Введение к работе
йктнальность темы. Одной из актуальных проблем современной педиатрии является клиническая верификация наследственных нарушений обмена. Однако,к соналенига,диагностика наследственных нарушений обмена обычно затруднительна вследствие того,что многие из них имеют неспецифические признаки и симптомы; метаболический ацидоз, судороги, задеряку психомоторного развития, пирамидную недостаточность, гепатомегалию и т.д. Часто отмечаются затруднения в проведении дифференциального диагноза с заболеваниями других подгрупп. Несмотря на то,что к настоящему времени описано более тысячи нозологических форм наследственных нарушений обмена, существует больное числа детей с неверифицированной "универсальной" нозологией: органическое пораяение головного мозга,умственная отсталость неясного генеза, кардиомиопатия и т. д. Такяе известно, что под "маской" так называемого неонатального сепсиса моает "скрываться" по меньшей мере 20 нозологических форм наследственных наруиений обмена, большинство из которых невозможно диагностировать без дорогостоящего хроиатографического анализа органических кислот (Cohn R. М., Roth К.,1983).
Настоящая работа посвящена изучению одного из таких заболе-ваний-врожденной недостаточности аденилосукцинат лиазы (ASL). ASL катализирует две реакции биосинтеза пуринових нуклеотидов: образование аминоимидазолкарбоксамид риботида (AICAR) из сукцинилами-ноимидазолкарбоксамид CSAICA) риботида,а такіе аденозин монофос-Фата (AMP) из аденилосукцината (S-ftHP). Заболевание, связанное с недостаточностью ASL, описано в 1984 г. (Заекеп 3.,Uan den Berghe 6.,1984),является аутосомно-рецессивным дефектом биосинтеза пуринов de novo у человека (Заекеп 3. et al., 1988),характеризуется накоплением двух нуклеозидов - SAlCft riboside и сукцинил аденози-
*
на (S-Ado) в ликворе, плазме и «оче. В наибольией концентрации зти соединения обнаруживаются в моче (Заекеп J.et al.,1988).
Клиническая картина ASL недостаточности включает грубую задержку психо-моторного развития,признаки аутизма,эпилептический синдром,пирамидную, экстрапирамиднув и мозжечковую симптоматику CJaeken Л. et al., 1988),8 настоящее время выделено 4 клинических варианта заболевания, что указывает на клиническую гетерогенность недостаточности ftSL.B отечественной литературе заболевание до последнего времени не наило отражения. В зарубежной литературе описано 25 больных с ASL недостаточностью (Jaeken 3.,Uan den Berghe G.,1984;Bree P.К. et al.,1986;Roesel R. et al.,1986: Лае-ken 3.et al.,1988;Uan den Bergh F. et al.,1991;Salerno C. et al..1993; Krljt 3.et al.,1994: Ualik D. et al.,1996).
Все известные на сегодняшний день методы диагностики вроаденной недостаточности ASL основаны на обнаружении обоих вышеупомянутых нуклеозидов или одного из них в моче (высокоэффективная жидкостная хроматография,автоматизированная ионная хроматография,метод,основанный на реакции Браттона-Мариалла и тонкослойная хроматография).Однако,при данных методах используется дорогостоящее оборудование,либо они не являются экспресс-методами.Поиску и разработке эффективного экспресс-метода диагностики вроаденной недостаточности ASL посвящена большая часть настоящей диссертационной работы.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизация выявления заболевания в контингенте детей группы риска по недостаточности аденилосукцинат лиазы.
-
Выделить группу риска по вроаденной недостаточности ASL.
-
Разработать экспресс-метод выявления ASL недостаточности.
-
Провести селективный скрининг детей группы риска по врожденной недостаточности аденилосукцинат лиазы.
4.Провести оценку разработанного метода выявления ASL недос-
таточности.
НЙНЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТА.йтапнне на территории Российской Федерации проведен селективный скрининг по выявлении врояденной недостаточности ASL и детей группы риска.Разработан метод для проведения экспресс-диагностики заболевания. Выявлено новое свойство сукцинил аденозина,заключающееся в его сорбции на катионите Dowex 50.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.Разработанный метод позволяет проводить селективный скрининг по выявлению ASL недостаточности.В ходе апробации метода показано высокое значение показателя эффективность/стоимость.
АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗНЛЬТАТОЙ РйВПТН.Птдйдьннр полояения работы представлялись и докладывались на 8-м съезде невропатологов, психиатров и наркологов УССР ( Харьков,1990 г.),на Всесоюзной конференции "Дайникавские чтения'ЧЛенинград, 199П,на 2-й Всесоюзной конференции "Теоретические и прикладные аспекты молекулярной биологии"(Самарканд,1991),на Международной Симпозиуме "Inherited Metabolic Diseases and the Brain"(Leuven,Belgiua,1992),Ha Международном Симпозиуме "Treatment and Outcome" (Edinburgh. United Kingdom,1994), на Мендународной Конференции"ІпЬогп Errors of Metabolisi"CCardiff.United Kingdom,1936). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ,3 рационализаторских предлояения по данной теме утверждены Советом ВОИР ЛПМИ.
1.Контингент группы риска для проведения селективного скрининга с целью выявления врояденной ASL недостаточности составляют дети с задерякой психо-моторного развития, эпилептическим синдромом, аутизмом, пирамидной недостаточностьи, мыиечной гипотонией и микроцефалией.
2.Экспресс-метод,основанный на спектрофотометрическом исследовании мочи рекомендуется для первого этапа выявления ASL недос-
таточности в группах риска.
ЦШША. ДИССЕРТАЦИИ Работа изложена на 95 страницах машинописного текста,состоит из введения, трех глав, выводов и практических рекомендаций; содержит 9 таблиц,19 рисунков. Список литературы включает 60 источников.
