Введение к работе
Актуальность проблемы Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) определяется как заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока, которое носит, как правило, неуклонно прогрессирующий характер и связано с воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными агентами и газами В данном определении основное внимание сосредоточено на бронхолегочных проявлениях ХОБЛ В то же время в последние годы все шире обсуждаются экстрапульмональные проявления ХОБЛ, наиболее изученными из которых являются метаболические и мышечно-скелетные нарушения, дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, остеопороз и др [Agusti А , 2003] Показано, что развитие внелегочных эффектов ХОБЛ имеет важное клиническое и прогностическое значение [Andreessen Н., 2003; Agusti А., 2003]. Признание наличия экстрапуль-мональных проявлений ХОБЛ является клинически значимым и может приводить к лучшему пониманию развития заболевания. Внелегочные эффекты позволяют определять ХОБЛ как заболевание с системными проявлениями и исследовать эти проявления болезни В качестве потенциальных системных проявлений ХОБЛ рассматриваются кардиоваскулярные эффекты, среди которых фигурируют повреждение эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции, хроническое легочное сердце (ХЛС), атеросклероз с формированием ИБС, артериальная гипер-тензия [Agusti А, 2003; Pistelh R., 2003].
Несмотря на многолетнее изучение проблемы ХЛС, многие вопросы патогенеза, диагностики и лечения этого состояния остаются дискуссионными, а имеющиеся данные литературы противоречивы. С одной стороны, это связано с не окончательно раскрытыми механизмами формирования ХЛС, с другой, - с объективными трудностями диагностики его на ранних этапах. Не конкретизированы изменения сердечно-сосудистой системы на этапах компенсации и декомпенсации легочного сердца. Нечетко определены изменения миокарда правого и левого желудочков на разных этапах развития легочного сердца, их взаимосвязь с функцией внешнего дыхания, наличием гипоксемии. Патогенез легочной гипертензии при ХОБЛ не до конца изучен Хроническая гипоксемия традиционно рассматривается как основа патогенеза легочной гипертензии при ХОБЛ. Гипоксемия индуцирует вазоконстрикцию легочных артерий и в дальнейшем может индуцировать хроническое ремоделирование артерий С начала 90-х годов теория об основной роли хронической гипоксемии в развитии легочной гипертензии у больных ХОБЛ начала изменяться Структурные и функциональные изменения легочных артерий выявлялись у пациентов с нормоксией и начальными стадиями ХОБЛ. В качестве факторов патогенеза легочной гипертензии при ХОБЛ начали рассматривать курение и воспаление низкой градации, однако роль этих факторов в настоящее время полностью еше не раскрыта
За последние годы накапливается все больше информации о том, что оценка состояния эндотелия может иметь важное клиническое значение для расширения понимания патогенеза многих заболеваний человека и прогнозирования развития осложнений Данные литературы свидетельствуют о том, что развитие эндотелиальной дисфункции сегодня является одним из основных факторов патогенеза легочной гипертензии, однако недостаточно данных о ее роли при легочной гипертензии у больных ХОБЛ.
- С формированием эндотелиальной дисфункции тесно связано развитие сердечнососудистых заболеваний: артериальной гипертевдии (АГ) и ИБС. Сочетание у пациентов нескольких патологий приводит к взаимовлиянию болезней, часто существенно меняющим клиническую картину. Заболеваемость ХОБЛ и ИБС прогрессивно нарастает с возрастом, и у пациентов после 40 лет наблюдается достаточно частое их сочетание. Есть сведения о том, что ХОБЛ повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в два-три раза [Jousilahti Р., 1996; Sin D.D., 2003, 2005; Huiart L., 2005]. Выполнявшиеся исследования не вполне четко очерчивают факторы риска, приводящие к развитию АГ и ИБС у больных ХОБЛ, недостаточно отражают особенности этиопатогенеза и течения ХОБЛ в условиях сочетанной патологии. Небольшое количество исследований, посвященных частоте сочетания этих заболеваний, мало-изученносгь вопросов распространенности АГ и ИБС у пациентов с ХОБЛ, возможных общих путей патогенеза делают эту проблему актуальной
Таким образом, в настоящее время актуальная проблема взаимосвязи кардиоваскулярной патологии и хронической обструктивной болезни легких остается не до конца решенной. Цель работы
На основе комплексного изучения факторов риска, легочной гемодинамики, состояния правых и левых отделов сердца, повреждения эндотелия и эндотелиальной дисфункции определить клинико-функциональные взаимоотношения кардиоваскулярной патологии и ХОБЛ; разработать критерии неблагоприятного прогноза. Задачи исследования
Провести комплексное изучение легочной гемодинамики, состояния правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ с различной тяжестью процесса.
Изучить повреждение сосудистой стенки, антитромбогенную и вазорегулирующую функции эндотелия у больных ХОБЛ с различной тяжестью процесса в разные фазы заболевания.
Уточнить характер взаимосвязей между повреждением эндотелия, нарушением его вазо-регулирующей функции и параметрами развития легочного сердца.
Изучить влияние курения и механизмы повреждения эндотелия, развития эндотелиальной дисфункции, формирования легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких.
Изучить особенности формирования и течения артериальной гипертензии у больных ХОБЛ.
Изучить взаимосвязи системной и легочной гемодинамики с функциональной активностью эндотелия у больных ХОБЛ.
Изучить встречаемость кардиоваскулярных факторов риска у больных ХОБЛ, их взаимосвязь с вазорегулирующей функцией и повреждением эндотелия, особенности развития атеросклероза и клинически значимых форм ИБС у больных ХОБЛ.
Изучить особенности формирования хронического легочного сердца у больных ХОБЛ в процессе динамического наблюдения, на фоне длительной терапии ингибитором АПФ энала-пршгом, разработать критерии прогнозирования неблагоприятного течения ХОБЛ
Научная новизна
Проведено комплексное изучение показателей центральной и легочной гемодинамики, ре-моделирования правых и левых отделов сердца в зависимости от выраженности бронхообст-руктивных нарушений у больных ХОБЛ на различных этапах формирования хронического легочного сердца. Развитие гипертрофии, дилатации и недостаточности правого желудочка при относительно невысоких величинах давления в легочной артерии свидетельствует о том, что роль легочной пшертензии в развитии ремоделирования правых отделов сердца не является единственной.
Впервые изучена роль эндотелиальной дисфункции, курения, системного воспаления и ок-сидативного стресса в формировании легочного сердца у пациентов с ХОБЛ. Выявлены повреждение эндотелия, увеличение толщины стенки плечевой артерии, снижение суммарной плазменной концентрации CMno, повышение активности фактора Виллебранда, нарушения анти-тромбогенной и вазорегулирующей активности сосудистой стенки. Отмеченные изменения более выражены в период обострения заболевания и сохраняются в период стабильного течения ХОБЛ, особенно у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением Указанные нарушения функциональной активности эндотелия плечевой артерии взаимосвязаны с нарушением легочной гемодинамики, параметрами правого и левого желудочков, предсердий, диастолической функцией правого желудочка.
У больных ХОБЛ выявлено наличие системного воспаления: как в период обострения, так и в период стабильного состояния пациентов, повышены уровни интерлейкинов 1р\ 6, 8, циркулирующих иммунных комплексов, лейкоцитов. Указанные изменения нарастают по мере увеличения тяжести заболевания, развития дыхательной недостаточности, формирования легочного сердца
Впервые продемонстрировано однонаправленное влияние гипоксемии, курения, оксида-тивного стресса, системного воспаления на развитие повреждения и ремоделирование сосудистой стенки, снижение ее зндотелийзаввсимой дилатации, формирование легочной гипертен-зии, ремоделирование правых и левых отделов сердца, нарушение диастолической функции правого желудочка у больных ХОБЛ.
Установлена высокая встречаемость АГ и ИБС у больных ХОБЛ. Впервые на основании детального изучения широкого спектра кардиоваскулярньгх факторов риска установлено, что для больных ХОБЛ характерны высокие значения суммарного риска развития коронарной болезни сердца, 10- летнего риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.
Впервые изучены особенности формирования и течения системной артериальной гипертен-зии у больных ХОБЛ, их взаимосвязь с легочной гемодинамикой Показано, что наличие ХОБЛ является фактором риска развития артериальной пшертензии. Факторами риска развития артериальной гипертонии у больных ХОБЛ являются избыточная масса тела, а также снижение ОФВі менее 50% от должного, длительное курение Артериальная гипертония, развившаяся у пациентов на фоне ХОБЛ, имеет особенности по сравнению с эссенциальной гипертонией, что позволяет относить ее к гипертонии у особой категории больных Показано, что у пациентов с ХОБЛ и нормотензией, также как и у больных с артериальной гипертонией, отмечается тенден-
ция к недостаточному снижению ночного АД, свидетельствующая о том, что само обструктив-ное заболевание легких может нарушать нормальный пиркадный ритм АД.
В работе дано комплексное патогенетическое представление о кардиоваскулярной патологии при ХОБЛ, состоянии центральной и легочной гемодинамики, ремоделировании правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ в сочетании с артериальной гипертензией, ИБС Установлены взаимосвязи между основными показателями легочной и системной гемодинамики, параметрами структурно-функционального состояния миокарда правого и левого желудочков, указывающие на взаиморегулирующие механизмы поддержания давления в большом и малом кругах кровообращения.
Впервые изучены повреждение сосудистой стенки, развитие эндотелиальной дисфункции у пациентов с наличием и отсутствием артериальной гипертонии, наличием и отсутствием ИБС. У пациентов с ХОБЛ и артериальной гипертензией по сравнению с больными с нормотензией выявляются более выраженные нарушения вазорегулирующей функции эндотелия в период обострения и признаки повреждения сосудистой стенки в период ремиссии заболевания. Отмеченные изменения у пациентов с гипертензией взаимосвязаны с тактів факторами, как курение, системное воспаление, выраженность бронхообструкции, гипоксемии, а также с проявлениями легочного сердца и гипертрофией левого желудочка. Установлены взаимосвязи между показателями суточного моииторирования АД и ремоделированием плечевой артерии, повреждением эндотелия и нарушением его вазорегулирующей функции. У пациентов с ХОБЛ и ИБС выявлены более выраженные нарушения вазорегулирующей функции эндотелия по сравнению с аналогичными показателями у больных ХОБЛ без ИБС. Установлены взаимосвязи между повреждением эндотелия и риском развития коронарной болезни сердца, 10-летним риском фатальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний.
Впервые проведено изучение кардиоваскулярных факторов риска развития коронарной болезни сердца, риска смерти от ИБС у больных ХОБЛ. Установлено, что риск развития коронарной болезни сердца в ближайшие 10 лет и десятилетний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХОБЛ трудоспособного возраста без проявлений ИБС являются достаточно высокими. Наиболее значимыми факторами риска развития коронарной болезни сердца у больных ХОБЛ и риска фатальных осложнений от ИБС являются возраст, тяжесть течения ХОБЛ, выраженность бронхообструкции, системное воспаление. Наличие ХОБЛ является фактором риска более тяжелого течения инфаркта миокарда, смерти от инфаркта миокарда У пациентов с ИБС и ХОБЛ встречаемость других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний сопоставима или выражена в меньшей степени, чем у больных без ХОБЛ (например, сахарный диабет, артериальная пшертензия).
Впервые проведено комплексное изучение предикторов риска смерти больных с ХОБЛ. Установлено, что снижение ОФВ) менее 40% от должного, Sa02 менее 90%, прохождение менее 300 м при тесте с шестиминутной ходьбой, повышение систолического давления в легочной артерии 40 мм рт.ст, увеличение толщины стенки правого желудочка 0,7 см, размера полости правого желудочка 3,0 см, развитие диастолической дисфункции правого желудочка, клинических симптомов декомпенсации кровообращения являются неблагоприятными прогностиче-
скими факторами. Риск смерти выше у пациентов старше 60 лет с длительностью одышки более 10 лет, курящих более 40 лет с индексом курения 50 пачка/лет. Практическая значимость
Полученные данные расширяют представления о патогенезе развития хронического легочного сердца у больных ХОБЛ. Продемонстрирована высокая значимость эхокардиографии в диагностике легочной гипертензии, изменений правых и левых отделов сердца. При этом помимо общепринятых маркеров ХЛС (легочная гипертензия, гипертрофия и дияатация правого желудочка) установлено значение относительного расширения правого предсердия и диастоли-ческой дисфункции правого желудочка
Обосновано включение в комплексный план обследования больных ХОБЛ, особенно с тяжелым течением, динамического исследования повреждения сосудистой стенки, вазорегули-руюшей активности сосудистой стенки, суточного мониторирования ЭКГ и АД, шестиминутного теста с физической нагрузкой с обязательным исследованием ваОг в процессе физической нагрузки.
Выделена группа риска пациентов с ХОБЛ по развитию артериальной гипертензии: больные с тяжелым течением ХОБЛ, избыточной массой тела, со снижением ОФВі менее 50% от должного, длительным анамнезом курения.
Определены предикторы риска смерти больных с ХОБЛ: снижение ОФВі менее 40% от должного, Sa02 менее 90%, прохождение менее 300 м при тесте с шестиминутной ходьбой, повышение систолического давления в легочной артерии >40 мм рт.ст, увеличение толщины стенки правого желудочка 0,7 см, размера полости правого желудочка 3,0 см, развитие диастоли-ческой дисфункции правого желудочка, клинических симптомов декомпенсации кровообращения. Риск смерти выше у пожилых пациентов старше 60 лет с длительностью одышки более 10 лет, курящих более 40 лет с индексом курения 50 пачка/лет.
Разработан и внедрен новый диагностический и прогностический критерий течения ХОБЛ - индекс HODEH, который позволяет оптимизировать динамическое наблюдение пациентов. Значение индекса 9-12 баллов можно определить как прогностически неблагоприятный фактор риска смерти пациентов ХОБЛ.
Проведено изучение процессов формирования хронического легочного сердца у пациентов с ХОБЛ на фоне длительной терапии эналаприлом Полученные данные свидетельствуют о наличии влияния ингибиторов АПФ, в частности, эналаприла, на легочную гипертензию, на процессы ремоделирования как правого, так и левого желудочка. Основные положения, выносимые на защиту
1. Хроническое легочное сердце выявляется у большинства больных ХОБЛ. При диагностике легочного сердца, помимо общепринятых маркеров (легочная гицертензия, гипертрофия и дилатация правого желудочка), имеют значение относительное расширение правого предсердия, диастолическая дисфункция правого желудочка, развивающиеся на ранних этапах. Легочная гипертензия у больных ХОБЛ редко достигает высоких значений, однако, наряду с ремоде-лированием лравых отделов, выявляется уже у пациентов с легким и среднвтяжелым течением
ХОБЛ, что свидетельствует о том, что легочная гипертешия у больных ХОБЛ является важным, но не единственным механизмом патогенеза хронического легочного сердца.
В патогенезе легочной пшертензяи имеют значение повреждение сосудистой стенки, развитие эндотелиальной дисфункции, которые выявляются у пациентов с любой тяжестью ХОБЛ, но наиболее выражены в период обострения у больных с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ.
У пациентов с ХОБЛ отмечается высокая частота артериальной гипертензии и ИКС, установлено взаимоогягощающее влияние этих заболеваний друг на друга, ведущее к их прогрес-снрованию и повышающее риск инвалидизации и смерти больных. Взаимное отягощение и прогрессироваиие хронического легочного сердца, артериальной гипертензии, ИБС у больных ХОБЛ основывается на объединении некоторых патогенетических звеньев (курение, системное воспаление низкой градации, оксидативный стресс, пшоксемия), которые самостоятельно или опосредованно через эндотелиальную дисфункцию обусловливают развитие кардиоваскуляр-ной патологии при ХОБЛ.
Предикторами риска смерти больных с ХОБЛ можно считать снижение ОФВ| менее 40% от должного, SaQi менее 90%, прохождение менее 300 м при тесте с шестиминутной ходьбой, повышение систолического давления в легочной артерии 40 мм рт.ст, увеличение толщины стенки правого желудочка 0,7 см, размера полости правого желудочка 23,0 см, развитие диа-столической дисфункции правого желудочка, клинических симптомов декомпенсация кровообращения. Риск смерти выше у пожилых пациентов старше 60 лет с длительностью одышки более 10 лет, индексом курения 50 пачка/лет, длительностью курения более 40 лет. Внедрение
Материалы диссертации используются в проведении практических занятий и в лекционном курсе на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», кафедре госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава». Результаты исследования внедрены в практику диагностической н лечебной работы пульмонологического отделения Областной клинической больницы г. Саратова, Алтайского краевого пульмонологического центра МОЗ «Городская больница №3», МКЛПМУ "Городская больница №3" г. Томска. Оформлены 2 рационализаторских предложения. Апробация работы
Материалы диссертации представлены на 13-м (2003), 14-м (2004), 15-м (2005) Национальных конгрессах по болезням органов дыхания; Конгрессах European Respiratiry Society в 2001, 2002,2003,2004, 2006 гг.; на заседаниях терапевтического и кардиологического обществ Саратовской области (2003, 2004, 2005 гг.); Первом съезде пульмонологов Поволжья (г. Волгоград, 2002 г) По материалам диссертации опубликовано 46 работ, в том числе одна монография, 19 работ в зарубежной печати Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, вклю-
чающего 128 отечественных и 306 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 398 страницах, содержит 123 таблицы, 58 рисунков.
