Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время проблему стресса рассматривают по крайней мере с трех позиций: стресс, как звено в механизме адаптации; стресс, как звено в патогенезе болезней; адаптация к стрессу и профилактика стрессорных заболеваний. Ставшая классической теория стресса постулирует вовлечение в ответную реакцию организма на любое стрессорное воздействие симпато-адренало-вой (САС), гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной (ГГАКС) (Селье. 1936), а по современным представлениям, также опиоидной систем (Науменко и др., 1990; Зозуля. 1993). Иммунная система вовлекается в эти реакциии уже на ранних стадиях развития стресса, происходит падение массы тимуса, селезенки, развиваются лимфопе-ния, нейтрофилез и моноцитоз (Селье, 1936; Зимин. 1983).
Данные последних лет свидетельствуют о тесной взаимосвязи иммунной и нейроэндокринной систем организма. Основой этого взаимодействия является наличие общих рецепторов на нервных и иммуноком-петентных клетках и способность этих клеток продуцировать сходные лиганды (BlalocK, Smith, 1985; Blalock. 1989; Cunnlpgham. De Sou-za. 1993). ГГАКС и САС регулируют пролиферацию и секреторную активность практически всех типов клеточных элементов иммунной системы, обладают широким спектром регулирующих воздействий на иммунные реакций (Bulloch, 1985; Bateman et al, 1989; Khansari et al, 1990), оказывают Модулирующее влияние на синтез интерлейкинов (ИЛ), а также экспрессию рецепторов к ним (Snyder et al. 1990; Berkenbosch et al, І99І). С другой стороны, интерлейкины (ИЛ-1, rl/I-2, ИЛ-6), интерфероны. гормоны тимуса существенно влияют на функцию эндокринных желез (Blalock, 1987; Bateman et al., 1989; ounn. 1990; Spangelo et al 1995). Эти данные позволили выдвинуть предположение о существовании единого иммуноНейроэндокринного комплекса для поддержания ГоМеостаза в организме (Корнева И др.. 1988; Bateman et al.. 1989; Blalock, 1989).
Согласно современным представлениям, одним из главных клеточных эффекторов обеспечения резистентности являются клетки системы *ононуклеарНЫХ фагоцитов (СМФ) (Фрейдлин. 1984; МаяНскиЙ А., Маян-зкий Д.. 1989). Эти клетки одними из первых Взаимодействуют с чужеродным объектом, появившемся в организме в результате инвазии микроорганизма или соматической мутаций, осуществляют контроль за іролиферацией и дйфференцировкой геМопоэТических клеток (Ломакин. 1990). Являясь основным Источником ИЛ-1 и других цитокйнов в орга-тазме. эти клетки осуществляют взаимодействие неспецифических и ;пецифических звеньев резистентности'организма. Обнаружение спо-
- г -
собности цитокннов работать в качестве коммуникационного сигналі между различными популяциями клеток, проникать внутрь клетки, изменяя ее метаболизм, оказывать дистантное действие на ЦНС открывает реальную перспективу расширения представления о механизма: обеспечения резистентности организма при стрессе.
Известно, что хронический стресс является одной из основные причин повышения заболеваемости, потери трудоспособности, смертности населения. Современная медицина не располагает эффективный средствами для профилактики хронического стресса у больших контин-гентов людей. Такими средствами могут стать препараты из лекарственных растений (Барнаулов. 1989; Брехман, 1993).
Специальный интерес в плане изучения механизмов реализашн стресс-протективных эффектов фитопрепаратов (ФП) представляют таї называемые растения-адаптогены, вызывающие повышение сопротивляемости к действию вредоносных воздействий, которая достигается преимущественно посредством активации естественных механизмов резистентности организма (Лазарев 1959, 1962).
Цель исследования состояла в изучении изменений некоторых показателей резистентности, в том числе функций иммунной системы, при стрессорных воздействиях различной интенсивности И продолжительности, а также в исследовании стресс-протективных эффекто действия ФП. В соответствии с поставленной целью были определен! следующие задачи:
-
Изучить изменения определенных показателей уровней резистентности организма (величины гуморального иммунного.ответа, уровня кортикостерона (Кс) в сыворотке крови, состояния секреторно? части слизистой желудка и органов тимикоглимфатической системы) нг различных моделях экспериментального стресса.
-
Провести анализ продукции лимфоцитактивирующего факторе (ЛАФ) перитонеальными макрофагами. Изменения концентрации ИЛ-1 е плазме крови и реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) не действие ИЛ-1 после стрессорных воздействий различной длительное и интенсивности.
-
Оценить эффекты действия ФП-адаптогеяов в различных доза> на некоторые показатели специфической и неспецифической резистентности организма нестрессированных животных. !
-
Изучить влияние ФП на уровень гуморального иммунного ответа, продукцию ЛАФ и чувствительность лимфоцитов к ЙЛ-1 при различ-
ных видах стресса.
Научная новизна. В результате проведенных исследований установлено, что стрессорные воздействия различной длительности и интенсивности, вызывающие разнонаправленные изменения величины гуморального иммунного ответа, приводят к стимуляции продукции ЛАФ пе-ритонеальными макрофагами мышей и крыс, повышению уровня ИЛ-1 в плазме крови животных, снижению чувствительности лимфоцитов к комитогенному действию ИЛ-1 в РБТЛ.
Получены приоритетные данные о дозозависимом характере эффектов ФП-адаптогенов на функциональное состояние мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов. Впервые исследована роль ИЛ-1 в реализации иммунопротективного действия ФП-адаптогенов при стрессе. Получены новые данные о способности ИЛ-1 предотвращать вызванную стрессом иммуносупрессию. Впервые установлено, что введение ФП модулирует интенсивность продукции ЛАФ клетісами системы мононуклеарных фагоцитов при различных видах стресса и препятствует стресс-индуциро-ванному угнетению РБТЛ на действие ИЛ-Г..
Теоретическое и практическое значение работы. Работа посвящена изучению влияния различных видов экспериментального стресса на определенные показатели специфической и неспецифической резистентности организма, анализу патофизиологических механизмов их реализации, а также изучению влияния ФП-адаптогенов на развитие стрес-сорИоЙ реакции и носит фундаментальный характер. Теоретическое значение работы состоит в создании Новых представлений о роли ИЛ-1 в механизмах иммунопротективного действия ФП при стрессе.
Прикладной аспект работы обусловлен обоснованием возможности применения ряда лекарственных растений для получения препаратов с широким спектром Действия. повышающих резистентность организма к экстремальным воздействиям..
Результаты исследования позволяют Использовать показатели ци-токиновой регуляции: интенсивность продукции ЛАФ перйтонеальными макрофагами, уровнь ИЛ-1 в плазме крови й реакцию лимфоцитов на ИЛ-1 .(его комитогейное Действие) для характеристики тяжести стресс-йндуцйрованных дисфункций иммунйой системы, эффективности профилактики'И последствий стресса.
Основные Положения выносимые На зашиту:
1. Стрессорные воздействия различной интенсивности (кратковременная ротация,- длительное комбинированное воздействие, острое
.-4-
охлаждение). помимо повышения уровня Кс в сыворотке крови крыс і Muiii'jn. индуцируют продукцию ЛАФ макрофагами и вызывают повышение уровня ИЛ-1 в плазме крови животных.
-
Острое холодовое воздействие на крыс вызывает угнетение гуморального иммунного ответа и реакции лимфоцитов периферическоР крови на комитогенное действие ИЛ-1.
-
Действие ФП-алаптогенов (аралии маньчжурской, элеутерококка колючего, родиолы розовой, левзей сафлоровидной. копеечнике альпийского) на определенные показатели специфической и неспецифической резистентности организма нестрессирозанных животных носит дозозависимыи характер.
-
Предварительное введение ФП при комбинированном стрессе j мышг-й и холодовом стрессе у крыс препятствует развитию супрессии гуморального иммунного ответа; парентеральное введение ИЛ-1 крыса* также предотвращает развитие стресс-инд^уцированной иммуносупрессии Введение ФП ограничивает вызванную различными вилами стресса продукцию ЛАФ клетками системы мононуклеарных фагоцитов и препятствует угнетению чувствительности лимфоцитов к действию ИЛ-1 в РБТЛ.
Апробация диссертационного материала. Материалы работы докладывались и обсуждались на: IV Всесоюзной конференции "Эндокринная система организма и вредные факторы окружающей среды". Ленинград. 1991; Научно-практической конференции "Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке". Томск. 1991; 1 Международной конференции по психосоматике и психотерапии стран Балтийского моря. Киль. Германия. 1992; 2-ом Международном конгрессе по нейроиммуномодуляции. Салерно. Италия. 1993; 12 Международном фармакологическом конгрессе. Монреаль. Канада. 1994: 1-ом Международном Конгрессе по иммунореабилитадаи, Сочи. 1994; 1-ом Международном Конгрессе по стрессу. Бесезда. США. 1994; Международной Конференции "Взаимодействие нервной и иммунной систем и факторы окружающей среды", Санкт-Петербург. 1995.
Материалы диссертации опубликованы в 17 работах.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страниц машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (три подглавы) , материалов и методов. 7 подглав собственных исследований, обсуждения полученннх результатов, выводов. В диссертации 8 таблиц и 25 рисунков. Прилагаемой список литературы содержит наименований.
