Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1. Патофизиологическое обоснование реперфузионной терапии при остром инфаркте миокарда 14
1.1. Методы восстановления коронарного кровотока при остром инфаркте миокарда, их эффективность, достоинства и недостатки 18
1.2.1. Тромболитическая терапия 18
1.2.2. Интервенционные методы диагностики и лечения больных с острым инфарктом миокарда 21
1.2.2.1. Коронарная ангиография - цель метода, диагностическая значимость 21
1.2.2.2.Чрескожнаятранслюминальная коронарная ангиопластика-цель метода, виды ангиопластики, результаты исследований 24
1.3. Отсроченная коронарная ангиопластика при остром инфаркте миокарда - результаты сравнительных исследований эффективности пластики и тромболизизиса 29
1.3.1 .Актуальность проблемы вторичной пластики 29
1.3.2. Отсроченная коронарная ангиопластика при остром инфаркте миокарда - результаты сравнительных исследований 30
1.4. Клиническое значение цитокинов и протеинов острой фазы при остром инфаркте миокарда 36
ГЛАВА 2. Объект и методы исследования 39
2.1. Критерии включения больных в исследование 39
2.2. Характеристика методов обследования и диагностики 41
2.2.1. Клиническое обследование 41
2.2.2. Определение индекса массы тела 41
2.2.3. Общеклиническое лабораторное обследование 42
2.2.4. Инструментальное обследование 43
2.2.4.1. Электрокардиографическое исследование 43
2.2.4.2. Эхокардиографическое исследование 44
2.2.4.3. Велоэргометрическое исследование 45
2.2.4.4. Коронарография 46
2.2.5. Описание иммунологических методик 48
2.3. Характеристика обследованных больных 50
2.4. Характеристика методов лечения 58
2.4.1. Купирование болевого приступа 58
2.4.2. Ограничение ишемического повреждения миокарда 59
2.4.2.1. Тромболитическая терапия 59
2.4.2.2. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика 60
2.4.3. Профилактика гиперкоагуляции и тромбообразования 62
2.4.4. Профилактика и лечение осложнений 63
2.5. Методы математической обработки результатов исследования 64
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 65
3.1. Анализ факторов, влияющих на конечные точки в течение года у больных острым инфарктом миокарда, подвергнутых системной тромболитической терапии 65
3.2. Результаты исследования коронарного кровотока по данным коронароангиографии 68
3.2.1. Результаты исследования коронарного кровотока и коронарной анатомии в группе больных с выполненной коронароангиографией и влияние степени поражения коронарного русла на течение острого инфаркта миокарда 69
3.2.2. Оценка состояния инфаркт -связанной артерии и особенности течения острого инфаркта миокарда у больных с различными методами реперфузионной терапии 71
3.2.3. Состояние коронарного русла, коронарного кровотока и особенности течения острого инфаркта миокарда в подгруппах с углубленным обследованием 75
3.3. Результаты исследования систолической функции миокарда левого желудочка у пациентов с различными методами реперфузии при остром инфаркте миокарда 79
3.4. Результаты исследования диастолической функции миокарда левого желудочка у пациентов с различными методами реперфузии при остром инфаркте миокарда 83
3.5. Исследование толерантности к физической нагрузке велоэргометрическим методом 86
3.6. Результаты исследования уровня циркулирующего цитокина TNFa и его растворимого рецептора I типа у больных с различными методами реперфузионной терапии при остром инфаркте миокарда 88
3.6.1. Сравнение уровней TNFa и sTNFaR-I больных острым инфарктом миокарда и контрольной группы здоровых лиц 89
3.6.2. Анализ уровня цитокинов в подгруппах больных острым инфарктом миокарда с различными методами реперфузии 91
3.6.3. Динамика уровней sTNF-aR-I у больных острым инфарктом миокарда в зависимости от эффективности реперфузии после тромболитической терапии 95
3.6.4. Связи уровней цитокинов с показателями функционального состояния миокарда в подгруппах больных острым инфарктом миокарда с различными реперфузионными методиками 97
3.7. Сравнительная оценка по конечным точкам эффективности системной тромболитической терапии и отсроченной коронарной ангиопластики у больных острым инфарктом миокарда в течение года 98
3.7.1. Сравнительная оценка эффективности системной тромболитической терапии и отсроченной коронарной ангиопластики у больных острым инфарктом миокарда в конце госпитального периода 99
3.7.2. Сравнительная оценка эффективности системной тромболитической терапии и отсроченной коронарной ангиопластики у больных острым инфарктом миокарда по конечным точкам через год 101
ГЛАВА 4. Заключение 104
Выводы 115
Практические рекомендации 117
Литература 118
- Коронарная ангиография - цель метода, диагностическая значимость
- Отсроченная коронарная ангиопластика при остром инфаркте миокарда - результаты сравнительных исследований
- Оценка состояния инфаркт -связанной артерии и особенности течения острого инфаркта миокарда у больных с различными методами реперфузионной терапии
- Анализ уровня цитокинов в подгруппах больных острым инфарктом миокарда с различными методами реперфузии
Введение к работе
Тромболитическая терапия (ТЛТ), проводимая в первые 12 часов острого инфаркта миокарда (ОИМ) приводит к спасению 20- 30 жизней на 1000 больных [77]. Одномесячная летальность при ОРІМ после тромболизиса определяется степенью восстановления кровотока по шкале ТІМІ [105]. По данным исследования GUSTO, 1993 г., к 90 минуте после введения стрептокиназы кровоток в инфаркт-связаннай коронарной артерии на уровне ТІМІ 3 достигается лишь у 32% больных. Первичная ангиопластика при инфаркте миокарда позволяет восстановить кровоток указанной градации в 70-90% случаев [137], снизить частоту рецидивов ишемии и реинфарктов [23] и повысить, выживаемость в течение 1 года до 90-96%. В клиниках, где невозможно круглосуточное проведение ангиопластики, для достижения реперфузии окклюзированной коронарной артерии используется ТЛТ. Возможная неэфф ктивность_тромболизиса,_наличие критических- остаточных стенозов коронарных артерий после эффективного лизиса может быть причиной сохраняющейся ишемии в бассейне инфаркт-связанной артерии (ИСА). Вследствие этого рецидив ишемии и инфаркта из-за реокклюзии сосуда возникает в 15- 25% и повышает летальность и частоту развития сердечной недостаточности [138,132,64].
Эта ситуация побуждает к использованию отсроченной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) для снижения количества неблагоприятных исходов заболевания. Продемонстрирована эффективность отсроченной до 12 часов коронарной ангиопластики, выполненной после ТЛТ [50,171,106]. С целью изучения данного подхода в сроки от 2 до 7 дней было проведено всего 2 крупных рандомизированных исследования (ТІМІ ПВ, 1989; SWIFT, 1991). Не было отмечено разницы в функции левого желудочка (ЛЖ), частоте реинфарктов, госпитальной выживаемости или выживаемости в течение 1 года между группами леченных консервативно больных, либо подвергнутых последующей ангиопластике. Класс стенокардии и частота шунтирующих операций также не имели отличий [117]. Однако, в более поздних исследованиях, отмечено положительное влияние отсроченной коронарной ангиопластики на функцию ЛЖ у бессимптомных больных после безуспешного тромболизиса [69]. Восстановление проходимости ИСА, даже на протяжении часов и дней после острого периода, способно улучшить отдаленные исходы [4,49,118,], ограничивает дальнейшее увеличение размеров инфаркта миокарда [92], желудочковое ремоделирование [141], уменьшает риск развития желудочковых аритмий [67].
Для оценки степени ишемии миокарда и влияния на прогноз заболевания используются биологические маркеры. У больных с сохраняющейся острой ишемией миокарда и инфарктом миокарда выявлен высокий уровень цитокина интерлейкина-6 [40,41,68]. Продемонстрирован более низкий уровень интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей-альфа (TNFa) у больных после ТЛТ при оглушенном миокарде по сравнению с нежизнеспособным [100]. При успешной реперфузии на фоне ТЛТ отмечено снижение содержаниия TNFa, что может быть дополнительным критерием эффективности реваскуляризации миокарда [151].
Подход к отсроченной коронарной ангиопластике при инфаркте миокарда остается неоднозначным. Появившиеся новые возможности, которые позволяют оценить влияние степени уменьшения остаточного стеноза коронарной артерии на динамику биомаркеров ишемии и воспаления, сохранение и восстановление функции миокарда, делают актуальным вопрос о показаниях к выполнению отсроченной коронарной ангиопластики после ТЛТ и месте ее в схеме лечения ОИМ.
Цель работы
Оценить эффективность отсроченной коронарной ангиопластики у больных с острым инфарктом миокарда после системной тромболитической терапии.
Задачи исследования:
1. Выявить факторы, влияющие на конечные точки - кардиальная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, реваскуляризация, - в течение года наблюдения у больных с острым инфарктом миокарда, подвергнутым системной тромболитической терапии.
2. Изучить влияние характера поражения коронарного русла в группе инвазивно обследованных больных на исход заболевания.
3. Оценить влияние различных методов реперфузионного лечения при остром инфаркте миокарда — системной тромболитической терапии и отсроченной коронарной ангиопластики после выполнения тромболизиса - на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка и толерантность к физической нагрузке в госпитальный период. .—
4. Оценить динамику маркера системного воспаления цитокина фактора некроза опухоли альфа и его растворимого рецептора I типа у больных острым инфарктом миокарда в госпитальном периоде и выявить ее взаимосвязь с функциональным состоянием миокарда в зависимости от методики реперфузионной терапии.
5. Определить эффективность системной тромболитической терапии и отсроченной коронарной ангиопластики после тромболизиса у больных острым инфарктом миокарда на основании анализа результатов этих видов реперфузионного лечения в течение года.
Научная новизна
Впервые в условиях Северного региона России (г. Архангельск) определена частота неблагоприятных исходов на протяжении первого года наблюдения у больных с ОИМ в зависимости от выбранных методик реперфузии миокарда и выявлены факторы риска, влияющие на их появление. Выявлена структура поражения коронарного русла у больных с ОИМ после проведения системной ТЛТ, что позволило оптимизировать последующую тактику лечения.
На основе комплексного анализа функционального состояния миокарда и динамики уровней маркеров системного воспаления цитокина TNFa и его растворимого рецептора I типа у больных с ОИМ после ТЛТ и отсроченной коронарной ангиопластики в госпитальном периоде доказана эффективность и безопасность сочетанного метода реперфузии. Показано, что чрескожные интервенционные процедуры после тромболизиса снижают совокупность конечных событий (кардиальная смерть, нефатальный реинфаркт, реваскуляризация) через год.
Практическая значимость работы
Выявлены факторы, ухудшающие отдаленный прогноз у больных ОИМ после проведения" ТЛТ. Выделены!Г гру ппы" ри скаГ больных по развитию неблагоприятных исходов на основе клинических и биологических маркеров и определена тактика их лечения. Разработан неинвазивный способ прогнозирования вероятности окклюзии ИСА.
Уточнены показания к проведению отсроченной коронарной ангиопластики после тромболизиса. Показано, что комбинированное использование обоих способов реваскуляризации - быстрой и доступной, но менее эффективной ТЛТ, и более дорогой и сложной, но более действенной ЧТКА является рациональной практикой лечения ОИМ в условиях областного центра Северного региона России и улучшает ближайшие и отдаленные результаты.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных после проведения системной ТЛТ при ОИМ сохраняется выраженный стеноз, либо окклюзия инфаркт-связанной коронарной артерии.
Степень стеноза инфаркт-связанной артерии является фактором, влияющим на исход заболевания. Факторы риска, определяющие прогноз через год после ТЛТ, характеризуют функциональное состояние миокарда ЛЖ и адекватность коронарного кровотока.
2. Отсроченная коронарная ангиопластика при ОИМ к концу госпитального периода улучшает показатели систолической функции ЛЖ. Исследование диастолической функции ЛЖ и динамики уровней цитокина TNFa не выявило дополнительного повреждающего действия интервенционного вмешательства на миокард. Отсроченная ЧТКА после тромболизиса - безопасный инвазивный метод восстановления адекватной коронарной перфузии
3. Частота регистрации совокупности конечных исходов (кардиальная смерть, нефатальный реинфаркт миокарда, реваскуляризация), а также стенокардии и застойной сердечной недостаточности через один год достоверно ниже при использовании отсроченной ЧТКА, чем ТЛТ.
-- Отсроченная- - коронарная—ангиопластика —эффективная— реперфузйонная методика, улучшающая отдаленный прогноз и качество жизни.
Апробация работы и реализация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научных сессиях СГМУ (Архангельск, 2004 г.; 2005 г.); на втором Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 2005 г.).
По материалам диссертации опубликованы 3 печатные работы и получено удостоверение на рационализаторское предложение.
Результаты исследования используются в работе отделения кардиореанимации и терапевтических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница», в городском кардиологическом центре и поликлиниках г. Архангельска и (акт внедрения от 03.03.05). Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 16.03.05).
Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01040001418).
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения и 4 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 21 источник отечественных и 150 зарубежных авторов. Работа изложена на 137 страницах, содержит 37 таблиц и иллюстрирована 9 рисунками.
Автор приносит искреннюю благодарность научным руководителям, доктору медицинских наук, профессору Миролюбовой О.А., и доктору дицинских наук7лрофессору Недашковскому Э.В. за их неоценимую помощь и поддержку в ходе подготовки диссертационной работы.
Коронарная ангиография - цель метода, диагностическая значимость
Впервые реперфузию миокарда в условиях острого инфаркта с помощью тромболитического фермента (стрептокиназы) выполнил A. Fletcher в 1958 году. В России, теоретические и практические основы терапии тромболитическими препаратами в кардиологии были заложены в 1961 - 1962 гг. Е.И. Чазовым и Г.В. Андреенко, применившими отечественный фибринолизин в комплексной терапии периферических артериальных и венозных тромбозов [13].
Современная «эра тромболизиса» началась в 1976 году, когда сотрудники ВКНЦ АМН СССР во главе с академиком Е.И. Чазовым продемонстрировали возможность растворения тромба при ОИМ путем внутрикоронарного введения фибринолизина. А в 1979 году Европейская кооперативная исследовательская і уппа-сообщилаГо достоверном снижении смертностигу пациентов высокого; риска, получавших стрептокиназу при ОИМ [72].
В настоящее время проведено более 10 больших проспективных рандомизированных исследований по оценке влияния ТЛТ на исходы ОИМ. Доказано снижение ранней летальности на 25 — 30% по сравнению с плацебо [81,83,97,137,155] независимо от применяемого тромболитического препарата.
Согласно результатам 4 рандомизированных исследований (GISSI-1, IS1S-2, ASSET, AIMS) о влиянии тромболизиса на летальность при ОИМ удавалось спасти в течение месяца 18 жизней на каждые 1000 леченых больных с ОИМ, а среди больных старше 75 лет - 27 жизней на 1000 больных [3,18].
Несомненные преимущества в отношении выживаемости больных, своевременно получивших лечение тромболитиками, поддерживали и продолжают стимулировать научный интерес к созданию более мощных фибрин-специфических препаратов для ТЛТ. Первый тромболитический препарат второго поколения, рекомбинантный активатор тканевого плазминогена (rt-PA или алтеплаза), был разработан с целью увеличения фибрин-специфичности и скорости реперфузии. В дальнейшем уже сравнивали эффективность разных тромболитиков между собой, и потребность в группе плацебо отпала.
При сравнении эффективности ТЛТ с помощью внутривенного введения стрептокиназы и rt-PA в исследовании GUSTO-1, методом коронароангиографии было показано, что rt-PA был достоверно более эффективным в отношении достижения ранней и полной коронарной реперфузии, чем стрептокиназа [144]. У пациентов с ОИМ, получавших схему ускоренного введения алтеплазы и гепарина внутривенно, имела место более низкая летальность в течение одного месяца (6,3%), что на 14% было ниже частоты летальных исходов у пациентов, получавших стрептокиназу и гепарин. Исследователи подсчитали, что по сравнению с лечением стрептокиназой, лечение алтеплазой давало фактическое преимущество в 10 сохраненных -_--гг-лг- жизней ііа""1000 .пролеченных пациентов или абсолютное сокращение риска смерти на 1% [154,155].
Результаты проведенных в середине 80 - начале 90-х годов девяти многоцентровых клинических исследований были обобщены в виде научно обоснованных рекомендаций Кооперативной группы исследователей фибринолитической терапии [75]. В анализ вошли также данные исследований USIM [167], частично ISIS-3 [98], а также результаты двух исследований посвященных позднему тромболизису (спустя 6-12 ч и более с момента развития коронарной катастрофы) - EMERAS [128] и LATE [103].
Дополнением Кооперативной группы к результатам GISSI было расширение с 6 до 12 часов окна, когда тромболизис способен улучшить выживаемость больных ОИМ. Использование системной ТЛТ в зависимости от времени позволяет спасти в первые 6 часов - 30 жизней на 1000 больных, в первые 7-12 часов - 20 сохраненных жизней на 1000 больных. Однако ТЛТ у пациентов с инфарктом миокарда имеет ряд существенных недостатков [1]: 1). В реальных условиях только у 10 - 30 % больных с ОИМ имеются чёткие клинические показания для назначения тромболитической терапии [12]; остальные исключаются потому, что "слишком поздно" (30%) или старше 75 лет (15%), или имеются неопределённые изменения ЭКГ (10 %), а также имеются специфические противопоказания [75]; 2). Между наступлением реперфузии и началом ТЛТ существует определенный временной интервал. Через 90 минут после начала тромболитической терапии полное восстановление коронарного кровотока происходит лишь в 29 - 54% случаев [75,154,74,81]; 3). Реокклюзия ИСА после успешного тромболизиса наступает в 30% случаев в период до 4-х недель [6,140,34,135], а через 12 месяцев наблюдения этот показатель составляет 40% [6]. 4). Независимо от режима ТЛТ реперфузия достигается приблизительно у =33,5%—80%-[140,-39,-161,1-16-г20] больных; — -= —.—- _-_-— 5). Не разработаны клинические маркеры, уверенно предсказывающие успешность лечения, а зачастую (55%) реокклюзия проходит бессимптомно [140,78]; 6). Сохраняющиеся после ТЛТ остаточные стенозы является предпосылкой для развития реинфаркта, постинфарктой стенокардии [164,20]; 7). Вероятность развития геморрагического инсульта составляет 0,5-6% [161,116,147,91]. Поиск фибринолитиков нового поколения (ретеплаза, ланолеплаза, тенектеплаза) не внес качественных изменений в результаты лечения, упростив лишь режим введения препарата [156]. Таким образом, внутривенная тромболитическая терапия обладает такими несомненными достоинствами, как доступность и простота, возможность применения в любое время суток, практически в любом лечебном учреждении и на догоспитальном этапе [77]. Но и имеет ряд недостатков: неэффективность ТЛТ с сохранением окклюзии, критического стеноза ИСА, реокклюзия ИСА, геморрагические осложнения являющихся в последствии предпосылкой для развития постинфарктной стенокардии, реинфаркта, сердечной недостаточности и смерти.
Отсроченная коронарная ангиопластика при остром инфаркте миокарда - результаты сравнительных исследований
В клиниках, где невозможно круглосуточное проведение ангиопластики, для достижения реперфузии окклюзированной коронарной артерии используется тромболитическая терапия. Неэффективность тромболизиса, наличие критических остаточных стенозов коронарных артерий после эффективного лизиса может быть причиной сохраняющейся ишемии в бассейне ИСА. Вследствие этого рецидив ишемии и инфаркта из-за реокклюзии сосуда возникает в 15-25% и повышает летальность и частоту развития сердечной недостаточности [138,132,64,165]. Эта ситуация побуждает к использованию коронарной ангиопластики после тромболизиса для снижения количества неблагоприятных исходов заболевания. Различают следующие подходы к проведению вторичной ангиопластики: Ранняя, немедленная (сразу после тромболизиса, т.е. до 12 часов после ОИМ) Отсроченная (более 12 часов после ОИМ, но до выписки больного из стационара) Исследование TIMI П-А (Thrombolysis in Myocardial Infarction) было посвящено применению ангиографии и ангиопластики после тромболитической терапии у больных ОИМ. В этом исследовании сравнивались три тактики лечения: немедленная инвазивная, отсроченная инвазивная" и консервативная: При немедленном инвазивном лечении ангиографию и по показаниям ангиопластику проводили как можно раньше. При отсроченном инвазивном лечении ангиографию в качестве стандартной процедуры проводили через 18-48 ч после тромболитической терапии. Консервативная тактика предусматривала выполнение ангиографии и по показаниям ангиопластики, только если у больного развивалась спонтанная или вызванная физической нагрузкой ишемия миокарда. Суточная частота осложнений при немедленных инвазивных вмешательствах была значительно выше, чем при отсроченных (8,5 и 4,6% соответственно); не был выявлен благоприятный эффект и при оценке эффективности по другим критериям. Основные исходы у больных, получавших консервативное лечение, не отличались от исходов у больных, которым проводили отсроченные инвазивные вмешательства: 6-недельная выживаемость составила 95,3 и 94,8% соответственно; отсутствие повторного
ИМ - 93,5 и 93,1% соответственно; фракция выброса при выписке - 49,9 и 50,5% соответственно [52,157].
В исследовании SWIFT (Should We Intervene Following Thrombolysis) [148] инвазивную тактику после тромболитической терапии сравнивали с консервативной. Инвазивная тактика заключалась в проведении ранней ангиопластики (в пределах 48 часов) по показаниям. Больным из группы консервативного лечения ангиопластику проводили только при появлении симптомов рецидивирующей ишемии миокарда или при положительных результатах пробы с нагрузкой. Через 3 месяца летальность в группах консервативного и инвазивного лечения оказалась одинаковой (3,2 и 4,8% соответственно), фракция изгнания также не различалась. Таким образом, результаты клинического испытания TIMI П-А [52,157] были подтверждены результатами, полученными в испытании SWIFT.
В испытании TAM1-I (Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction) [30], 6-недельная летальность при немедленной ангиопластике после ТЛТ была выше, чем при отсроченной (4% и 1% соответственно). Однако в испытании TAMI-V активная тактика (катетеризация сердца и селективная ангиопластика) дала хорошие результаты [74,64]: улучшение региональной сократимости миокарда в зоне инфаркта (р=0,004) и снижение частоты неблагоприятных исходов (р=0,004).
Таким образом, в начале 90-х годов прошлого века, сложилось следующее впечатление о вторичной ангиопластике — немедленная ангиопластика, проводимая в качестве стандартной процедуры после тромболитической терапии, оказывает незначительное благоприятное действие и может нанести вред.
Несколько иначе обстояли дела со «спасительной» вторичной ангиопластикой после безуспешной ТЛТ. В исследовании RESCUE [130], изучалась эффективность рутинной «спасительной» ангиопластики у больных после безуспешного тромболизиса, т.е. с сохраняющейся окклюзией ИСА. Больным случайным образом назначали либо ангиопластику, либо продолжали консервативное лечение. У 92% больных в группе активной тактики удалось восстановить кровоток в ИСА на уровне TIMI-2. В группе ангиопластики отмечалось достоверное улучшение ФИ ЛЖ, был ниже показатель летальности (6% против 11%) и частоты развития выраженной сердечной недостаточности в течение 30 суточного периода наблюдения. Однако «спасительная» ангиопластика была безуспешной у 8% больных, из которых 5% умерло, а у 1% развилась выраженная сердечная недостаточность, что свидетельствует о высоком риске неблагоприятного исхода при безуспешной «спасительной» ангиопластике.
Опубликованы сообщения о результатах двух небольших клинических испытаний по оценке эффективности неотложной ангиопластики [76,136] Когда K.Michels и S. Yusuf [112] объединили результаты этих испытаний, они отметили тенденцию к снижению 6-недельной летальности (ОШ=0,38 при ДИ 0,13 - 1,06) и летальности в течение 1 года (0111=0,17 при ДИ 0,002 - 1,15).
Ангиопластику, выполненную более чем через 12 ч от начала ИМ у больных, получавших тромболитическую терапию, изучали в нескольких исследованиях [27,53,117,29,28,54,148]. Как уже было отмечено, исследования TIMI П-А и SWIFT (в которых такие больные составляли большинство) показали, что клинические исходы при консервативном лечении, когда ангиографию проводили только при наличии рецидивирующих симптомов ишемии или при положительных результатах пробы с нагрузкой, не отличаются от исходов при активных вмешательствах [52,157,148]. Попытки выявить подгруппы высокого риска имели ограниченный успех [64,96]. К. Michels и S. Yusuf [112] объединили результаты всех 5 испытаний и установили, что как летальность, так и суммарная частота повторных ИМ и смертельных исходов при консервативном лечении и при инвазивных вмешательствах не различаются ни через 6 недель, ни через 1 год.
Оценка состояния инфаркт -связанной артерии и особенности течения острого инфаркта миокарда у больных с различными методами реперфузионной терапии
В период с 01.01.2000 г. по 31.03.2004 г. в отделении кардиореанимации МУЗ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска пролечен 971 больной с ОИМ. Реперфузионная терапия в первые 12 часов ОИМ (ТЛТ и первичная ЧТКА) выполнена 351 больному - 36,1% от всех больных с ОИМ. ТЛТ получили 287 больных (29,6 %). Первичная ЧТКА выполнена 64 пациентам (6,6 %), отсроченная ЧТКА (на 2-7 сутки) — 35 пациентам (3,6 %). В течение первых 7 суток ОИМ ЧТКА выполнена 99 пациентам (10,2%).
Риск летальных исходов достоверно снижен среди больных, получивших реперфузионную терапию. Отношение шансов составило 0,542 (95 % доверительный интервал 0,362 - 0,810), р = 0,003. У больного, получившего реперфузионную терапию, риск летального исхода составил 54,2% по сравнению с пациентом, не получившим эту терапию. Применение реперфузионной терапии снижает риск летального исхода на 45,8%. При использовании ТЛТ отношение шансов составило 0,513 (95 % доверительный интервал 0,362 - 0,810), р = 0,003. Применение ТЛТ снижает риск летального исхода на 48,7%. Однако, несмотря на снижение госпитальной летальности при использовании тромболитической терапии в госпитальном периоде, отдаленные результаты этого метода лечения остаются удовлетворительными не у всех пациентов, перенесших ОИМ [20]. В связи с этим проведена оценка эффективности ТЛТ через год после ТЛТ и предпринята попытка выявления факторов риска неудовлетворительных результатов.
Через год оценивались следующие события: кардиальная смерть, нефатальный реинфаркт миокарда, операция АКШ, ЧТКА, наличие стенокардии, застойной сердечной недостаточности. Сумма АКШ и ЧТКА характеризовала потребность в реваскуляризации. Сумма кардиальной смерти, ОИМ и потребности в реваскуляризации названа комбинированной конечной точкой. В группе ТЛТ анализу подвергнуты данные 122 больных из 126 (96,8%), сведений о 4-х пациентах получить не удалось. Один больной в группе ТЛТ умер через 4,5 месяца с момента развития ОИМ от рака. легкого, (некардиальная причинасмерти). Случаев кардиальнойсмерти было 7. В госпитальный период стенокардия в группе ТЛТ регистрировалась у 44 пациентов (35,2 %), причем у 2 больных (1,6 %) было рецидивирующее течение ОИМ. На фоне проводимого в стационаре лечения стенокардия при выписке в этой группе отмечена лишь у 19 больных (15,3 %). Однако к концу первого года после ОИМ стенокардия присутствовала у 74,6 % пациентов, получивших ТЛТ (%2 = 95,9; р 0,001). Частота нефатальных реинфарктов миокарда через год составила 9,0% tf= 4,12; р 0,05) (табл. 9). ЗСН при выписке отмечалась у 5 больных (4,0%). Через год процент пациентов с декомпенсацией увеличился до 13,5 {% = 7,62; р 0,01). В госпитальном периоде умерло 2 больных с первым ОИМ из группы ТЛТ. Причиной смерти в одном случае был кардиогенный шок в 1-е сутки заболевания, во втором случае - прогрессирующая сердечная недостаточность на фоне развившейся постинфарктной аневризмы ЛЖ на 26 сутки. 30-дневная летальность в этой группе исследуемых пациентов составила 1,6 %, через год она возросла до 5,6 %, но недостоверно. Подобная динамика исходов ОИМ по истечению года свидетельствует об ухудшении качества жизни у 2/3 пациентов, получивших ТЛТ в остром периоде заболевания. В связи с этим логично изменились показатели, характеризующие потребность в реваскуляризации. В группе ТЛТ по поводу стенокардии у 12 (9,6%) больных ЧТКА была выполнена на 9-30 сутки, к году процент больных, подвергнутых ЧТКА, вырос до 18,5. АКШ выполнено у 23% пациентов. Всего операции реваскуляризации миокарда через год после ОИМ проведены 39,7% пациентов (% = 32,72; р 0,001). Комбинированная конечная точка регистрировалась у 47,5% больных. Посредством корреляционного (г= 0,618; р 0,0001), факторного (F=54,870; р 0,0001) и логистического регрессионного анализов подтверждена достоверная зависимость конечной точки от степени остаточного стеноза/ окклюзии ИСА у пациентов с выполненной КАТ (п=100). При анализе подгруппы ТЛТ с углубленным обследованием (п=15) выявлено достоверное влияние на конечную точку совокупности следующих факторов: ВИР (р= 0,002), ОИМ в анамнезе (р= 0,001), ДП при ВЭМ (р= 0,002), ранняя постинфарктная стенокардия (р= 0,001), TNF-a (р= 0,005). Влияние совокупности факторов в таком сочетании почти 90% (R2=0,898; F=12,343; р= 0,002), хотя в пошаговой регрессии ни один из этих факторов не оказался независимо влияющим на переменную «конечная точка».
Среди пациентов этой подгруппы, имеющих конечную точку (п= 10), отмечено достоверное повышение показателя ВИР по сравнению с теми, у кого конечная точка не зарегистрирована (п=5): 102,4±18,5 см/с и 71,6±25,9 см/с соответственно, (р= 0,019). Это может быть связано с большей диастолической жесткостью миокарда у больных с более дискредитированным коронарным кровотоком.
Методом логистической регрессии установлено, что ФИ ЛЖ в конце госпитального периода (score 16,808; р 0,0001), класс тяжести ОИМ по Killip (score 28,535; р 0,0001), уровень лейкоцитоза (score 4,772; р = 0,029) являются факторами риска развития ЗСН.
С помощью факторного анализа выявлена связь двух наиболее прогностически значимых факторов для развития ЗСН (R =0,272; F=21,888; р 0,0001): класс по Killip (F=20,954; р 0,0001), ФИ (F=5,058; р = 0,026). ФИ ЛЖ уже при выписке из стационара была достоверно ниже у больных с появлением ЗСН в течение года (п=17), нежели без нее (п=138): 47,18±9,89 и 57,88±8,25 соответственно, (р 0,0001). Класс тяжести ОИМ по Killip также был достоверно выше у больных с ЗСН, чем без нее: 2,56±1,04 и 1,39±0,60 (р 0,0001). Достоверные отличия между этими группами отмечены и по уровню лейкоцитоза: 13,35 ±7,98 109/л и 10,63±4,52 10%.
Анализ уровня цитокинов в подгруппах больных острым инфарктом миокарда с различными методами реперфузии
Отношение к отсроченной коронарной ангиопластике при ОИМ неоднозначно. Наряду с возможностью спонтанной микроэмболизации дистального коронарного русла вследствие изъязвления и разрыва атеросклеротической бляшки при остром, коронарном синдроме ятрогенные вмешательства, гакие_как,ангиопластикаіі стентирование, могут_вести к более частым микроэмболиям и усугублению реперфузионного синдрома в ранние сроки инфаркта миокарда [145]. Данные нарушения могут способствовать усилению воспалительного компонента, проявляющегося ростом уровня провоспалительных цитокинов, в первую очередь TNFa, и служить одной из причин дисфункции миокарда ЛЖ.
В связи с этим предположением мы попытались оценить функционирование системы TNFa — растворимый TNFa рецептор 1-го типа в госпитальный период ОИМ и выявить ее взаимосвязи с функциональным состоянием миокарда в зависимости от методики реперфузионной терапии.
Выборочно больным после тромболизиса (п=30) в сопоставимых подгруппах (ТЛТ - 15 больных, ТЛТ+ЧТКА - 15 больных) были исследованы циркулирующий цитокин TNFa и его растворимый рецептор I типа (sTNFaR-I). Взятие крови на иммунологические исследования производилось дважды: через 24 часа после начала ТЛТ (1 проба) и повторно через 22,43±2,86 суток (2 проба). Анализ числа дней между забором проб крови в группах сравнения показал, что этот показатель был практически одинаковым при различных методах реперфузии: 22,33±2,94 суток в группе ТЛТ и 22,53±2,88 суток в группе ТЛТ+ЧТКА (р=0,852). Однофакторный анализ влияния числа дней между пробами на уровень TNF-a (2 проба): (R2=0,006; F=0,168; р=0,685) и sTNFaR-I (2 проба): (R2=0,016; F=0,453; р=0,506) не выявил достоверного влияния этого фактора.
Сравнение уровней TNFa и sTNFaR-I больных ОИМ и контрольной группы здоровых лиц Произведено сравнение уровней TNFa и sTNFaR-I (1-я проба) больных ОИМ и контрольной группы здоровых лиц из 14 человек без признаков ИБС, мужчин было 4 чел. (28,6%), средний возраст - 61,86±1,70 лет. В группе больных ОИМ средний возраст составил 56,00±8,31 лет, мужчин было 22 (73,3%) Различие TNFa здоровых и больных ОИМ через 24 часа после ТЛТ достоверно (р=0,048). Более низкий уровень TNFa (1 проба) отмечен у здоровых лиц. Уровень sTNFaR-I (1 проба) также достоверно различается в этих группах (р=0,005), но ниже у больных ОИМ. Стоит отметить, что в контрольной группе содержание TNFa не превышало нормативные значения, тогда как в 1-ой пробе у больных ОИМ средние значения были выше нормы. Нормальные значения TNFa - 0 - 50- пг/мл, sTNFaR-I - 0,3 - 2,9 нг/мл.
Через 3 недели (проба 2) различие в уровне TNFa и sTNFaR-I у здоровых и больных ОИМ становится недостоверным за счет снижения TNFa и роста sTNFaR-I у пациентов групп сравнения. Средние значения TNFa у больных ОИМ в этот период снижаются до нормы (табл. 31).
В группе больных с ОИМ найдена тенденция к более высокому содержанию TNFa (1-я проба) у женщин (п=8) по сравнению с мужчинами (п=22): 75,97±36 ,28 пг/мл_против 52;84ї28,99Ттг/мл соответсгвенно (р=0,081), а также более высокий уровнь ТГ и достоверно большая степень ожирения у женщин. Возможно предположить, что эти различия связаны с инсулинорезистентностью, в патогенезе которой обсуждают роль TNFa [89], вероятность ее у женщин с повышенным содержанием ТГ и ожирением выше.
Множественное сравнение различий в частоте повышенного содержания TNFa ( 50 пг/мл) между группами здоровых и больных ОИМ через 24 час достоверно, (р=0,008); между группами больных ОИМ через 24 час после ТЛТ и через 22,4 сут. (в 1 и 2 пробе) достоверны, (р= 0,029). Сразу после тромболизиса 60% больных ОИМ имели уровень TNFa (1 проба) выше 50 пг/мл, к концу госпитального периода произошло снижение уровня цитокина, но различие не достигло достоверности (р=0,109), в то время как sTNFaR-I (2 проба) достоверно повысился (р=0,047).
