Введение к работе
гвций
ктуальшсть темы^ В последние годы значительно возрос інтерес к проблеме патогенеза ревматоидного и реактивного ар-:ритов (РА и РеА) ( Агабабова Э. Р. , 1989; Насонова В. А. и Астапенко М.Г. , 1989; Calin А., 1990; Combe В., 1989). Это :вязано с широким распространением данных форм патологии среде лиц молодого и среднего возраста, высоким уровнем инвали-[изации больных РА, а также определенными трудностями в диаг-юстике и лечении этих заболеваний (Балабанова P.M. , 1991; їузьмина Н.Н., 1991; Menninger Н. et al. , 1989).
Известно, что в основе патологических процессов при РА и 'еА лежат аутоиммунные расстройства, дискоординирующие дея-ельность как клеточного, так и гуморального звена иммунитета Qenth Е., 1989; Miehle W. , 1989). При этом центральная роль индукции, развитии и поддержании иммуновоспалительных реак-ий принадлежит клеткам системы мононуклеарных фагоцитов СМФ) (Маянский А. К и Маянский Д. Е , 1989; Фрейдлин И. С. , 984; Kolb Е. , 1989). Регуляторное действие моноцитов-макро-агов во многом связано с секрецией ими медиаторных субстан-ий, важное место среди которых занимают интерлейкин-1 ИЛ-1), фактор некроза опухолей (ФНО) и простагландин Eg ПГЕ2) (Arend W. Р. & Dayer J. -М. , 1990; Herzog Ch. & Mul-эг W. , 1987).
Вместе с тем в процессе иммунного ответа существует тес-ія взаимосвязь вышеперечисленных медиаторных субстанций с імфокинами, в частности, с интерлейкином-2 (ИЛ-2), участвую-
щим в реализации В-клеточной пролиферации и дифференцировки (Combe В. et al. , 1985; Kroemer 6. & Wick Q. , 1989).
Известно, что зрелые моноциты-макрофаги посредством синтезируемых ими медиаторов (колониестимулирующих фактороЕ, ИЛ-IB, ФНОа, ПГЕ2 и др.) осуществляют регуляторные влияния и на клетки-предшественники грануломоноцитопоэза (КОЕ-ГМ), тем самым принимая участие в процессе многоуровневой регуляции иммуногенеза (Hangoc G. et al. , 1989; Nimer S. D. et al. , 1989). Следовательно, нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунного ответа, как это имеет место при РА и РеА, несомненно должны приводить к перестройке функционирования кроветворной системы, так как именно полипотентные стволовые кроветворные клетки составляют основу иммунного гомеостаза организма. Однако в доступной литературе практически отсутствуют работы, посвященные комплексному исследованию различных звеньев СМФ, хотя такая необходимость реально существует, учитывая тесную взаимосвязь моноцитов периферической крови, а также локализованных в области воспалительного очага макрофагов с КОЕ-ГМ костного мозга в процессе развития и течения РА и РеА. Кроме того, в настоящее время имеются лишь единичные исследования по сравнительному изучению продукции мононукле-арными клетками цитокинов и ПГЕ2 у больных РА и РеА.
Вместе с тем изучение иммунорегулирующей роли этих медиа-торных субстанций открывает реальную возможность целенаправленно управлять их продукцией и воздействовать на течение артритов, используя различные лекарственные препараты. Решение поставленных вопросов будет способствовать разработке новых схем терапевтической коррекции аутоиммунных нарушений при РА
и РеА в интересах, прежде всего, практической медицины.
Цель и задачи работы. Основной целью диссертационного исследования явилось изучение функциональной активности клеток-предшественников грануломоноцитопоэза и моноцитов периферической крови у больных РА и РеА и методов ее медикаментозной коррекции.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить функциональную активность клеток-предшественников грануломоноцитопоэза у больных РА и РеА, а также возможность ее коррекции с помощью вольтарена, метотрексата и іреднизолона.
-
Исследовать спонтанную продукцию ИЛ-1В моноцитами периферической крови больных РА и РеА и оценить влияние на этот іроцесс пирогенала и бестатина.
-
Изучить у больных РА и РеА продукцию ФНОо; и ПГЕ2 мо-юцитами периферической крови, а также оценить динамику уров-ія медиаторов в процессе лечения этих больных.
-
Исследовать продукцию ИЛ-2 мононуклеарными клетками іериферической крови больных РА и РеА.
-
Провести анализ клинико-лабораторных показателей для ыяснения возможности прогнозирования эффективности проводи-юй терапии у больных РА.
Научная новизна. Впервые проведено сравнительное иссле-ованке функциональной активности грануломоноцитопоэза у ольных РА и РеА, установлены механизмы нарушения колониеоб-азования у больных РА, показана возможность их коррекции с омощью вольтарена. Представлены новые доказательства гетеро-
- 4 -генности серопозитивного и серонегативного клинико-иммунологических вариантов РА.
Впервые проведено сравнительное комплексное изучение продукции ИЛ-IB, ФНОог и ПГЕ0 моноцитами периферической крови у больных РА и РеА, а также активности ИЛ-2 в супернатантах мононуклеарных клеток периферической крови. Выявлено наличие корреляционной.зависимости между продукцией ИЛ-lfi, ФНОог и ПГЕ2 у больных РА, свидетельствующее об участии этих медиаторов в индукции иммуновоспалительных реакций при данной форме патологии. Показано иммуностимулирующее действие бестатина на выработку ИЛ-113 моноцитами периферической крови у больных РеА и здоровых лиц. Установлена значительная иммунологическая гетерогенность больных с различной длительностью РА.
Практическая значимость работы. Исследование продукции цитокинов и nrEg У больных РА и РеА позволяет уточнить стадик и степень активности иммуновоспалительного процесса, а также может быть использовано для целенаправленной коррекции иммунологических нарушений и индивидуализации медикаментозной терапии. Разработанная математическая модель дает возможность прогнозировать эффективность лечения у больных РА.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
-
У больных РА отмечается нарушение функциональной активности клеток-предшественников грануломоноцитопоэза и моноцитов периферической крови, проявляющееся в снижении коло-ниеобразующей способности кроветворных клеток и нарушении продукции цитокинов И flTEg.
-
Ведущую роль в индукции и развитии иммуновоспалительных реакций при РА и РеА играют ИЛ-IB, ФНОа, ПГЕ? и ИЛ-2,
- 5 -продуцируемые клетками системы мононуклеарных фагоцитов и Т-лимфоцитами.
3. Применение вольтарена, бестатина и базисных препаратов является патогенетически обоснованным способом коррекции выявленных нарушений иммунорегуляции у больных РА и РеА.
Реализация работы. Исследование колониеобразующей способности кроветворных клеток, а также изучение продукции ци-токинов и ПГЕг, в клеточных супернатантах больных РА и РеА используется при решении зопросов диагностики и лечения этих больных в практической работе клиники гематологии и клинической иммунологии ВМедА им. С. М. Кирова, а такие кардиоревмато-логического отделения 442 Окружного военного этнического госпиталя им. 3. П. Соловьева.
Научные положения, обоснованные в диссертации, используются в преподавании вопросов ревматологии и клинической иммунологии на кафедре гематологии и клинической иммунологии ВМедА имени С. М. Кирова.
Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования были доложены на заседании Ленинградского научного общества терапевтов им. С. П. Боткина (1990 г.), IY Всесоюзном съезде ревматологов (1991 г.), заседании Ленинградского научного общества ревматологов (1991 г.), конференции молодых ученых Воєнно-медицинской академии им. С. М. Кирова (1990 г.).
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 203 страницах, машинописный текст 138 страниц, состоит из четырех
- 6 -глав, включающих введение, оОзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, результаты собственных наблюдений и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 241 источник, из которых 85 отечественных и 156 иностранных авторов.
