Содержание к диссертации
Введение б Глава 1. Обзор литературы. Медикаментозная поддержка чрескожных коронарных вмешательств
-
Лечение РВС 13 1.2.1 .Коронарная ангиопластика 13
-
Высокоскоростная ротационная атерэктомия (ВСРАт) 14
-
Лучевая терапия в лечении РВС 15
-
.Стратегии профилактики РВС 17 1.3.1 .Моделирование на животных рестеноза внутри стента 17 1,3.2,Обычные лекарственные средства в профилактике РВС 19 1.3.3 .Препараты с нуклеотиновыми основаниями в профилактике РВС 20 1.3.4. Покрытые стенты с медленным выделением веществ в профилактике РВС 21 1.4. Временные (биоабсорбируемые и биодеградируемые) стенты как 27 альтернативный путь развития чрескожных вмешательств
-
Доклинические исследования полимерных стентов для локальной доставки 34 лекарств
-
Доклинические и клинические исследования с биоабсорбируемыми 36 металлическими стентами
Глава 2. Материал и методы
-
Характеристика больных и методов исследования 40
-
Оценка физико-химических свойств используемых покрытий стентов 44 2.4.0ценка физико-химических свойств магниевых пластин с покрытием 44
испытание биодеградируемых стентов 46
Испытание на животных 47 2.6.1 .Подготовка животных 48
-
Магнитно-резонансная терапия 52 2.6. Ю.Оценка макропрепаратов 53 2.6.11 Оценка микропрепаратов 53
3.2 Оценка растворимости пластин из магниевого сплава, биополимерных 57 соединений и пластин из магниевого сплава покрытых биополимерами
3.3.Оценка растворимости стентов из магниевого сплава без покрытия и с 60 покрытием биополимерными соединениями
-
Результаты стендовых испытаний стентов из магниевого сплава без покрытия и с 63 покрытием биополимерными соединениями
3.5 Результаты имплантации стентов без покрытия и с покрытием в 74 экспериментальных условиях у жвотных
3.5.1 .Экспериментальный пример имплантации биодеградируемого стента без 76 покрытия в правую поччную артерию
-
Результаты исследования макропрепаратов стентированпых артерий животных 78
-
Результаты гистологических исследований препаратов стёнтированных артерий 80 Глава 4. Обсуждение результатов 83 Выводы 93 Практические рекомендации 94 Список литературы 95
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АСС Американская Коллегия Кардиологов
ACS острый коронарный синдром
АНА American Heart Association,
Американская Ассоциация Сердца
FDA Food Drug Administration,
комиссия по контролю продуктов и лекарств
NHLBI Институт сердца, легких и крови США
PCL поликапронолактон
PDLA полисополимер
PGA полигликолевая кислота
PLLA поли-Ь-молочная кислота
АКШ аортокоронарное шунтирование
AT антитела
ВСРАт высокоскоростная ротационная атероэктомия
ВСУЗИ внутрисосудистое ультразвуковое исследование
ГМК гладкомышечные клетки
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
ДНТ дезоксирибонуклеотид
ИМ инфаркт миокарда
КТ компьютерная томография
МПа мегапаскаль
МПА минимальный просвет артерии
МРТ магнитно-резонансная томография
НК нуклеиновые кислоты
ПГА полигидроксиалканоатам
ПГБ полигидроксибутират
ПКА правая коронарная артерия
ПКАт прямая коронарная атероэктомия
ПМЖВ передняя межжелудочковая ветвь
РВС рестеноз внутри стента
РНК рибонуклеиновые кислоты
ТБКА транслюминальная баллонная коронарная
ангиопластика
ТЕС тромбо-экстрационный катетер
4KB чрескожное коронарное вмешательство
Введение к работе
В настоящее время патология сердечно-сосудистой системы занимает ведущее место среди причин заболеваемости и смертности населения большинства развитых стран. В структуре общей картины смертности доля гибели пациентов от этой группы заболеваний составляет от 40 до 60%.
Методы профилактики и лечения кардиологической патологии до настоящего времени остаются несовершенными. Поиск лекарственных средств, которые позволят эффективно снизить смертность от последствий атеросклероза сосудов, очень актуален и востребован.
В данный момент обращают на себя- пристальное внимание хирургические методы лечения, а поистине революционным было появление возможности оперировать внутри сосуда.
Преимущества эндоваскулярных методов лечения при атеросклеротических окклюзионных поражениях сосудов вызвали бурный рост количества внутрикоронарных вмешательств, в первую очередь — у больных ИБС. В 1980 году было выполнено 30 ООО баллонных ангиопластик коронарных артерий, а уже в 1994 году их количество в США превысило число операций коронарного шунтирования и составило 300 000 процедур в год, в настоящее время эта цифра давно перешла за миллион.
При активном внедрении в практическую медицину быстро стали понятны и ограничения метода. Основными осложнениями баллонной дилатации стали острый (до 48 часов), подострый тромбоз (до 1 месяца) и отдаленный рестеноз (6-9месяцев). С тромбозом в значительной степени удалось справиться, снизив его частоту до 0,5-1% при назначении адекватной антитромботической терапии аспирином и клопидогрелом. Однако, рестеноз и по сей день остается! «ахиллесовой пятой» ангиопластики. Частота 4 повторного сужения сосудов после баллонных дилатаций составляет в разных группах больных от 20% до 60%.
Поиски эффективных средств борьбы- и профилактики рестеноза начались сразу с клинического внедрения метода и не прекращаются до настоящего времени.
Первым значимым прорывом в решении проблемы рестеноза стало применение эндопротезов (стентов).
Применение стентов снизило уровень рестеноза в 1,5-2 раза, но не смогло устранить его окончательно. Несмотря на достигнутый успех, возникла вторая проблема — «рестеноз в стенте». Причиной этого явления, в подавляющем большинстве случаев,,является проросшая.через ячейки стента неоинтима. Так из 1 ООО ООО коронарных эндоваскулярных вмешательств- в' 2001! году в США 250 ООО выполнялись по поводу рестеноза внутри стента.
Следующим направлением, в профилактике рестеноза стала брахитерапия, которая уменьшила возникновение этого осложнения в стенте на 33-51%. При этом возникли другие-проблемы, которые также требовали коррекции, такие как «краевой рестеноз стента» и «черные дыры», так врачи назвали значительное истончение сосудов в1 месте экспозиции радиации.
Применение антипролиферативных препаратов стало очередным продолжением профилактики рестеноза: На-начальных этапах использования их пытались применять-системно или доставлять и вводить локально. Однако значительный эффект был получен после создания полимерных покрытий. Эти покрытия наносились на стенты и были способны замедленно выделять (элюировать), внедренные в них лекарственные препараты.
С использованием антипролиферативных покрытий удалось снизить частоту рестеноза коронарных артерий до< 4 - 9 %, что составило 80 ООО - 180 000 больных при общем ежегодном объеме вмешательств в 2 000 000. Однако, по разным причинам, до сих пор активно применяются1 обычные непокрытые металлические стенты, что увеличивает количество больных с рестенозом в несколько раз.
Повторная установка стента в настоящее время является актуальной и востребованной процедурой- при этом не стоит забывать о том, что применение стента армирует сосуд, делает его жестким и нарушает в различной степени пульсацию кровотока. Это создает ряд проблем при повторной установке стента в место, где уже имплантирован стент. Механическая травма по краям стента при его установке вызывает раздражение и хроническое воспаление, что в свою очередь провоцирует рестеноз.
Необходимость в повторной установке стентов, труднодоступные локализации и многое другое заставило инвазивных кардиологов задуматься о «временных» стентах и получило конкретную практическую*нишу.
Во время процедуры чрескожного коронарного^ вмешательства' возникает необходимость поддержать сосуд в расправленном состоянии в течение короткого периода времени, после его дилатации. На это время «временный» эндопротез — стент оправдан и полезен. В дальнейшем, его присутствие вызывает дополнительные реакции со стороны сосуда, как на инородное тело, так- и на постоянно травмирующий фактор в изгибе коронарной артерии.
В настоящее время исследованию растворимых (биодеградируемых) стентов уделяется большое внимание. Среди соединений, которые способны растворяться через определенный интервал времени, наиболее оптимальными по физико-химическим параметрам считают магний и поли- Ь-молочную кислоту.
Перед внедрением биодеградируемых стентов в широкую клиническую практику были сформированы следующие актуальные вопросы:
Целесообразность применения растворимых (биодеградируемых) стентов
Отдаленные последствия после внедрения в сосуд растворимого стента
Эффективность от применения растворимых стентов (оценка временных параметров)
Возникновение осложнений в месте имплантации - биодеградируемого стента
Оценка возможности повторного вмешательства в область имплантированного биодеградируемого стента
На данный момент, скорость растворения стентов такова, что сосуд не успевает покрываться вновь растущими клетками интимы и соответственно отсутствует фиксация стента и его фрагментов возникающих в процессе биодеградации. Очевидно реальная опасность дистальной эмболизации. Одним из возможных путей решение этого вопроса может быть разработка полимерных биодеградируемых покрытий. Исходя из вышеизложенного.
Цель настоящего исследования явилось экспериментальное обоснование возможности применения растворимых стентов в лечении окклюзионных поражений сосудов. Задачи исследования
Оценить физико-химические свойства биодеградируемых материалов.
Изготовить и испытать стенты из биодеградируемого сплава без покрытия и с различными типами покрытий in vitro.
Определить количественные и качественные параметры растворения биодеградируемых стентов без покрытия и с различными типами покрытий в экспериментальных условиях на животных моделях.
Изучить макропрепараты и микропрепараты стентированных сегментов артерий у экспериментальных животных в ранние и отдаленные сроки, после имплантации биодеградируемых стентов.
Научная новизна
Работа является первым отечественным исследованием, демонстрирующим принципиальную возможность применения отечественных растворимых стентов при окклюзионных заболеваниях сосудов. Разрабатываемые принципы безопасного проведения эндоваскулярной операции имплантации временного стента, строгий контроль процесса растворения стента и деградации его фрагментов позволят определить потенциальные возможности клинического применения этой технологии у больных с окклюзионными поражениями сосудов.
Впервые показано, что существует возможность применения биодеградируемых стентов отечественного производства. При строгом контроле растворения стента, отслеживания процесса деградации фрагментов стента и подборе химического агента, который позволит отслеживать растворение и деградацию, будет возможно рекомендовать биодеградируемые стенты к широкому внедрению-в клиническую практику инвазивных кардиологов у больных окклюзионными поражениями сосудов. Практическая значимость
В- работе показано, что применение биорастворимых (временных)- стентов' у больных с окклюзионными поражениями сосудов различных возрастных категорий и с различной локализацией поражения обоснованно. Разработаны принципы безопасного проведения эндоваскулярной операции имплантации временного стента, определены сроки растворения- и обозначены перспективы применения биодеградируемых стентов, что дает основу для внедрения этих стентов в клиническую практику.
