Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Успехи и проблемы в учении о глютенчувствительной целиакии (обзор литературы) 14
1.1. Эпидемиология глютенчувствительной целиакии 15
1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе целиакии 18
1.2.1. Этиология 18
1.2.2. Патогенез 21
1.3. Группы риска больных глютенчувствительной целиакией 30
1.4. Морфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки при глютенчувствительной целиакии 45
1.5. Изменения иммунного статуса при глютенчувствительной целиакии 49
1.6. Клинические проявления глютенчувствительной целиакии 55
1.6.1. Клинические проявления глютенчувствительной целиакии у детей 55
1.6.2. Клинические проявления глютенчувствительной целиакии у взрослых 57
1.7. Методы лечения глютенчувствительной целиакии 65
1.7.1. Аглютеновая диета 65
1.7.2. Медикаментозная терапия 68
1.7.3. Оценка эффективности лечения больных глютенчувствительной целиакией 70
1.8. Показатели реабилитации больных глютенчувствительной целиакией 72
Глава II. Материалы и методы исследования 76
2.1. Материалы исследования 77
2.2. Методы исследования 89
Результаты собственных наблюдений 96
Глава III. Распространенность глютенчувствительной целиакии среди больных в группах риска 96
3.1. Частота выявления глютенчувствительной целиакии среди больных с хронической диареей 97
3.2. Частота выявления глютенчувствительной целиакии среди больных железодефицитной анемией 105
3.3. Частота выявления глютенчувствительной целиакии среди больных с нарушением репродуктивной функции 116
Глава IV. Клинические особенности различных форм глютенчувствительной целиакии 122
4.1. Типичная форма 123
4.2. Латентная форма 134
4.3. Атипичная форма 147
4.4. Рефрактерная форма 156
4.5. Бессимптомная форма 160
Глава V. Особенности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки при различных формах глютенчувствительной целиакии 167
Глава VI. Особенности иммунного статуса больных глютенчувстви тельной целиакией 178
6.1. Уровень антител к глиадину и тканевой трансглутаминазе 181
6.2. Динамика уровней антител к глиадину и тканевой трансглутаминазе до и после лечения аглютеновой диетой 193
6.3. Динамика уровней цитокинов до и после лечения аглютеновой диетой 197
Глава VII. Алгоритм диагностики глютенчувствительной целиакии 203
Глава VIII. Медикаментозная терапия при глютенчувствительной целиакии и критерии оценки ее эффективности 205
Глава IX. Особенности реабилитации и диспансерного наблюдения за больными глютенчувствительной целиакией 219
Глава X. Заключение 240
Выводы 262
Практические рекомендации 265
Список литературы 267
Приложения 317
- Патогенез
- Частота выявления глютенчувствительной целиакии среди больных с хронической диареей
- Особенности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки при различных формах глютенчувствительной целиакии
- Особенности реабилитации и диспансерного наблюдения за больными глютенчувствительной целиакией
Введение к работе
Актуальность проблемы
Интерес к изучению хронических заболеваний кишечника связан с ростом заболеваемости данной патологией во всем мире [Парфенов А.И., 2007; Калинин А.В., 2007; Халиф И.Л., Лоранская И.Д., 2004].
Глютенчувствительная целиакия (ГЦ) – заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на введение глютенсодержащих злаковых продуктов (пшеницы, ржи, ячменя и овса) у лиц, генетически предрасположенных к заболеванию. Несмотря на длительную историю изучения заболевания, многие вопросы, касающиеся основных аспектов проблемы, остаются недостаточно изученными.
Миф о целиакии как о редком заболевании постепенно развеялся благодаря применению современных методов диагностики и в настоящее время по разным оценкам около 1% населения страдает этим заболеванием [Cook H.B. et al., 2000; Gomez J.C. et al., 2001; Louglin R. et al., 2003].
Не уточнены группы риска и частота выявления в них ГЦ, в первую очередь среди пациентов с хронической диареей [Gasbarrini G. et al., 2001; ., 2007], железодефицитной анемией неясной этиологии [Howard M.R. et al., 2002; Murray J.A., 2004], первичным бесплодием [Eliakim R. et al., 2001; . et al., 2007] и другой патологией [Парфенов А.И., 2000; Puri A.S. et al., 2004.; . et al., 2007 и др.].
Многообразие вариантов клинического течения, а также отсутствие классификации, охватывающей основные клинические формы заболевания, включая атипичные, бессимптомные и латентные, создают значительные сложности для ранней диагностики целиакии [Ревнова М.О., 2005; Fasano A. et al., 2001; Hill I. et al., 2000; Hoffenberg E.J. et al., 2003 и др.]. Недостаточное знакомство практикующих врачей с ГЦ приводит к тому, что даже при типичном течении диагноз устанавливается в среднем через 11,7 лет [. et. al., 2007]. Несвоевременное назначение адекватного этиотропного лечения ухудшает прогноз заболевания, а также увеличивает частоту аутоиммунных и онкологических осложнений [. et al., 2005; . et al., 2005].
Морфологическое исследование является основным методом диагностики целиакии. В то же время постановка диагноза целиакии и неправомерное назначение аглютеновой диеты (АГД) больным на основании только серологических проб или неправильной интерпретации гистологических изменений, приводит не только к гипердиагностике заболевания, но и затрудняет дальнейшую лечебную тактику. В связи с этим необходимо уточнение чувствительности и специфичности скрининговых серологических методов диагностики ГЦ, а также определение возможной их взаимосвязи с морфологическими изменениям слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) и вариантами клинического течения заболевания.
Этиотропное лечение целиакии предполагает строгое и пожизненное соблюдение АГД. Однако строгое следование диете не всегда приводит к быстрой клинической ремиссии и зачастую требует дополнительной медикаментозной коррекции [. et al., 2005; . et al., 2007; Sellin J.H., 2007]. В то же время многообразие вариантов клинического течения ГЦ обосновывает необходимость разработки дифференцированных подходов к лечению. В настоящее время обоснованность и продолжительность медикаментозной терапии, а также критерии оценки её эффективности в зависимости от клинической формы заболевания не разработаны.
Отдаленные результаты и прогноз заболевания во многом зависят от тщательности соблюдения АГД. Недостаточная осведомленность врачей и диетологов о составе продуктов питания, содержащих «скрытый» глютен, ограниченное производство в России безглютеновых продуктов (БП) с соответствующей маркировкой, создают значительные сложности соблюдения больными АГД. Дороговизна и трудность приобретения БП зарубежного производства ограничивают их применение, а необходимость пожизненного соблюдения АГД приводят тому, что часть больных её нарушает. Поэтому одной из важных проблем является медико-социальная адаптация больных к новому образу жизни с необходимостью пожизненного следования безглютеновой диете.
В России отсутствуют система и общепризнанные рекомендации по реабилитации больных целиакией. Анализ зарубежной литературы также показывает расхождение во взглядах на эту проблему, а многие рекомендации не основаны на фактических данных [Silvester J.A. et al., 2007]. Всё вышеизложенное позволяет говорить об отсутствии системы реабилитации и диспансерного наблюдения за больными ГЦ и обосновывает необходимость её разработки.
Таким образом, отсутствие клинической классификации ГЦ, противоречивость данных по распространенности в популяции, а также сведений о её частоте среди групп риска, отсутствие морфологических и иммунологических характеристик в зависимости от клинических форм заболевания, а также алгоритма обследования, лечения больных ГЦ, системы реабилитации и диспансерного наблюдения, предопределили актуальность и обосновали необходимость данного исследования.
Цель работы
Выявить особенности клинической картины и морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки у больных с различными формами глютенчувствительной целиакии; разработать дифференцированные методы лечения и систему диспансерного наблюдения.
Задачи
-
Определить частоту выявления целиакии среди больных с хронической диареей, железодефицитной анемией неясной этиологии и нарушением репродуктивной функции.
-
Изучить особенности клинических проявлений и разработать клиническую классификацию глютенчувствительной целиакии.
-
Выявить особенности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки при различных формах целиакии.
-
Определить особенности иммунного статуса у больных с различными клиническими формами целиакии по уровню антител к глиадину (АГА), тканевой трансглютаминазе (АТтТГ) и цитокиновому профилю сыворотки крови.
-
Оценить влияние базисной терапии (аглютеновой диеты) и медикаментозного лечения на клиническое течение, морфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки и иммунный статус больных целиакией.
-
Разработать дифференцированный подход к лечению в зависимости от клинических форм целиакии и предложить критерии оценки его эффективности.
-
Разработать рекомендации по реабилитации и диспансерному наблюдению за больными целиакией.
Научная новизна
Впервые предложена клиническая классификация ГЦ с выделением 5 основных форм: типичной, латентной, рефрактерной, атипичной и бессимптомной и установлена частота их выявления среди общей популяции больных целиакией. Показано, что типичная (классическая) форма ГЦ встречается только в 8,2% случаев, а наиболее распространенной формой является латентная форма, которая была выявлена в 80,7 % случаев.
Впервые выявлена частота ГЦ среди больных с факторами риска, включая лиц с хронической диареей, железодефицитной анемией неясного генеза и нарушением репродуктивной функции, что обосновывает необходимость более углубленного обследования таких пациентов с целью раннего выявления заболевания.
Определена взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений при целиакии и гистологическими изменениями слизистой оболочки тонкой кишки. Установлено, что более выраженным структурным изменениям в слизистой оболочке тонкой кишки соответствует тяжелая степень синдрома нарушенного всасывания.
Впервые установлены частота и уровень повышения антител к глиадину и тканевой трансглютаминазе класса IgA и IgG при различных клинических формах ГЦ. Наиболее часто отмечалось повышение титра АГА IgA у больных с типичной и латентной формой, а наиболее высокие уровни концентрации АГА IgA отмечались при латентной и атипичной формах. Наибольшая частота повышения уровней АТтТГ определялись при латентной и атипичной формах. Для этих форм были характерны и более высокие титры антител по сравнению с другими формами.
Разработан алгоритм диагностики, направленный на выявление ГЦ как среди больных с клиническими симптомами заболевания кишечника, так и среди групп риска, в том числе и на ранних стадиях заболевания с минимальными изменениями в СОТК.
Разработаны критерии оценки эффективности терапии и предложена схема дифференцированного лечения в зависимости от клинической формы ГЦ.
Разработана система реабилитации и диспансерного наблюдения за больными ГЦ, заключающаяся в динамическом контроле за качеством соблюдения АГД и способствующая своевременному выявлению аутоиммунных заболеваний и профилактике осложнений ГЦ.
Практическая значимость
-
Предложенная классификация с выделением клинических форм ГЦ позволяет более целенаправленно оценить клинические симптомы заболевания, включая латентное, атипичное и бессимптомное течение и существенно улучшить качество диагностики.
-
Знание особенностей клинического течения ГЦ дает возможность устанавливать заболевание на более ранних стадиях, своевременно назначать этиотропное лечение, что способствует быстрой реабилитации больных и улучшает прогноз заболевания.
-
Уставленная частота различных клинических форм изменяет представление о ГЦ как о редком заболевании, так как типичное течение встречается только у 8,2% больных, в остальных случаях клиническая картина не укладывается в классическую концепцию об этом заболевании.
-
Целенаправленное обследование лиц в группах риска с применением скрининговых методов, способствует выявлению и своевременному лечению латентных и атипично протекающих форм ГЦ.
-
Степень атрофии СОТК оказывает влияние на формирование клинических симптомов заболевания, включая и степень тяжести СНВ.
-
Разработанный алгоритм диагностики облегчает диагностический поиск, в том числе в группах риска, ориентирует врача на выявление ГЦ на ранних стадиях.
-
Разработанные критерии оценки эффективности терапии позволяют объективизировать лечебный процесс, в том числе и в зависимости от клинической формы ГЦ.
-
Предложенный алгоритм диспансерного наблюдения за больными ГЦ дает возможность пролонгировать клиническую ремиссию заболевания и способствует профилактике осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Глютенчувствительная целиакия протекает в виде различных клинических форм: типичной, латентной, рефрактерной, атипичной и бессимптомной. Наиболее часто встречается латентная форма, наиболее редко – рефрактерная и бессимптомная.
-
Высокая частота выявления целиакии среди больных с хронической диареей, железодефицитной анемией и нарушением репродуктивной функции позволяет отнести их в группу риска и рекомендовать активное выявление целиакии среди данной категории больных.
-
Не отмечается отчетливой взаимосвязи между вариантами клинического течения целиакии и степенью атрофии слизистой оболочки тонкой кишки. При различных вариантах клинического течения могут наблюдаться сходные гистологические изменения в слизистой оболочке тонкой кишки, но начальные признаки поражения СОТК могут свидетельствовать о наличии бессимптомной ГЦ.
-
Частота выявления и уровень повышения антител к глиадину (АГА IgA и АГА IgG) и тканевой трансглютаминазе (АТтТГ IgA и IgG) различаются в зависимости от клинической формы целиакии.
-
Лечение больных целиакией должно осуществляться дифференцированно в зависимости от степени тяжести синдрома нарушенного всасывания и клинической формы заболевания. Оценка эффективности лечения должна осуществляться по клиническим, гистологическим и иммунологическим критериям.
-
В основе реабилитации и диспансерного наблюдения за больными целиакией лежит контроль за соблюдением АГД и своевременное выявление аутоиммунных болезней, сопутствующих целиакии и профилактика осложнений.
Публикации
По материалам диссертационной работы опубликовано 40 научных работ, из них 10 статей – в ведущих рецензируемых изданиях, 1 методические рекомендации. Приоритетность полученных результатов подтверждена двумя патентами (№ 2293989 от 12 июля 2005 г., № 2324189 от 03 ноября 2006 г.)
Внедрение результатов исследования в практику
Наиболее значимые результаты исследования (активная диагностика ГЦ в группах риска, дифференцированное лечение ГЦ в зависимости от клинических форм и др.) внедрены в практическую работу гастроэнтерологических отделений ряда больниц г. Москвы и клиник Центрального НИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.
По материалам диссертации опубликованы методические рекомендации ДЗ г. Москвы «Глютеновая энтеропатия – междисциплинарная патология» (М., 2006).
Основные положения и выводы исследования используются в лекциях, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и России.
По результатам исследования получено 2 патента.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены, обсуждены и опубликованы в материалах международных и отечественных конференций и съездов:
научные сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ежегодно с 2002 по 2008 гг.);
Международный Славяно-Балтийский научный форум – «Гастро - 2003-2008», (Санкт-Петербург);
1-я международная конференция “Современные аспекты реабилитации в медицине” (Ереван, 2003)
V, VI, VII, VIII Съезды Научного общества гастроэнтерологов России (Москва; 2005 -2008);
ХIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2007)
II Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2007)
VI Московская Ассамблея «Здоровье столицы» (Москва, 2007)
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Центрального научно - исследовательского института гастроэнтерологии 21 июня 2008 года.
Объем и структура диссертации
Патогенез
Несмотря на значительную историю, патогенез ГЦ продолжает интенсивно изучаться и до настоящего времени. При этом рассматриваются три основных звена: изучение структуры самого глютена, механизм токсического действия глютена на СОТК людей, генетически предрасположенных к ГЦ; иммунологические реакции организма на введение глютена и генетические особенности больных ГЦ. Воздействие глиадина приводит к атрофии ворсинок тонкой кишки, гипертрофии крипт, увеличению числа цитотоксических Т-лимфоцитов в эпителии и плазматических клеток в собственной пластинке слизистой оболочки, продуцирующих антиглиади новые антитела.
Ключевую роль в запуске патогенеза ГЦ играют генетические факторы. Показано, что среди ближайших родственников больных целиакией у 10-15% выявляются морфологические признаки ГЦ, а заболеваемость целиакией в этих семьях в 200-300 раз выше, чем в общей популяции.
Несмотря на наличие, казалось бы, неоспоримого факта, свидетельствующего о том, что ГЦ без воздействия глютена не развивается, точного механизма развития заболевания не существует и до настоящего времени. В связи с этим по поводу патогенеза ГЦ предлагается ряд гипотез. На первый взгляд наиболее логичной является дипептидазная гипотеза.
Согласно этой гипотезе заболевание вполне можно объяснить сниженной активностью дипептидаз в щеточной кайме энтероцитов, в результате чего не происходит необходимого отщепления пролина от молекулы глиадина, который в последующем оказывает токсическое действие на СОТК, запуская патогенетический каскад [313]. Недостатком этой гипотезы являются данные, свидетельствующие о том, что активность ряда пролиновых дипептидаз тощей кишки при ГЦ мало отличается от здоровых лиц.
Генетическая гипотеза. В настоящее время эта гипотеза признана Всемирной ассоциацией гастроэнтерологов в качестве основной [26]. Схематично, основные звенья патогенеза в соответствии с этой гипотезой можно представить следующим образом: глютен связывается со специфическими рецепторами энтероцитов, которые детерминированы генами системы HLA и генами, определяющими гиперчувствительность к глютену, и затем передается на межэпителиальные лимфоциты и лимфоциты собственной пластинки СОТК. В результате этого взаимодействия- образуются специфические иммунные продукты, которые повреждают энтероциты ворсинок [26]. Генетические исследования показали, что гены HLA DQ тесно связаны с ГЦ, так как повышают чувствительность к глютену. Гены ГЦ связаны с локу-сом DQ HLA класса II и его гетеродимерами HLA-DQ2 или HLA-DQ8 [273]. Однако присутствия этих аллелей в HLA-DQ локусе недостаточно для фено-типирования болезни у их носителей [336.]. Гетеродимеры HLA-DQ2 или HLA-DQ8 являются относительно общими фенотипическими маркерами у белого населения [83]. Гетеродимер DQ2, ответственный за восприимчивость к ГЦ, присутствует приблизительно у 90 % - 95 %, а гетеродимер DQ8 - у 5 % - 10 % больных целиакией [273]. В то же время, по данным некоторых авторов обнаружена ассоциация заболевания с полиморфизмом З -UTR G/C гена IL4 (р = 0.024). Выявлена ассоциация полиморфизма З -UTR G/C с атипичной формой заболевания (р = 0.001), а также с остеопеническими осложнениями (р = 0.039) и аутоиммунным тиреоидитом (р = 0.042), наблюдаемыми при це-лиакии. Установлена связь полиморфизмов I50V гена IL4RA и F/f гена VDR с типичной формой заболевания (р = 0.001 и р = 0.009 соответственно). В целом показано, что с фенотипами ГЦ связаны, главным образом, полиморфные варианты генов, ответственных за развитие ТЬ2-иммунного ответа [45].
Механизмы запуска целиакии обусловлены молекулами HLA класса II, содержащих DQ2- или Б(38-пептидные комплексы, которые экспрессируют-ся на поверхности клеток, представляющих антигены. Эти молекулы могут связывать "инородные" пептиды. Предполагается, что у лиц, генетически предрасположенных к ГЦ, с DQ2 или DQ8 связываются «белки глютена», содержащие глутамин и пролин, которые образуются в процессе гидролитического расщепления глиадина в просвете кишки [336].
Однако, эпитопы глиадина непосредственно не распознаются через молекулы DQ2 и DQ8 Т-лимфоцитами, если остаток глутамина не заменяется глутаминовой кислотой [15]. Оказалось, что тТГ, против которой направлены антитела, может дезаминировать глутамин и преобразовывать его в отрицательно заряженную глутаминовую кислоту [195,196]. Далее было показано, что тТГ действует на глутамины пептидов, содержащихся в глиадине, кото 24 рые после дезаминирования легко связываются с DQ2 или DQ8 молекулами у больных ГЦ [475].
Образующиеся комплексы «DQ-пептид глиадина», активизируют Т-клетки, главным образом, ТЫ, которые производят цитокины, особенно у-интерферон. Эти комплексы активизирует Т- клетки в собственной пластинке сотк.
Важную роль в патогенезе- ГЦ играют межэпителиальные лимфоциты (МЭЛ). Среди них 80 % составляют Т-клетки, из которых около 80-90 % составляют супрессоры и 10-20 % - Т-хелперы. Количество их всегда увеличено у больных нелеченной ГЦ. Многие исследователи считают, что увеличение числа МЭЛ является самым ранним морфологическим проявлением ГЦ [269, 274, 339, 409 и др.]. Установлено, что МЭЛ, относящиеся к Т-лимфоцитам, обеспечивают распознавание пептидов глиадина-за1 счет сродства» их молекул DQ к данному антигену [430]. В ответ на образовавшиеся комплексы значительно возрастает количество глиадин-специфических Т-лимфоцитов CD4+ и CD8+ в эпителии и в собственной пластинке слизистой оболочки. Развитие местной иммунной реакции сопровождается" повышением продукции цитокинов [281, 415]. В биоптатах тощей кишки больных нелеченной ГЦ повышена концентрация интерлейкина (ИЛ) ИЛ-10 mRNA, а содержание у-интерферона mRNA увеличено на 2-3 порядка [281].
Несмотря, на то, что увеличение МЭЛ является характерным признаком ГЦ, тем не менее, роль этих клеток в патогенезе болезни остается еще не до конца выясненной. Имеются данные о возможной роли МЭЛ в патогенезе рефрактерной целиакии и Т-клеточной лимфомы тонкой кишки [123]. Известно, что МЭЛ могут играть ключевую роль в механизме повреждения поверхностного эпителия у больных нелеченной ГЦ [267]. После активации они могут изменять характеристики Т-клеток, представляющих антигены, которые приобретают черты натуральных киллеров (NK-клеток) и начинают продуцировать ИЛ-15 [355]. Для нелеченной ГЦ характерна обильная инфильтрация собственной пластинки Т-лимфоцитами, плазматическими клетками, стволовыми макрофагами, экспрессирующими молекулы HLA, молекулами, обеспечивающими межклеточную адгезию, а также клетками CD25, экспрессирующими рецепторы ИЛ-2. Кроме этого выделено несколько популяций Т-лимфоцитов при ГЦ. В собственной пластинке лиц с DQ2 гетеродимером находятся преимущественно CD4 + Т-клетки, чувствительные к глютену [327]. Эти глютенчув-ствительные Т-клетки экспрессируют преимущественно у-интерферон [368]. Также в них находятся фибробласты, продуцирующие металлопротеиназы, активизирующие деградацию белков экстрацеллелярной матрицы и стимулирующие повреждение СОТК [158].
Токсическое влияние глютена может быть обнаружено уже через 1 час после употребления в пищу продуктов, содержащих злаки. Это проявляется появлением лимфоцитарной инфильтрацией слизистой оболочки кишки, экспрессией HLA и маркеров активации на мембранах. Вскоре повышается уровень ИЛ-15 в слизистой оболочке кишки [330]. Повышение продукции ИЛ-15 вызывает экспрессию NKG2D на МЭЛ и его МЕСА лиганда на эпителиоци-тах, приводя к разрушению эпителиальных клеток [291]. Кроме того, исследованиями показано, что глиадин очень быстро изменяет барьерную функцию слизистой оболочки, уменьшая трансэпителиальную резистентность и увеличивая.проницаемость для малых молекул (4 кДа) за счет реорганизации актина филаментов и изменения экспрессии белков, обеспечивающих соединение "плотных контактов" [420].
Можно предположить, по крайней мере, два возможных варианта формирования специфических антител в экстрацеллюлярном матриксе собственной пластинки СОТК. Первый путь осуществляется через макрофаги, которые захватывают глиадин и передают информацию Т-и В-лимфоцитам. Т-хелперы интенсивно экспрессируют антигены гистосовместимости HLA DR, которые активируют рецепторы CD40L на В лимфоцитах и вызывают про 26 лиферацию и дифференцировку плазматических клеток, продуцирующих антитела к глиадину.
Частота выявления глютенчувствительной целиакии среди больных с хронической диареей
За период с 1998 по 2002 годы в отделении патологии тонкой кишки ЦНИИГ обследовано 206 больных в возрасте от 15 до 70 лет, у которых основным клиническим симптомом была хроническая диарея (42 мужчины и 164 женщины, средний возраст - 41,3±15,4 лет).
Клиническое обследование больных проводилось в соответствии со стандартом диагностики болезней кишечника. В сыворотке крови определяли АГА Ig А, АТтТГ IgA и ЭМА IgA. Всем больным проводили эндоскопическое и гистологическое исследование тонкой кишки. Биопсииный материал получали из дистального отдела двенадцатиперстной или проксимального отдела тощей кишки.
Результаты
Основным клиническим симптомом у обследованных больных была хроническая диарея. Частота стула у 64,1 % больных не превышала 5, у 26,2% - 6-Ю, а у 8,7% - 15 раз в сутки. Ночная диарея отмечена у 5,8%, полифекалия - у 17,6 % больных. На водянистую диарею жаловались 23,3%, у 76,7% преобладал кашицеобразный стул.
Подавляющее большинство больных (70,3%) беспокоило вздутие и урчание в животе. Диспепсические явления в виде тошноты, отрыжки и снижения аппетита наблюдались у 44,1%. Боли в животе разлитого характера или в проекции различных отделов кишечника беспокоили 60,1% больных.
Симптомы гиповитаминозов чаще всего выражались в сухости и шелушении кожи, ломкости ногтей, заедах в углах рта и обнаружены у 36,8% пациентов. Симптомы недостаточности кальция проявлялись в виде парестезии и судорог, положительного симптома «мышечного валика» у 17,4 % больных. Наиболее выраженным признаком недостаточности кальция являлся ос-теопороз или остеопения, наблюдавшиеся у 7,7% пациентов. Отеки, преимущественно в виде пастозности нижних конечностей, выявлены у 12,6% больных. У 35,9% обследованных имелась потеря массы тела. При лабораторных исследованиях у 27,1% больных обнаружена гипо-хромная анемия. В биохимическом анализе крови снижение общего белка сыворотки крови имело место у 13,5% пациентов.
Клинические симптомы и изменения основных лабораторных показателей, наблюдавшиеся у обследованных больных, представлены в таблице 16.
При интестиноскопии у 8 (3,9%) больных была отмечена гиперемия и отек слизистой-оболочки двенадцатиперстной и тощей кишки, у 15 (7,3%) наблюдались признаки атрофии: слизистая оболочка легко травмировалась, сквозь нее отчетливо просматривалась сеть кровеносных сосудов, складки были редкие, тонкие. По данным гистологического исследования слизистой оболочки тонкой кишки морфологические признаки, характерные для целиакии выявлены в 16,9% (у 35 из 206 больных). Признаки тотальной атрофии с полным отсутствием ворсинок и глубокими криптами определялись у 28 больных (13,5%), субтотальная атрофия слизистой оболочки тонкой кишки установлена у 7 (3,4%).
У остальных 171 больных установлены другие болезни кишечника. У 3 больных при рентгенологическом и эндоскопическом исследовании обнаружена болезнь Крона с локализацией в подвздошной кишке, у 7 - хронический колит, у 6 - дивертикулярная болезнь тонкой (1) или ободочной кишки (5).
У 5 больных с диареей и болями преимущественно в правой подвздошной области установлен хронический иерсиниозный илеит.
Редкие болезни тонкой кишки (лимфома, общая вариабельная гипогам-маглобулинемия, лимфангиоэктазия, аллергическая энтеропатия) установлены у 5 больных.
У 14 больных причиной диареи было нарушение кишечного пищеварения (дисахаридазная и лактазная недостаточность, хронический панкреатит), у 125 - расстройства моторно-эвакуаторной функции кишечника (синдром раздраженного кишечника, склеродермия, эндокринная энтеропатия), а у 6-нарушение желчеотделения (холагенная диарея).
Таким образом, на основании характерных морфологических признаков в виде гиперрегенераторной атрофии, у 35 из 206 больных, т.е. в 16,9% случаев, среди больных с хронической диареей был установлен диагноз глю-тенчувствительной целиакии.
Нозологические формы, выявленные среди больных с хронической диареей представлены в таблице 17.
Всем больным с выявленной целиакией проведено серологическое исследование; В сыворотке крови больных целиакией в 100% случаев были выявлены антитела к глиадину класса IgA. Концентрация АГА IgA значительно превышала допустимые значения нормы и в среднем равнялась 123,2±37,4 МЕ/мл. У больных с другими заболеваниями ATA IgA были обнаружены только в 4 случаях, в концентрациях, превышавших норму в 1,5 - 2 раза.
Антитела к тканевой трансглютаминазе Ig А обнаружены в сыворотке у 34 из 35 больных ГЦ, т.е. у 97,1%. Концентрация антител у них в среднем составила 48,6±17,4 МЕ/мл. У больных с другими заболеваниями АТтТГ не обнаружены.
ЭМА IgA у 15 больных ГЦ находили в титре 1:40, а у 20 - в титрах от 1:160 до 1:1280. Среди больных с другими заболеваниями ЭМА были обнаружены в 8 случаях ЭМА в титре 1: 20, т.е. не имеющем диагностического значения.
В таблице 18 представлены показатели концентрации IgA АГА и AT тТГ у обследованных больных.
Среди выявленных больных целиакией преобладали женщины - 82,8 %, мужчины составили 17,2%. Возраст больных ГЦ колебался в пределах от 15 до 66 лет и в среднем составил 37,8±12,9 лет. Таким образом, больные ГЦ, выявленные среди больных с хронической диареей по половым и возрастным показателям мало отличались от основной группы больных, выявленных в отделении патологии тонкой кишки за период с 1993 по 2007 годы.
В качестве примера приводим клиническое наблюдение.
Больной Х-с, 51 год (и/б № 6620/2002). Поступил в отделение с жалобами на жидкий водянистый стул до 7 раз в сутки, вздутие живота и урчание в животе, похудание на 11 кг за 3 месяца, слабость.
Из анамнеза: В июне 2002 г во время отдыха в Турции одновременно с другими членами семьи и отдыхающими перенес эпизод острой диареи. Через 2-3 дня члены семьи выздоровели, а у больного сохранялась диарея. После возвращения в Москву систематически на протяжении Зх месяцев обследовался и лечился с диагнозами: дисбактериоз, ротавирусный гастроэнтерит и амебиаз. Состояние не улучшалось, сохранялись поносы, нарастала слабость, потерял в весе 11 кг. Направлен в ЦНИИ гастроэнтерологии.
Особенности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки при различных формах глютенчувствительной целиакии
Всем 207 обследованным больным до начала лечения с диагностической целью проводилась эзофагогастродуоденоскопия или интестиноскопия с биопсией из дистального отдела двенадцатиперстной кишки или начального отдела тощей кишки.
Гистологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки с применением световой микроскопии и окраски гематоксилином и эозином у 94,2% больных целиакией (у 195 из 207) выявило морфологические признаки, характерные для гиперрегенераторной атрофии.
Признаками позволяющими диагностировать гиперрегенераторную атрофию являлись:
1. истончение слизистой оболочки тонкой кишки до 568±21,6 мкм (в контрольной группе 682±26,5мкм);
2. снижение высоты ворсин менее 200 мкм - субтотальная атрофия (у части больных ворсины полностью отсутствовали — тотальная атрофия), (в норме 795±23 мкм [3]).
3. углубление крипт до 450-500 мкм, (в норме 166,48±6мкм [3]).
4. снижение соотношения длины ворсины и глубины крипт до 0,3-0,4 (в норме 3,4 [3]).
5. увеличение количества МЭЛ, свыше 20 на 100 эпителиоцитов;
6. усиленная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки СОТК более 2 баллов (увеличение клеточного состава более 35000 клеток на 1 мм").
На основании проведенных исследований установлено, что среди 207 больных в 46,3% случаев (96 больных) имелась субтотальная атрофия (рис. 30) , в 47,8% (99 больных) - тотальная атрофия (рис.31).
Таким образом, из общего числа обследованных больных в 2,4% (у 5 из 207) структура СОТК была не изменена, имелось только повышенное количество МЭЛ.
Для оценки степени структурных изменений СОТК 43 больным с различными клиническими формами ГЦ проведено морфометрическое исследование и сопоставление полученных данных в соответствии с классификацией Marsh M.N. (1992) [341]. Исследование проведено 4 больным - с типичной формой целиакии, 20 больным - с латентной формой, 10 больным - с атипичной формой, 4-е рефрактерной и 5 - с бессимптомной формой. Контрольную группу составили 15 больных с нормальным строением СОТК, сопоста 170 вимые по возрасту и полу с обследуемой группой. Данные морфометриче-ского исследования СОТК приведены в таблице 32.
Как видно из представленной таблицы, при гистологическом исследовании отмечено значительное снижение высоты ворсин, углубление крипт, увеличение количества МЭЛ, а также усиление клеточной инфильтрации собственной пластинки СОТК у больных всех клинических форм по сравнению с контролем (р 0,01), кроме больных с бессимптомной формой целиакии.
Сравнение морфометрических показателей СОТК различных клинических форм показало, что наибольшее снижение высоты ворсин отмечалось у больных с рефрактерной формой целиакии. При остальных формах показатели высоты ворсин были более высокими и располагались они по мере увели 171 чения в следующей последовательности: латентная, атипичная, типичная и бессимптомная. Сравнительный анализ высоты ворсин между клиническими формами целиакии выявил достоверное снижение при рефрактерной форме по сравнению с типичной (р 0,01), атипичной (р 0,01) и бессимптомной формой (р 0,01), за исключением латентной формы (р 0,05).
Гипертрофия крипт была более выражена также у больных с рефрактерной формой целиакии. Затем показатели глубины крипт располагались в следующей последовательности: атипичная, латентная, типичная и бессимптомная. Сравнительный анализ показал, что глубина крипт при рефрактерной форме имела статистически значимые различия по сравнению с типичной (р 0,01) и бессимптомной формой (р 0,01), но не имела статистически значимых различий от показателей при латентной (р 0,05) и атипичной (р 0,05) форме заболевания.
Таким образом, снижение высоты ворсин и углубление крипт было более выражено у больных с рефрактерной и латентной целиакией, то есть у пациентов с наиболее выраженными клиническими проявлениями.
Выявлено статистически достоверное увеличение количества МЭЛ при всех клинических формах целиакии по сравнению с контролем. Однако статистический анализ не позволил выявить достоверных отличий в количестве МЭЛ при различных клинических формах целиакии (р 0,05). Полученные результаты подтверждают тот факт, что повышение количества МЭЛ является одним из первых и наиболее стабильных признаков поражения СОТК при ГЦ. Поэтому у больных со всеми клиническими формами отмечалось стабильно высокое число МЭЛ.
При всех клинических формах целиакии по сравнению с контролем отмечалась более выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки СОТК, которая колебалась в пределах от 2,0 до 3,5 баллов. Наиболее высокая лимфоплазмоцитарная инфильтрация отмечалась при рефрактерной форме (3,5 балла), а наиболее низкая - у больных с бессимптомной целиакией (1,6 балла) (р 0,01). Однако при сравнении между собой осталь 172 ных вариантов клинического течения целиакии достоверных различий выявлено не было. Значительная лимфоплазмоцитарная инфильтрация свидетельствовала о выраженных иммунных реакциях СОТК при всех формах целиакии.
В результате проведенного исследования установлено, что типичная, латентная, атипичная и рефрактерная целиакия имеют сходные морфологические признаки, и характеризуются выраженными структурными изменениями. К ним относятся: снижение высоты ворсин, углубление крипт, снижение соотношения высота!ворсины/глубина крипты, а также повышенное количеством МЭЛ и выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки ЄОТК. При бессимптомной форме целиакии отмечалось лишь увеличение количества МЭЛ в эпителии ворсин и крипт СОТК.
На основании проведенного морфометрического исследования гистологическая картина каждой клинической формы целиакии была проанализирована в соответствии с классификацией Marsh M.N.(1992) (таблица 33).
Особенности реабилитации и диспансерного наблюдения за больными глютенчувствительной целиакией
Реабилитации больных при ГЦ в полной мере не разработана и должна быть, в первую очередь, направлена на восстановление нарушенных функций организма и трудоспособность больного. Одним из основных факторов, способствующих реабилитации больных при ГЦ является приверженность соблюдению АГД.
Для выработки рекомендаций по реабилитации и диспансерному наблюдению при ГЦ, проведен анализ клинических симптомов, лабораторных показателей и морфологической картины 87 больных. Сроки наблюдения - от 6 месяцев до 31 года (общее количество обследований -155, наибольшее число - от 6 месяцев 5 лет) (таблица 52).
Из общего числа больных повторно госпитализировались один раз 47 (54,0%) больных, дважды - 25 (28,7%), трижды - 8 (9,2%), четырежды - 3 (3,4 %) и по 4 и 5 раз наблюдались по двое (2,2%) больных.
Как указывалось выше одним из факторов успешной реабилитации больного является приверженность больных длительно и строго соблюдать АГД.
220 Исследования показали, что подавляющее большинство из обследованных больных (63 из 87) - 72,4% тщательно соблюдали аглютеновую диету в течение всего периода наблюдения. Постоянное сознательное нарушение аглюте-новой диеты в течение всего периода наблюдения отмечено у 16 (18,3%) больных. Трое больных (3,4%) в течение 2х лет после установления диагноза целиакии строго соблюдали АГД, однако, в течение последующих 8-10 лет периодически нарушали её. Пятеро больных (5,7%) после установления диагноза периодически нарушали диету, однако в последующем, через несколько лет строго придерживались АГД.
Таким образом, исследования показали, что больные по- разному относятся к рекомендациям строго соблюдать АГД: большинство её соблюдает, часть нарушает периодически, а часть - постоянно.
В промежуток времени от 6 месяцев до 2 лет подавляющее большинство обследованных больных (68 из 87) - 78,1% строго соблюдали АГД, в последующем нарушения диеты отмечалось чаще. Наибольшее количество наблюдений, связанных с нарушением АГД приходится на период от 6 до 10 лет (рис.39).
В группе больных, соблюдающих АГД в течение 1 года, возраст больных находился в пределах от 18 до 68 лет и в среднем составил 41,6±15,4 года. В группе больных, соблюдающих АГД в течение от 2 до 5 лет, средний возраст больных был 44,7±12,0 года (индивидуальные колебания от 18 до 69 лет). Средний возраст больных, соблюдающих АГД в течение от 6 до 10 лет, составил 45,0±9,7 лет (возраст больных находился в пределах от 28 до 66 лет). В группе больных, соблюдающих АГД в течение от 11 до 15 лет, возраст больных находился в пределах от 42 до 75 лет и в среднем составил 55,4±9,1 года. Возраст больных, соблюдающих АГД в течение от 16 до 20 лет, находился в пределах от 16 до 80 лет и его средние показатели составили 50,0±27,0 лет. В группе больных, соблюдающих АГД более 20 лет, средний возраст больных составил 53,2± 13,8 лет, при индивидуальных колебаниях от 26 до 63 лет. Таким, образом, исследования показали, что возраст больных, соблюдавших АГД находился от 41,6±15,4 до 55,4±9,1 лет.
Как показали исследования, на фоне соблюдения АГД быстрее всего уменьшается диарейный синдром. Это выражалось в снижении числа больных с водянистым стулом и полифекалией уже в первый год соблюдения АГД (р 0,01). Через год соблюдения АГД и во все последующие периоды наблюдения оформленный стул наблюдался чаще, чем до лечения (р 0,01), а кашицеобразный стул периодически беспокоил от 48,2 до 51,2% больных в течение всего периода наблюдения (от 1 года и более 20 лет) (р 0,05). Склонность к запорам чаще отмечалась у больных на фоне соблюдения АГД, однако эта разница не была статистически достоверна (р 0,05).
Появление отрыжки и изжоги, а также периодически возникающую тошноту отмечали только 6,8 % больных через год соблюдения АГД, что было достоверно реже, чем до начала соблюдения диеты (р 0,01). Однако на протяжении всего остального периода наблюдения данные жалобы продолжали беспокоить от 25,6 до 26,8 % больных (р 0,05).
Одним из наиболее постоянных симптомов, сохраняющихся у больных в течение длительного времени было вздутие живота, беспокоившее от 76,9 до 79,3 % больных. Боли в животе через год соблюдения АГД наблюдались только у 27,5% больных (р 0,05). Однако в дальнейшем, данный симптом наблюдался с такой же частотой, как и до начала соблюдения АГД (р 0,05).
Частота выявления симптомов полигиповитаминозов значительно снижалась на протяжении всего периода соблюдения АГД (р 0,01).
Недостаток в организме кальция проявлялся парестезиями и судорогами. На протяжении всего периода наблюдения выявление данных симптомов было достоверно ниже у больных, длительно соблюдающих диету в сравнении с частотой выявления данных симптомов до лечения. Однако на протяжении длительного периода наблюдения больных беспокоили боли в костях. Наиболее часто эти симптомы отмечались в группе больных, соблюдающих АГД в сроки более 6 лет. Это связано с возрастными особенностями данной группы, где большинство больных было старше 50 лет.
Слабость и снижение работоспособности продолжали беспокоить больных, соблюдающих АГД в течение всего периода наблюдения, когда данные симптомы отмечались с такой же частотой, как и до лечения (р 0,05).
Динамика клинических симптомов у больных, соблюдающих АГД, приведена в таблице 53.
