Введение к работе
Актуальность проблемы. Современная биология и медицина одной из важнейших задач рассматривают вопросы дальнейшего изучения физиологии и патофизиологии тимуса - центрального органа иммунной системы, который включен в сложную иерархию гормональных взаимодействий с другими железами внутренней секреции(Чеботарв,1980; Юсфина, Яковлева, 1980; Петров, 1982; Гусейнов, 1983; Курбанов, Алиев,1983; Тюрин с соавт.,1983; Матковская, 1987,1983; Зайратьянц,, 1987; Корнева с соавт.,1988; Дадамбаев с соавт.,1989; Миллер,Ду-кор,1967; Кестыш,1981; Кемилева,1984; Bezedovaky et al.,1965)-. Эндокринная И иммунная системы обеспечивают постоянство сохранения жизненно важных констант в условиях дестабилизирующих воздействий среды(Корнева, Шхинек, 1988). Особое значение имеет этап становления взаимодействия этих систем в раннем онтогенезе.
Известно, что такие" конституциональные аномалии, как тимоме-
галия и тимико-лимфатические состояния (ТЛС), приводят к появлению
различных заболеваний, которые отчетливо проявляйте . у детей ран
него возраста,(Ивановская с соавт.,1978; Медведев,Назаров, 1979;
Матковская, 1979,1987,1988; Дадамбаев, 1986; Тяжкая, 1986; Щишацкая,
1988{Кузменко, 1989; Bierich et al .,1967; Szakal ,1973; Katz ,1977;
Snobl et al. ,1979; Ebell ,1980; Bell ,1984; otto ,1984; Martini
1984; Hitzig,I989). Тимомегалияи ТЛС у детей занимает ведущее мес
то среди причин внезапной смерти и возникновения воспалительных за
болеваний бронхолегочной системы(Красноперова,1981,19Ьб;Курбанов,
Алиев,1983; Тюрин с соавт.,1963;Дадамбаев,198б; Тяжкая,1986;Пушко,
1987; Шишацкая,1986; Бабаева,1989; Мехтиева,1989;Санникова с со-
авт., 1989).
Общепринятых взглядов на этиологию и патогенезатимомегалии и ТЛС не существует. Это объясняется отсутствием системного подхода к изучению функции нейроэндокринной и иммунной систем, разнородностью накопленных данных в изучении этих состояний(Ивановская, 1985,1986; Курбанов с соавт.,1985,1986; Зайратьянц,1987; Матков-ская.1989; Kendall ,1981; дгуа et &1І982).
Исследований по изучению патогенеза тимомегалии и ТЛС у детей раннего возраста с учетом современных представлений о роли тимуса в системе нейрогуморальной регуляции иммунологических процессов,
практически нет.
Малочисленны и фрагментарны исследования в области изучения роли гормонов гипоталамо^гиііофизарно-надпочечниковой и гипоталпмо-
шюфиэарно-тиреоидной систем в патогенезе бронхолегочных заболеваний на фоне тимомегалии и ТЛС, их корреляции с иммунологической реактивностью организма(Ливанов с соавт.,1977,1985,1986; Шит с соает.,1983; Матковскав, 1988,1989; Шишацкая.ГЭШ).
Отсутствие адекватных методов диагностики, патогенетического подхода к лечению, критериев для прогнозирования и для диспансерного наблюдения детей с тимомегалией и ТЛС в сочетании с бронхо-легочными заболеваниями диктует целесообразность проведенігп настоящего исследования.
Исследования позволяют разработать возрастные особенности формировании функции иммунной и гормональной систем и их критические периоды, оценить роль и значение нейроэндокринных и иммунных механизмов в течении бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста с тимомегалией и ТЛС,
Целью работы является комплексное изучение функции гормональной и иммунной систем и на этой основе разработка принципов лечебно-диагностических и профилактических мероприятий ТЛС.
Для реализации цели в работе были поставлены следующие задачи
-
Изучить изменения уровня гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и кальцийрегулирующей систем, а также нейромедиаторного баланса(дофамин и оеротонин) в крови у эдоровых детей и детей с тимомегалией и ТЛС|
-
Определить показатели клеточного и гуморального иммунитета факторов неспецифической резистентности у здоровых детей и детей
с тимомегалией и ТЛС в период раннего постнатального онтогенеза;
-
Выявить роль медиаторных, гормональных и иммунологических нарушений при тимомегалии и ТЛС, отягощающих клиническое течение заболеваний органов бронхолегочной системы,*
-
На основании математико-статистического анализа выявить возможные корреляции между функциями иммунной и нейроэндокринной систем при тимомегалии и ТЛС;
-
Создать модель тимомегалии;
-
Изучить в эксперименте влияние препаратов тимуса(тималина тиыогена) на ыедиаторные, гормональные и иммунологические показате
-
Разработать классификацию тимомегалии и ТЛС у детей, с учетом клинико-метаболических и рентгенометрических* изменений;
-
На основе полученных данных разработать новые профилактические мероприятия и подходы к терапии ТЛС, осложненного острыми бронхолегочными заболеваниями(пневмониеЙ, бронхитом и ОРВЙ).
Научная новизна. На основе комплексного изучения показателей гормональной и иммунной систем у практически здоровых детей (до 5 лет) выявлены особенности формирования функций гипоталамо-гипофи-зарно-надпочеадиковой(ГГНС),гипоталамо-гипофиэарно-тиреоидной(ГГГС) и кальцийрегулирующей систем, иммунологической реактивности и уровня биогенных аминов организма. Показано, что критическим периодом защитно-приспособительных реакций в раннем возраста являются в основном первые 6-12 месяцев жизни.
На основе комплексного изучения функционального состояния нейроэндокринной и иммунной систем в работе раскрыты механизмы нарушений иммунологических реакций при тимомегалии и ТЛС в сочетании с бронхолеточной патологией. Впервые установлены характер изменений функции ГГНС, ГГТС, кальцийрегулирующей систем, нейромедиаторного баланса и универсальных внутриклеточных посредников - циклических нуклеотидов в организме у детей при тимомегалии и ТЛС на фоне брон-холегочных заболеваний. Показано, что изменения уровня показателей нейроэндокринной и иммунной систем в динамике развития бронхолегоч-ной патологии зависят от тяжести и течения заболевания. Наиболее выраженные сдвиги изучаемых показателей обнаружены у больных детей с ослолшенной формой пневмонии и обструктивним бронхитом. Показано, что тимоме^алия и ТЛС у детей сопровождается снижением уровня цАМ2 и цШ, а также повышением величины соотношения цАМ*/цГЭД& в лимфоцитах. Установлена зависимость изменений гормональных показателей от степени расширения "тени" тимуса при рентгенологическом исследовании, а наиболее выраженные отклонения в виде низкой кортико-тропной, глюкокортикоидной, тиреоидной и высокой миноралокортикоид-ной активности зарегистрированы у детей с Ш-ІУ степенью увеличения "тени" а.іМуса. Выявлено, что в сыворотке крови детей с тимок^галией и ТХ происходит уменьшение концентрации паратиреоидного гормона (ПГГ) и кальция при одновременном увелечении содержания тйреокаль-цитонина(ТКТ)'.
Установлено снижение гормональной функции вилочковой железы даже при малой степени увеличения "тени" тимуса у детей всех возрастов, что указывает на.'нарушение секреторной активности тимуса.
Показано существенное снижение показателей неспецифической резистентности, клеточного и гуморального иммунитета у детей с ти-момегалией и ТЛС, больных острыми бронхолеточными заболеваниями.
Впервые с использованием антилимфоцитарннх моноклональных антител изучены мембранные маркеры лимфоцитов крови у детей с ти-
- 4 -момегалией и ТЛС. Количественная характеристика Т-лимфоцитарных субпопуляций выявила дисбаланс иммунорегуляторных клеток, выражающийся в преимущественном снижении уровня ОКТ В , Етч-РОК, Еа-РОК. Установлено значительное подавление РВГЛ на ФГА у детей с тимоне-галией и ТЛС.
Показано снижение концентрации основных классов иммуноглобулинов -о , Ы, А , а также С'3. Гипериммуноглобулинемия класса Є свидетельствует об анафилактическом типе иммунного реагирорл.,.ія при указанной.патологии.
Впервпе в условиях эксперимента разработаны различимо варианты моделирования тимомегалий, что открывает перспективы для дальнейшего изучения механизмов гиперплазии тимуса.
С целью выявления степени увеличения тимуса при тимомегалий использован органапьный(Гусейнов с соавт.,1987) метод измерения площади вилочковой железы с определением тишко-торакального индекса (ТТИ) на рентенограмме органов грудной клетки. Оптимизирован метод оценки степени тимомегалий с учетом метаболических нарушений, что позволило выявить важную закономерность: нарушения иммунного статуса и нейроендокринного гомеостазе зависят от степени тимомегалий. На основании исследования клинико-метаболических и рентгенометрических изменений разработана классификация тимомегалий и ТЛС Разработаны новые принципы корригирующей терапии с применением препаратов тимуса (тималин, тиыоген), а также суспензии цшис-кортикотропина (СЦ-К) и их комбинаций с учетом влияния на восстановление функционального состояния нейроандокринной и иммунной систем при ТЛС, осложняющих течение бронхолегочных эаболеваний(пнев монии, бронхита). На большом клиническом и экспериментальном материале показано, что нормализация иммунологической* реактивности сопровождается восстановлением функции ГГНС,ТГГС и кальцийрегулщь ующей систем.
Ыатематико-статистический анализ результатов исследований вы-яьил наличие взаі..-связей между нарушениями показателей иммунной, нейроандокринной и медиаторной систем, внутриклеточных биохимических процессов, что позволило охарактеризовать тимико-лимфатические состояния, как комплекс специфических нарушений гомеостазе.
Науяно-практичеокая ценность работы. Тимомегалия и ТЖ5' являются отягощающим состоянием 8 течении, бронхолегочной патологии. Диагностическим критерием при тимомегалий и ТЛС может служить гипер-соматотропинемия, вторичная адренокортикальная недостаточность,
- 5 -гипофункция тиреоидной системы и угнетение клеточного иммунитета.
Препараты тимуса (тималин, тимоген) являются эффективными средствами, нормализующими гомеостаз при ТЛС. В работе научной обоснованы показания и принципы иммунокорригирующсй терапии больных детей с пневмонией и бронхитом в сочетании с ТЛС. Апробировано лечебное действие и эффективность различных доз тималина, тимо-гена и СЦ-К в комплексном лечении пневмонии и бронхита в сочетания с ТЛС. Доказана целесообразность комбинированного применения одного из иммуномодулягоров(тималин) из расчета 0,2 иг/кг сутки в..течение 6-8 дней и СЦ-К 1,0 ед/кг/сутки в первые 3 дня, особенно при тяжелой форме пневмонии в сочетании с ЬИУ сгепеньо увеличения тимуса.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
ТЛС дифференцируются на транзиторную (4-6 лед.), лабиль-нуга(3 - 4 мес) и' стабильную(более 3-4 мес, годы) стадии.
-
Существенным патогенетическим фактором определяющим особенности и тяжесть ТЛС является врожденный или приобретенный ней-роэндокринннй и иммунный дисбаланс.
-
Нарушения механизмов нейрогуморальной регуляции иммунного гомеостаза при ТЛС в значительной степени определяются дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной, кальцийрегу-лирующей систем, а также дисбалансом биогенных аминов.
4... Нарушение функции иммунной системы при ТЛС реализуется преимущественно на уровне Т-системы иммунитета и факторов неспецифи-чедкой резистентности организма, обусловливая формирование вторичного иммунодефицита, тяжелое, рецидивирующее и затякное течение бронхолегочных заболеваний.
5. Применение тималина и тимогена у детей является патогенетически оправданным и эффективным методом профилактики и лечейия ТЛС.
Реализация результатов. Основные положения диссертации опубликованы в 39 работах (в том числе 2 изданы за рубежом).
На основании полученных результатов разработаны методические рекомендации для врачей Практического здравоохранения "К применению тималина при гиперплазии вилочковой яелезы в сочетании с пневмонией у детей раннего возраста" (Решение УХ: Минздрава Азербайджанской ССР от 18.06.19BGr., г.Баку,. 19Ь7 - 20 стр.).
Представлен отчет в 1>армкомнтет Минздрава СССР (протокол № ILi от І4.І0.Т9Б4 г.) по применению тималина при лечении больных детей 2 W 3(3
- б -
с тимомегалией, осложненной острой пневмонией. По материалам дис->ртации шлиется изобретение (положительное решение Госкомизобре-тений СССР по заявісе № Ш72ІЛ826 на способ диагностики тимомега-лии qt 12.0ІЛ988 г., AC І І5І8800), разработаны и внедрены 3 рационализаторских предложения (» 10 от 1987г. и № I, 2 от 1989г.).
Результаты исследований внедрены в отделе пулмонологии НИИ педиатрии им. И.К .Крупской Минздрава Азербайджанской ССР и в детских лечебных учреждениях г.Баку и районов Азербайджана. Материалы диссертации включены в учебный курс по циклу "Эндокринология" для студентов педиатрического факультета Азербайджанского ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института им.Н.Нариманова. Фрагменты диссертации включены в монографию "Болезни вилої ковой железы" (принята к печать) в соавторстве с М.Г.Алиевым и Т.Г. Курбановым.
Материалы диссертации обсуждены: на ХІУ съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (Баку,1983); на УП Северо-Кавказской конференции "Актуальные вопросы аллергологии, иммунологии и молекулярной биологии" (Краснодар, 1983); на Ш съезде педиатров Казахстана (Алма-Ата,1984); на Всесоюзной конференции "Иммунитет и иммунопатологические состояния у детей" (Москва, 1984); на ІУ Всесоюзном симпозиуме по регуляции иммунного гомеостазе(Суздаль,1986); на I рабочем совещании по проблеме "Цитомедины" (Томск,1986); на ІУ сьезде эндокринологов УССР (Львов, 1987); на Всесоюзной конференции "Роль пептидных биорегуляторов (цитомединов) в регуляции гомеостазе" (Ленинград, 1987); на Всесоюзном симпозиуме "Проблемы и методы исследований возрастной физиологии" (Баку, 1987); на У конференции молодых физиологов Закавказии (Баку, 1987); на УІ сьезде детских врачей Грузии(Тбилиси, 1987); на П Всесоюзной конференции детских эндокринологов (Моокаа,1988); на Всесоюзной конференции "Иммунокоррекции при инфекционной патологии" (Ленинград,1988); на Международном совещании "Онтогенетические и генетико-эволюцион-ные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса"(Новосибирск,1988); на Всесоюзной конференции "Стресс и иммунитет" (Ростов-на-Дону, 1989); на Ш Всесоюзном сьезде вндокринологов (Ташкент, 1989); на научных семинарах Института физиологии им.А.И.Караева АН Азерб.ССР (1983-1987 гг., Г.Баку); на обществах эндокринологов и физиологов Азерб.ССР (1960-1988 гг., г.Баку); на итоговых научных конференциях НИИ педиатрии им.Н.К.Крупской Минздрава Азерб.ССР (1980-1989 гг., Г.Баку). Материалы работы частично опубликованы в журналах "Педиа -
_ 7 -трия", "Проблемы эндокринологии", "Иммунология", "Казанский медицинский журнал", в сборшке научных трудов ПИЛ педиатрии им.U.K. Крупской Минздрава Азерб.ССР,"Neurosclenoe and Behavioral of Physiology" (США), "Thymus" (Франция-Сев.Голландия).
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения,обзора литературы, собственных исследований (семь глав), заключения, выводов и практических рекомендаций. Изложена на 226 страницах машинописного текста, иллюстрирована 75 таблицами, 41 рисунками и 6 микрофотографиями. Библиография содержит 516 источников, из них 259 отечественных.
