах нормальных значений (среднее значение (M±s): АлТ 29,87±7,33 Ед/л; АсТ 25,91±6,48 Ед/л). Отмечено, что у 18 (35,8%) больных до назначения терапии имело место повышение уровня ГТТП до 2 норм, средние значения составили 62,7±11,48 Ед/л (M±s).
У 34 (62,9%) больных, получавших статины, на 12 неделе лечения выявлялись изменения проб печени: повышение активности трансаминаз АЛТ на 67,7% и 64,1% от исходного уровня, АсТ на 41,2% и 45,2% от исходного уровня, повышение уровня билирубина на 9,7% и 10,8%; ЩФ на 22,0% и 19,5% от исходного уровня для ловастатина и симвастатина соответственно. Наиболее характерным явилось повышение уровня ГГТП на 81,6% и 90,9% от исходного уровня (рис. 30).
Как видно из таблиц 20 и 21 в среднем уровень транаминаз на 12 неделе , лечения препаратами статинов не превышал уровень 2-3N, наиболее характерно повышение уровня ГГТП до 3-4N у 60% больных получающих \ терапию статинами.
При морфологическом исследовании выявлены изменения, аналогичные изменениям описанным для I и II групп, характеризовавшиеся выраженным стеатозом гепатоцитов, присутствием воспалительного і компонента и разрастанием соединительной ткани. Однако отмечено, что активность воспалительного процесса у больных с атерогенной дислипидемией на фоне терапии статинами была более высокой. Индекс Кноделя в среднем составил 4,3+0,41, воспалительные изменения были представлены как формированием внутридольковых инфильтратов, которые выявлены у 19 больных, так и умеренным портальным воспалением у 11 больных (Рис.31). Внутридольковые инфильтраты у больных на фоне приема статинов были более крупными, содержали большее количество клеток и часто имели тенденцию к распространению, захватывая близлежащие участки печеночных долек (рис.32).
Выраженность стеатоза печени (по Брант) при длительном приеме статинов несколько снижалась. Средние значения индекса стеатоза составили 0,9+0,04. Так же выявлено усиление и изменение топики фиброза, индекс фиброза составил 0,89+0,04 . Наряду с перигепатоцеллюлярным фиброзом, выявлявшимся у всех больных, чаще встречался перипортальный и портальный фиброз (Рис.33).
На фоне усиления воспалительных изменений и фиброза, достоверно чаще у данных больных выявлялись поражения мелких структурах билиарного тракта (пролиферация дуктул, перидуктулярный фиброз), дуктулярный индекс в III группе составил 3,5+0,52. Пролиферация мелких желчных протоков была настолько выражена, что в некоторых случаях требовалось проведение дифференциальной диагностики с ПБЦ (рис 34).
