Введение к работе
Актуальность проблемы
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – является ведущей причиной заболеваемости и смертности в мире, которая приводит к потере трудоспособности, значительному уменьшению продолжительности жизни больных и остаётся важнейшей проблемой здравоохранения. Так, по данным эпидемиологических исследований, распространенность ХСН в странах Европы и США варьирует от 1 до 1,5%, значительно увеличиваясь с возрастом и достигая уже 10% среди лиц старше 60 лет. [Dargie H.J. et al 1997]. Частота госпитализаций больных ХСН достаточно высока и продолжает из года в год неуклонно расти. Еще одна причина пристального внимания к ХСН связана с тем, что заболевание отличается крайне неблагоприятным прогнозом. Ежегодная смертность больных с I-II ФК по NYHA составляет 10%, а при III-IV ФК достигает 60%. [Бола С. Дж. и соавт., 1998; Фомин И.В. и соавт., 2006]. Средняя 5-летняя смертность во всей популяции больных ХСН (с учетом начальных и умеренных стадий) остается высокой и составляет 65% для мужчин и 47% для женщин [Ho K.K. et al., 1993]. Среди больных с тяжелым течением ХСН смертность еще выше и колеблется в пределах 35-50% в год [Беленков Ю.Н. и соавт., 2002].
В последнее десятилетие установилось представление о существовании единой регуляторной системы организма – нейроиммуноэндокринной [Беленков Ю.Н. и соавт.,2001, Гриневич В.В. и соавт.,2003]. Но, несмотря на то, что концепция нейроэндокринной гиперактивации является ключевой в патогенезе ХСН, истинная диагностическая значимость определения компонентов нейроэндокринных систем в диагностике ХСН до сих пор не определена. Было показано, что циркуляторный уровень норадреналина, адреналина [Лопатин Ю.М.,2003, Cohn J.N. et al.,1984, Isnard R. et al.,2000], альдостерона [Арутюнов Г.П.,2004] достаточно тесно коррелирует как с тяжестью, так и с прогнозом при ХСН. Однако концентрация нейрогормонов часто оказывается непредсказуемой даже у пациентов сопоставимой тяжестью заболевания [Васюк Ю.А. и соавт.,2006].
Проведенные до настоящего времени экспериментальные и клинические исследования не позволяют однозначно определить первичность или вторичность увеличения продукции цитокинов при развитии ХСН. Закономерны представления о том, что детерминирующую роль играет дисфункция ЛЖ, а повышение продукции цитокинов отражает вторичность системного воспаления, индуцированного тканевой гипоксией и ишемией [Kapadia S.R. et al.,1997, Keith M. et al.,1998, Adams V. et al.,1999]. Возможна и обратная закономерность: повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов ускоряет прогрессирование ХСН.
Однако, повышение провоспалительных медиаторов, не сопровождается соответствующим увеличением противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), в результате приводя к воспалительному дисбалансу в системе цитокинов [Gullestad L. et al.,2005]. Несмотря на то, что уже есть интересные данные относительно противовоспалительной возможности ИЛ-10 при атеросклерозе, совсем немного известно о его роли в патофизиологии ХСН [Mallat Z. et al.,1999].
Несмотря на активное многолетнее изучение, роль кортизола в генезе ХСН до сих пор остается не до конца ясной. Существуют различные взгляды, согласно которым, кортизол может оказывать как отрицательную (посредством активации МК рецепторов и стимуляции развития кахексии) [Guder G. et al.,2007, Gallina S et al.,1997] и положительную (через подавление активности ФНО и ИЛ-10) роль. Однако ни одна из точек зрения не может считаться окончательно доказанной или опровергнутой, что требует дальнейшего изучения данного вопроса [Haehling S. et al.,2004, Лобзева В.И. с соавт.,1990].
Таким образом, патогенетические аспекты ХСН остаются мало изученными. Не изученными остаются пусковые факторы повышения провоспалительных цитокинов при ХСН, не до конца ясны пути их повреждающего действия на миокард и механизмы взаимодействия с нейрогуморальными системами. Не достаточно ясной остаётся прогностическая ценность повышения уровня цитокинов или взаимосвязанных с ними гормонов, относящихся к САС и РААС. Это обуславливает актуальность изучения роли цитокинов (как про-, так и противовоспалительных) при ХСН, смещая акцент на взаимодействии цитокинов с эндокринной системой. При этом особый интерес вызывает изучение нейро-иммуно-эндокринных взаимодействий при ХСН разного генеза.
Цель исследования: оценить значение нейроиммуноэндокринных изменений при различных вариантах хронической сердечной недостаточности.
Задачи исследования:
-
Оценить особенности клинических проявлений хронической сердечной недостаточности при ишемической и неишемической формах заболевания в сопоставлении с инструментальными показателями.
-
Провести анализ изменений уровня цитокинов (ФНО-, ИЛ-10), СРБ, катехоламинов (норадреналин, адреналин), альдостерона и кортизола на различных стадиях хронической сердечной недостаточности.
-
Проследить динамику изменений маркеров нейроиммуноэндокринного статуса при прогрессировании клинических проявлений хронической сердечной недостаточности.
-
Оценить выживаемость больных хронической сердечной недостаточности в сопоставлении с клиническими и лабораторными показателями при трехлетнем катамнестическом наблюдении.
Научная новизна
Впервые использован новый комплексный подход к оценке выраженности ХСН по клинико-инструментальным данным с учетом не только клинических и ЭхоКГ данных, но и концентрации в крови про- и противовоспалительных цитокинов и СРБ, катехоламинов, альдостерона и кортизола. Показано, что высокий уровень ФНО- и катехоламинов при ХСН сопровождается достоверным увеличением смертности больных. Полученные данные подтверждают теорию иммунного воспаления при ХСН и расширяют представления о механизмах ее развития. Впервые проведена сравнительная характеристика показателей нейроиммуноэндокринного статуса в двух подгруппах больных ХСН – выживших и впоследствии умерших, что позволило показать достоверное отрицательное прогностическое значение повышенных показателей ФНО-, ИЛ-10, норадреналина и адреналина при различных вариантах течения ХСН.
Практическая значимость
На основании проведенного комплексного исследования показано, что определение цитокинов и СРБ в сочетании с катехоламинами наряду с клинико-инструментальным обследованием является важным компонентом в комплексной оценке выраженности ХСН. Динамический контроль уровня цитокинов (ФНО-, ИЛ-10) и катехоламинов (норадреналин, адреналин) наряду с СРБ может служить дополнительным маркером прогноза ХСН.
Положения, выносимые на защиту
-
ХСН ишемической этиологии в сравнении с неишемической характеризуется более тяжелым течением: большим количеством госпитализаций в год, более тяжелым клиническим течением (частота встречаемости ортопное 53,2% против 40,0%, эпизоды пароксизмальной ночной одышки 46,8% против 16,7%, отеки нижних конечностей 42,8% против 16,7%, набухшие шейные вены стоя 34% против 23,3%)
-
Впервые при ХСН проведена комплексная оценка клинических и нейроиммуноэндокринных показателей. Изучены количественные параметры и взаимосвязи уровня цитокинов (ФНО-, ИЛ-10), СРБ, катехоламинов (норадреналин, адреналин), кортизола и альдостерона, что позволило выделить маркеры более тяжелого течения ХСН: ФНО- (p<0,05), ИЛ-10 (p<0,05) и СРБ (p<0,05).
-
Выявлен дисбаланс провоспалительных (ФНО-) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, заключавшийся в активация ФНО- и истощение выработки ИЛ-10 (р<0,05), а также отсутствие нарастания кортизола при различных стадиях ХСН, что может свидетельствовать о преобладании воспалительного компонента над противовоспалительным при прогрессировании ХСН.
-
Исследование кривых дожития в зависимости от уровня нейроиммуноэндокринных показателей выявило, что повышение в два раза уровней ФНО- (р<0,001), катехоламинов (норадреналина (p< 0,02), адреналина (p< 0,01)) и СРБ (p< 0,05) приводит к увеличению смертности на 50% в течение трех лет.
-
Сравнительный анализ в двух подгруппах пациентов: впоследствии умерших и выживших пациентов - выявил, что впоследствии умершие пациенты характеризуется более тяжелым течением ХСН: частым выявлением таких симптомов как – одышка в покое (р<0,002), положение ортопное (р<0,05), хрипы в легких (р<0,05), увеличение веса (р<0,05), асцит (р<0,05) и анасарка (р<0,001), снижением уровня гемоглобина (p<0,05), снижением уровня общего холестерина (р<0,05), значительным повышением ФНО- (p<0,05) и катехоламинов (p<0,05).
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на конференции «Нейроиммунноэнокринология-2003» (Санкт-Петербург, 2003); научно-практической конференции «Биологическая терапия аутоиммунных заболеваний: достижения и перспективы» (Москва, 2003); 7-th John Humphrey advanced summer school in immunology (Moscow, 2005); I конгрессе (VII конференции) «Сердечная недостаточность» (Москва, 2006), II Международной Пироговской медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, март 2007); 61-st international medical students, and young doctors, conference (Kyiv, 2007).
Объем и структура диссертации
![Значение экстракорпоральных методов в комплексном лечении больных с печеночно-клеточной недостаточностью при различных заболеваниях печени [Электронный ресурс]](/i/i/4420/180242.png "Значение экстракорпоральных методов в комплексном лечении больных с печеночно-клеточной недостаточностью при различных заболеваниях печени [Электронный ресурс] Ткачев Сергей Иванович")
