Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 11
1.1. Бронхиальная астма у детей. Особенности течения 11
1.2. Воспаление как основа бронхиальной астмы 13
1.3. Факторы риска развития бронхиальной астмы у детей 14
1.4. Характеристика микоплазменной инфекции 20
1.5. Характеристика хламидийной инфекции 24
1.6. Особенности течения бронхиальной астмы на фоне микоплазменной и хламидийной инфекции 28
1.7. Макролиды в терапии инфекции нижних дыхательных путей у детей 31
1.8. Современные принципы лечения детей с БА, инфицированных атипичными возбудителями 38
Заключение 45
2. Материалы и методы исследования 46
2.1. Общая характеристика детей с бронхиальной астмой 46
2.2. Критерии эффективности проводимой эрадикационной терапии 51
2.3. Характеристика материала для лабораторного исследования 52
2.4. Методы лабораторной диагностики 53
2.5. Методы оценки эффективности проводимой терапии 54
2.6. Методы оценки функции внешнего дыхания 55
2.7. Статистические методы 55
Результаты собственных исследований 56
3. Сероэпидемиологический анализ инфицированности С. pneumoniae, М. pneumoniae пациентов с БА и здоровых детей 56
4. Клинико — лабораторные особенности БА у детей, инфицированных и неинфицированных С. pneumoniae, М. pneumoniae 59
5. Результаты эрадикационной терапии макролидами у пациентов с БА, инфицированных С. pneumoniae, М. pneumoniae 64
6. Обсуждение 69
Выводы 76
Практические рекомендации 78
Список литературы 79
Список сокращений 94
- Факторы риска развития бронхиальной астмы у детей
- Макролиды в терапии инфекции нижних дыхательных путей у детей
- Общая характеристика детей с бронхиальной астмой
- Клинико — лабораторные особенности БА у детей, инфицированных и неинфицированных С. pneumoniae, М. pneumoniae
Введение к работе
Актуальность
Аллергические заболевания продолжают оставаться одной из самых актуальных проблем педиатрии. Число детей с аллергической патологией постоянно растёт, причём доминирующее место принадлежит бронхиальной астме (БА) [14, 16]. Астма — наиболее частое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с периодически возникающими обструктивными состояниями [71]. Более 90% всех случаев бронхообструктивного синдрома в детском возрасте обусловлено Б А [5, 11].
Патогенез БА является мультифакторным. Особое место в нём занимает взаимодействие инфекционных и аллергических механизмов [72—74]. Кроме аллергических разрешающих факторов (3/4 всех случаев астмы у детей), существуют не иммунные причины, которые вызывают приступ БА на фоне гиперреактивности бронхов [58]. Чем дольше существует заболевание, тем большее значение в развертывании приступов приобретают неспецифические факторы. При хроническом течении Б А в бронхах причудливо сочетаются участки острого и хронического воспаления, и любой раздражитель, попадающий на изначально изменённую ткань, воспринимается как пусковой [2].
Среди всех факторов, повышающих риск развития БА, важное значение имеют респираторные инфекции. Бактериальные и вирусные патогены,
повреждая мерцательный эпителий слизистой оболочки дыхательного тракта, увеличивают её проницаемость для аллергенов и чувствительность ирритантных рецепторов подслизистого слоя бронхов, усиливая бронхиальную гиперреактивность [72—74].
Известно, что до 20% острых инфекций дыхательных путей этиологически связаны с атипичными возбудителями [19]. Наиболее значимыми из них являются Chlamydophila pneumoniae (С. pneumoniae) и Micoplasma pneumoniae (М. pneumoniae) [65, 67]. Актуальность этой проблемы обусловлена ещё и тем, что данные возбудители способны инициировать развитие БА и негативно влиять на частоту и тяжесть приступов заболевании [54, 64, 111]. Исследования и публикации по данной тематике немногочисленны и противоречивы [14, 32, 56].
В Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2008) до сих пор нет данных о влиянии этих внутриклеточных патогенов на течение основного заболевания. А обследование пациента с БА на возбудителей этих внутриклеточных инфекций не является обязательным.
В связи с этим, актуальным является изучение роли и влияния С. pneumoniae, М. pneumoniae инфекций на течение БА у детей. Это перспективное направление исследования является реальным путём дальнейшего улучшения специализированной медицинской помощи детям.
7 Цель и задачи исследования
Цель исследования: оценить характер влияния С. pneumoniae, М. pneumoniae инфекций и эффективность элиминационнои терапии макролидами пациентов с БА, инфицированных этими внутриклеточными патогенами, на течение БА у детей.
Задачи исследования
Изучить частоту инфицированности С. pneumoniae, М. pneumoniae в группе пациентов с БА и здоровых детей.
Охарактеризовать особенности течения БА в группе пациентов, инфицированных атипичными возбудителями.
Сравнить основные лабораторные показатели и данные пикфлоуметрии в группах пациентов, инфицированных и неинфицированных С. pneumoniae, М. pneumoniae.
Оценить эффективность эрадикационной терапии макролидами пациентов с БА, инфицированных внутриклеточными возбудителями, на последующее течение основного заболевания.
Научная новизна
Проведен сравнительный анализ частоты инфицированности атипичными возбудителями (С. pneumoniae, М. pneumoniae) среди детей с БА и здоровых детей.
Изучены клинико-лабораторные особенности течения БА у детей, инфицированных атипичными возбудителями.
Впервые изучено влияние антибактериальной терапии на течение БА у детей, инфицированных внутриклеточными патогенами.
Степень контроля над астмой у пациентов после лечения определялась с помощью «теста по контролю над астмой у детей» (Children Asthma Control Test).
Практическая значимость
Включение в практику обследования детей с БА методов серологической диагностики хламидийной и микоплазменной инфекции позволит своевременно выделить группу пациентов с БА, инфицированных С. pneumoniae, М. pneumoniae. Элиминационная терапия макролидами в этой группе детей с БА способна значительно повысить эффективность контроля за течением БА, снизить частоту обострений и улучшить качество жизни пациентов.
Положения, выдвигаемые на защиту
У детей с БА отмечается более высокая степень инфицированности С. pneumoniae, М. pneumoniae по сравнению с группой здоровых детей.
В структуре инфицированности детей с БА доминирует М. pneumoniae.
Характерными особенностями клинического течения заболевания у пациентов с БА, инфицированных С. pneumoniae, М. pneumoniae являются: продолжительный мучительный кашель (более 3 недель); учащение дневных и ночных приступов «свистящего дыхания»; увеличение потребности в использовании бронхолитиков; повышение частоты интеркуррентных заболеваний на фоне длительной базисной противовоспалительной терапии; характерные изменения ФВД: стойкое снижение показателей ПСВ и рестриктивные изменения на спирограмме.
Эрадикационная терапия макролидами детей с БА, инфицированных С. pneumoniae, М. pneumoniae позволяет снизить частоту и тяжесть приступов БА и значительно повысить качество жизни пациентов.
Внедрение в практику
Серологическое обследование на маркёры хламидийной и микоплазменных инфекций у детей с БА с целью проведения им своевременной элиминационнои терапии макролидами внедрено в клиническую практику пульмонологического отделения РОДКБ; консультативно — диагностического отделения Рязанского филиала ФНКЦ ДГОИ, городских детских поликлиник № 2,3,5.
10 Апробация диссертации
Апробация работы состоялась 14 мая 2008 г. на совместном заседании клинического отдела Рязанского филиала ФНКЦ ДГОИ, пульмонологического отделения Рязанской областной детской клинической больницы и кафедры детских болезней РГМУ им. И.П.Павлова.
Результаты исследования представлены на городской педиатрической конференции (г. Рязань, 2008); первом объединённом научно — практическом форуме детских врачей (г. Орёл, 2008).
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Структура и объём диссертации.
Диссертация написана по общепринятому плану и состоит из введения; литературного обзора; главы, посвященной объекту и методам исследования; трех глав собственных наблюдений; обсуждения; выводов; практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего в себя 120 источников, в том числе 46 работ на русском и 74 на иностранных языках. Диссертация изложена на 94 страницах, иллюстрирована 3 рисунками, 14 таблицами.
1. Обзор литературы.
1.1. Бронхиальная астма у детей. Особенности течения.
БА у детей остаётся чрезвычайно актуальной проблемой педиатрии [5, 13]. В 2008 году опубликован Консенсус по педиатрической астме Practical Allergology (PRACTICALL) поддержанный Европейской Академией Аллергии, Клинической Иммунологии (EAACI) и Американской Академией Аллергии, Астмы и Иммунологии (AAAAI). Консенсус фокусируется исключительно на педиатрических аспектах астмы. Отмечается, что дети с БА фундаментально отличаются от взрослых с БА. Заболевание, начавшись у детей, часто продолжается в зрелом возрасте. БА у детей приводит к снижению качества жизни, может быть причиной инвалидности, а иногда и драматических исходов [39, 58].
До настоящего времени БА нередко рассматривают, как состояние дыхательных путей, а не как болезнь, как неоднородный синдром, которому можно дать только описательное определение. Подобные заключения ведут к клинической неопределенности, стиранию нозологических граней, а потому к дезориентации врача [25].
Клинические проявления БА у детей зависят от возраста. Особенно это касается детей первых 5 лет жизни, что предполагает соответствующие подходы к диагностике и лечению. В клинической практике до сих пор БА у детей часто не диагностируют, диагноз подменяется понятием «обструктивный
синдром», «обструктивный бронхит», «астматический бронхит», «астматический компонент при респираторно-вирусных инфекциях», «рецидивирующий обструктивный бронхит» и т.п. В то же время эпизоды рецидивирующего кашля и/или обструкции у 60-70% детей первых 6 лет жизни носят транзиторный характер.
Бронхиальная астма является самостоятельной нозологической формой, характеризующейся сложным патогенезом. У детей иммунологический механизм развития заболевания является ведущим и определяющим. Вопрос же о неиммунологических формах БА у детей, как и ранее, является предметом научных дискуссий. По мнению большинства исследователей, неспецифические факторы, провоцирующие БА у детей вторичны, и их воздействию предшествует сенсибилизация организма и развитие аллергического воспаления бронхов.
Ключевая роль в развитии БА принадлежит немедленному IgE-зависимому типу аллергической реакции [10]. Специфические антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса Е, образуются под воздействием самых различных,, аллергенов [47]. Среди них наиболее частыми являются — домашняя пыль, эпидермальные аллергены животных и птиц, пыльца растений, плесневые грибы и др. [29, 35].
Современными генетическими исследованиями доказана роль наследственного предрасположения к развитию БА, однако фенотипическая
реализация генотипа обуславливается воздействием факторов окружающей среды [79].
Эпидемиологические исследования последних лет подтверждают высокую распространенность БА у детей и взрослых, которая варьирует в среднем от 5 до 10% [6, 16]. Но на эти показатели существенным образом влияют правильно поставленный диагноз (с учетом современных критериев диагностики) и методы изучения.
1.2. Воспаление как основа бронхиальной астмы.
Представления об иммунологических механизмах БА постоянно углубляются, открываются новые их аспекты не только на клеточном, но и молекулярном уровне [49]. Комбинация различных медиаторов воспаления вызывает весь комплекс клинических проявлений, характерных для БА. Развиваются бронхоконстрикция, гиперсекреция слизи, отек слизистой оболочки бронхов, формируется бронхиальная гиперреактивность [31]. Динамика различных иммунологических параметров в определенной мере коррелирует с активностью воспаления и клиническими симптомами. Воздействие аллергенов и разнообразных неспецифических факторов на дыхательные пути провоцирует в сенсибилизированном организме развитие острых реакций в виде бронхоспазма, отека стенки бронхов, обтурации их просвета слизью. Хроническое аллергическое воспаление со временем приводит к структурным изменениям в стенке бронхов [51].
БА у детей — заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Бронхиальная обструкция (под влиянием лечения или спонтанно) обратима.
В настоящее время в патогенезе БА показана важная роль инфекции, прежде всего вирусной [92, 102].
1.3. Факторы риска развития бронхиальной астмы у детей
Внутренние факторы.
Генетическая предрасположенность к развитию БА.
Атопия определяется как способность организма к выработке повышенного количества IgE в ответ на низкие дозы аллергенов окружающей среды. Атопия является наиболее важным внутренним фактором и выявляется у 80-90% детей с БА [51, 79]. Наличие в семейном анамнезе сочетания БА и атопии в значительной степени увеличивает риск развития БА у ребенка [5, 49].
Пол.
В раннем и дошкольном возрасте БА у мальчиков встречается чаще, чем у девочек [13]. Повышенный риск развития БА у них обусловлен более узкими
дыхательными путями, повышенным тонусом гладкой мускулатуры бронхиального дерева и более высоким уровнем IgE. С возрастом (старше 10 лет) разница в частоте БА между мальчиками и девочками уменьшается, постепенно стираются анатомо-функциональные различия в строении бронхиального дерева. С наступлением периода полового созревания и в дальнейшем БА встречается у девочек чаще, чем у мальчиков. У девочек с ожирением, и особенно ранним развитием пубертатного периода астма встречается чаще.
Гиперреактивность дыхательных путей.
Гиперреактивность дыхательных путей контролируется отдельным геном, располагающимся в 5 хромосоме. Гиперреактивность - маркер астмы, связана с воспалением, ремоделированием и тяжестью заболевания, может быть использована для дифференциальной диагностики БА и других заболеваний [79, 82]. После перенесенной респираторной инфекции гиперреактивность бронхов может сохраняться в течение продолжительного времени [87].
Внешние факторы.
Аллергены.
Экспозиция к внутренним и внешним аллергенам, сенсибилизирующим дыхательные пути, существенно увеличивает риск развития БА, провоцирует начало заболевания и определяет вариабельность клиники. У ребенка с ранней
сенсибилизацией и ранним контактом с бытовыми аллергенами наблюдается развитие персистирующей Б А и снижение функции легких.
Аллергены домашней пыли являются важнейшим фактором, индуцирующим начало БА, особенно у младенцев. Избыточная бытовая антигенная нагрузка — запыленность жилища, способствующая размножению клещей рода Dermatophagoides; сырость, плесень в помещениях, домашний контакт с животными, птицами, сухим кормом для рыб и т.д. способствуют ранней манифестации БА у детей [105].
Роль бытовых аллергенов могут играть плесневые и дрожжевые грибы. Оптимальным местом для роста грибов являются темные, влажные и плохо проветриваемые помещения. Наиболее распространенными грибами в помещениях являются Penicillium, Alternaria, Cladosporium и Candida. Вне помещений существуют 2 вида грибов (Alternaria и Cladosporium), для которых установлена роль в качестве факторов риска для развития Б А [1].
Причиной развития пыльцевой БА могут быть аллергены деревьев и кустарников (береза, ольха, лещина или орешник, ива, дуб, каштан, тополь, ясень, вяз и т.д.), злаковых трав (тимофеевка, райграс, овсяница, лисохвост, мятлик, костер, пырей, греча, пшеница и т.д.), сорных трав (лебеда, амброзия, одуванчик, конопля, крапива, полынь, лютик и т.д.). В условиях климата средней полосы России отмечается три пика обострений болезни: весенний (апрель-май), обусловленный пыльцой деревьев; летний (июнь-август),
связанный с пыльцой злаковых растений; осенний (август- октябрь), обусловленный пыльцой сорных трав. В зависимости от климатической зоны могут меняться сроки цветения и спектр аллергенов, что обычно отмечается в поллинологических календарях.
Табакокурение.
Активное табакокурение среди детей/подростков в настоящее время приобретает все большее распространение и рассматривается как существенный фактор нарушения легочных функций и риска развития БА. Активное курение, как правило, усугубляет тяжесть течения заболевания [66].
Воздушные поллютанты.
Основными внешними поллютантами являются комплекс частиц двуокиси серы, озон и окислы азота. Источниками поллютантов являются продукты сгорания угля на теплоэлектростанциях, выхлопные газы от работы автомобильных двигателей, особенно продукты сгорания дизельного топлива.
Ожирение.
Согласно ряду исследований существует связь между ожирением и увеличением риска развития БА у детей. При этом реализация данного фактора риска зависит от пола ребенка и чаще происходит у девочек.
Перинатальные факторы.
В качестве факторов риска формирования БА у детей обсуждается значение недоношенности, перинатального повреждения ЦНС, низкой массы, больших размеров головы у новорожденных, особенностей течения беременности и родов.
Инфекции.
Некоторые исследователи высказывают предположение, что экспозиция определенных вирусов (гепатит А, корь), микобактерий или паразитов может уменьшить частоту аллергии и БА. Другие исследователи, наоборот считают, что микробы могут быть причиной развития астмы. Вопрос о роли инфекций в формировании БА остается открытым, т.к. мнения противоречивы [88, 102, 108]. Данные о роли респираторных инфекций в формировании Б А у детей также противоречивы. Вирусы поражают эпителий дыхательных путей, способствуют гиперпродукции IgE, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам. Вирусные инфекции являются наиболее частыми провокаторами возникновения обструктивного синдрома у детей раннего возраста и обострений Б А [97]. В дальнейшем могут вызывать обострения у подростков и взрослых. Перенесенные в раннем возрасте тяжелые респираторные инфекции увеличивают риск развития БА в старшем возрасте. Недавно доказано, что риновирус вызывает обострение не только со стороны верхних, но и нижних дыхательных путей при БА (рис. 1) [82].
Известна также связь между хламидийной инфекцией, тяжелыми
бронхиолитами вызванными респираторно-синцитиальным вирусом,
перенесенными детьми в младенчестве, и последующим развитием у них БА
[104]. В недавно проведенных исследованиях у детей и взрослых было
высказано предположение, что инфекции, вызванные микоплазмами и
хламидиями, так же как и вирусные инфекции могут вызывать обострения,
усугублять течение и тяжесть Б А [34, 104]. С другой стороны, обсуждается
защитный эффект повторяющихся нетяжелых инфекций верхних отделов
респираторного тракта в первый год жизни ребенка в отношении
последующего развития Б А [87, 92, 97].
Рис. 1. Обострение астмы на фоне вирусной инфекции.
При вирусной инфекции, эпителиальные и иммунные клетки продуцируют различные медиаторы, включая интерфероны, провоспалительные цитокины, хемокины, факторы роста, воздействие которых на эпителий и сосуды бронхов приводит к гиперсекреции слизи, бронхоспазму, отеку стенки бронхов и вызывает обострение астмы.
1.4. Характеристика микоплазменнои инфекции.
Род микоплазм включает более сотни видов, из них 13 являются обитателями человека. Среди этих разновидностей М. pneumoniae — наиболее широко распространенный патоген [100].
М. pneumoniae — одна из самых мелких прокариот, способных к саморепликации [106]. Она не имеет клеточной стенки, и лишь цитоплазматическая мембрана ограничивает цитоплазму с находящимися в ней нуклеотидом (представлен нитями ДНК) и рибосомами [33]. Отсутствие сложной геномной структуры и соответствующая этому биосинтетическая «простота» резко контрастируют с наличием сложной терминальной структуры - tip, играющей важную роль в уникальной скользящей подвижности. Адгезины, сгруппированные в tip-органелле, находясь в близкой ассоциации с добавочными цитоадгезивными протеинами, образуют цитоскелетоподобную структуру [52, 106, 109]. Решающим шагом в реализации инфекционного процесса является способность М. pneumoniae прикрепляться к специфическим тканевым поверхностям. Благодаря tip-органелле, управляющей процессом колонизации слизистой дыхательных путей, патоген имеет возможность ориентироваться в отношении клеток-мишеней хозяина [52]. Повреждающее действие М. pneumoniae следует из комбинации прямого эффекта цитотоксинов, продуцируемых этим микроорганизмом, и действия, опосредуемого через реализацию воспалительных реакций [100]. Кроме этого,
M. pneumoniae способна к формированию 2-й. tip-структуры, непосредственно перед осуществлением деления клетки, ответственной за регулирование процессов размножения. В тоже время, организация и сборка прикрепляющейся органеллы в настоящее время изучены далеко недостаточно [106]. Мутации, затрагивающие участки нуклеиновой кислоты, ответственные за синтез белка РЗО (необходим для цитоадгезии и связан с собственным развитием М. pneumoniae), обуславливают дефект подвижности или развития клетки [109].
Мембранный гликопротеин, белок Р1, является мощным иммуногеном и
отвечает за прикрепление М. pneumoniae к респираторному эпителию, что, в
свою очередь, зависит не только от наличия белка Р1, но и от особой его
топографии. [33]. Обсуждается роль адгезинов в осуществлении молекулярной
мимикрии, реализации постинфекционного аутоиммунитета и
иммунозависимых повреждений, следствием которых являются разнообразные проявления М. pneumoniae инфекции [52].
Между важными функциональными участками адгезинов М. pneumoniae и различными молекулами клеток хозяина имеются антигенные сходства. Было показано, что при М. pneumoniae инфекции продуцируются различные аутоантитела против тканевых антигенов, гладкомышечных клеток и лимфоцитов. Это является одним из факторов, препятствующих осуществлению реакций клеточного иммунитета и приводящих к недостаточной защите хозяина от повторной колонизации возбудителем. Предполагается, что именно с формированием аутоантител может быть связано
развитие нереспираторных проявлений М. pneumoniae инфекций. Эти механизмы демонстрируют совершенную адаптацию М. pneumoniae к человеческому организму [32, 60, 85]. В контексте последнего обстоятельства вполне уместным будет упоминание вопроса относительно иммунной защиты организма от респираторного микоплазмоза, которая определяется состоянием врожденного и гуморального иммунитета. Главным фактором, влияющим на степень повреждения легочной ткани, является состояние генетически опосредованных механизмов (врожденных), в то время как гуморальный иммунитет играет основную роль в защите против системного распространения М. pneumoniae. Клеточные иммунные реакции могут быть важны в случаях обострений хронической микоплазменной болезни легких [110].
Факторы риска развития бронхиальной астмы у детей
БА у детей остаётся чрезвычайно актуальной проблемой педиатрии [5, 13]. В 2008 году опубликован Консенсус по педиатрической астме Practical Allergology (PRACTICALL) поддержанный Европейской Академией Аллергии, Клинической Иммунологии (EAACI) и Американской Академией Аллергии, Астмы и Иммунологии (AAAAI). Консенсус фокусируется исключительно на педиатрических аспектах астмы. Отмечается, что дети с БА фундаментально отличаются от взрослых с БА. Заболевание, начавшись у детей, часто продолжается в зрелом возрасте. БА у детей приводит к снижению качества жизни, может быть причиной инвалидности, а иногда и драматических исходов [39, 58].
До настоящего времени БА нередко рассматривают, как состояние дыхательных путей, а не как болезнь, как неоднородный синдром, которому можно дать только описательное определение. Подобные заключения ведут к клинической неопределенности, стиранию нозологических граней, а потому к дезориентации врача [25].
Клинические проявления БА у детей зависят от возраста. Особенно это касается детей первых 5 лет жизни, что предполагает соответствующие подходы к диагностике и лечению. В клинической практике до сих пор БА у детей часто не диагностируют, диагноз подменяется понятием «обструктивный синдром», «обструктивный бронхит», «астматический бронхит», «астматический компонент при респираторно-вирусных инфекциях», «рецидивирующий обструктивный бронхит» и т.п. В то же время эпизоды рецидивирующего кашля и/или обструкции у 60-70% детей первых 6 лет жизни носят транзиторный характер.
Бронхиальная астма является самостоятельной нозологической формой, характеризующейся сложным патогенезом. У детей иммунологический механизм развития заболевания является ведущим и определяющим. Вопрос же о неиммунологических формах БА у детей, как и ранее, является предметом научных дискуссий. По мнению большинства исследователей, неспецифические факторы, провоцирующие БА у детей вторичны, и их воздействию предшествует сенсибилизация организма и развитие аллергического воспаления бронхов.
Ключевая роль в развитии БА принадлежит немедленному IgE-зависимому типу аллергической реакции [10]. Специфические антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса Е, образуются под воздействием самых различных,, аллергенов [47]. Среди них наиболее частыми являются — домашняя пыль, эпидермальные аллергены животных и птиц, пыльца растений, плесневые грибы и др. [29, 35].
Современными генетическими исследованиями доказана роль наследственного предрасположения к развитию БА, однако фенотипическая реализация генотипа обуславливается воздействием факторов окружающей среды [79].
Эпидемиологические исследования последних лет подтверждают высокую распространенность БА у детей и взрослых, которая варьирует в среднем от 5 до 10% [6, 16]. Но на эти показатели существенным образом влияют правильно поставленный диагноз (с учетом современных критериев диагностики) и методы изучения.
Представления об иммунологических механизмах БА постоянно углубляются, открываются новые их аспекты не только на клеточном, но и молекулярном уровне [49]. Комбинация различных медиаторов воспаления вызывает весь комплекс клинических проявлений, характерных для БА. Развиваются бронхоконстрикция, гиперсекреция слизи, отек слизистой оболочки бронхов, формируется бронхиальная гиперреактивность [31]. Динамика различных иммунологических параметров в определенной мере коррелирует с активностью воспаления и клиническими симптомами. Воздействие аллергенов и разнообразных неспецифических факторов на дыхательные пути провоцирует в сенсибилизированном организме развитие острых реакций в виде бронхоспазма, отека стенки бронхов, обтурации их просвета слизью. Хроническое аллергическое воспаление со временем приводит к структурным изменениям в стенке бронхов [51]. БА у детей — заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Бронхиальная обструкция (под влиянием лечения или спонтанно) обратима.
В настоящее время в патогенезе БА показана важная роль инфекции, прежде всего вирусной [92, 102].
Макролиды в терапии инфекции нижних дыхательных путей у детей
Для атипичных заболеваний нижних дыхательных путей характерно подострое малосимптомное начало с нормальной или субфебрильной температурой, отсутствие интоксикации, конъюктивит (приблизительно в половине случаев), сухой навязчивый коклюшеподобный кашель, обильные крепитирующие хрипы в лёгких. Возбудителями атипичных внебольничных бронхитов и пневмоний чаще всего являются микоплазмы и хламидии. По данным отечественных и зарубежных авторов, этиологическая значимость внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазм, легионелл) в последнее десятилетие возросла до 25-40%, особенно у детей в возрасте до 1 года и после 10 лет. Внутриклеточные возбудители в большинстве случаев не чувствительны к традиционным антибиотикам, используемым в терапии инфекций нижних дыхательных путей [9, 37, 99].
В связи с этим рациональный выбор антибиотиков для лечения бактериальных инфекций дыхательных путей сложен, так как на начальном этапе он всегда проводится эмпирически. Учитывая изменения в структуре возбудителей и их свойствах, в настоящее время нельзя рассчитывать на хороший эффект монотерапии пенициллином или его производными. Эмпирическая антибиотикотерапия респираторных инфекций у детей в большинстве случаев может быть успешна при использовании цефалоспоринов I-II поколения, однако эти препараты неэффективны в отношении атипичных микроорганизмов. В этой связи возобновился интерес клиницистов к использованию макролидных антибиотиков в терапии инфекций дыхательных путей [12, 120]. Высокая эффективность макролидов связана, во-первых, со спектром их антимикробной активности, включающим большинство респираторных патогенов, во-вторых, со способностью создавать в очагах воспаления высокие концентрации, превышающие концентрацию антибиотика в сыворотке крови, в-третьих, с активностью против атипичных возбудителей [81]. Кроме того, макролиды не разрушаются бета-лактамазами, которые вырабатывают некоторые причинно-зависимые микроорганизмы (моракселла, гемофильная палочка). Практически ценным является то, что макролиды относятся к препаратам с минимальным количеством нежелательных реакций [40]. Они высокоэффективны при пероральном- применении, что особенно важно учитывать в детском возрасте. Новые макролиды лишены недостатков, присущих эритромицину. Они обладают удовлетворительными вкусовыми качествами, особенно детские формы (суспензии и саше), реже вызывают побочные реакции, имеют лучшие фармакокинетические параметры, что позволяет принимать их 1-2 раза в сутки коротким курсом.
Макролиды используются в клинической практике уже в течении 50 лет. Первый представитель этой группы антибиотиков — эритромицин — был получен Ваксманом в 1952 г., спустя три года появились ещё два препарата — спирамицин и олеандомицин. Широкое применение эритромицина быстро привело к появлению эритромициноустойчивых штаммов стафилококка, что в сочетании с сообщениями о его плохой биодоступности из-за инактивации в кислой среде желудка обусловило снижение интереса врачей к этому препарату. «Возрождение» макролидов произошло в 1970-1980 гг. после открытия таких патогенов, как микоплазмы, хламидии, легионеллы, кампилобактеры, увеличения числа штаммов микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы, что привело к снижению активности «традиционных» пенициллинов. Это послужило стимулом для создания новых макролидных антибиотиков с улучшенными фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами [26].
В настоящее время известно более 20 макролидов. Макролидные антибиотики делятся на несколько групп в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в лактонном кольце (табл. 1).
Азитромицин был получен в 1983 г. Путем помещения атома азота между 9 и 10-м атомами углерода 14-членного лактонного кольца, которое, таким образом, стало 15-атомным. Поэтому азитромицин, строго говоря, не относится к макролидам, а является азалидом.
Макролидные антибиотики в клетках чувствительных микроорганизмов связываются с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальной 508-субъединицы. При этом необратимо ингибируется процесс элонгации полипептидной цепи, что приводит к нарушению синтеза белка, необходимого для деления бактериальной клетки [40, 99]. Таким образом, макролиды относятся к бактериостатическим препаратам, высокоэффективным в отношении быстрорастущих микроорганизмов. Однако в высоких концентрациях, при относительно низкой микробной плотности и, особенно, по отношению к микроорганизмам в фазе роста эти антибиотики могут оказывать бактерицидное действие. Такое действие макролиды проявляют, как правило, против пневмококка и 3-гемолитического стрептококка группы А [40, 114].
Макролиды являются слабыми основаниями, их активность возрастает в щелочной среде (рН 5,5-8,5), так как при этом они меньше ионизируются и лучше проникают внутрь микробной клетки [25, 40]. Кроме того, молекулы макролидов легко проникают сквозь крупноячеистую клеточную стенку грамположительных бактерий. Устойчивость к макролидам грамотрицательных бацилл связана, вероятно, с непроницаемостью наружной клеточной мембраны для этих соединений [7, 94].
Общая характеристика детей с бронхиальной астмой
В 2004 — 2007 гг. под наблюдением находились 68 детей с БА в возрасте от 4 до 15 лет. Диагноз БА верифицировали на основании диагностических критериев, предусмотренных Национальной программой «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2008). Пациенты всех групп были стратифицированы по полу, возрасту, степени тяжести БА.
Все дети обследовались и наблюдались на базе пульмонологического отделения Рязанской областной детской клинической больницы, Рязанского филиала ФНКЦ ДГОИ и детских городских поликлиник № 2, 3 и 5. Из них 14 пациентов страдали тяжелой, 23 — средней и 31- легкой формой заболевания. Распределение детей по возрасту было следующим: 4-6 лет - 23 (34%) ребенка, 7-11 лет - 20 (30%) детей, 12-14 лет — 25 (36%) из 68 детей. По длительности заболевания были выявлены следующие данные: 1-3 года — 34 (50%) ребенка, 3-6 лет — 34 (50%) из 68 детей. Количество мальчиков составляло 43(63%), девочек — 25(36%) из 68 детей. Полученные данные представлены в табл. 2.1, 2.2. Дополнительно на серологические маркеры инфекций (С. pneumoniae, М. pneumoniae, М. hominis) нами были обследованы 42 здоровых ребёнка (контрольная группа) в возрасте от 2 до 16 лет на базе дошкольно-школьных учреждений г. Рязани. Контрольную группу (п=42) составили 22 (52%) девочки и 20 (48%) — мальчиков. Распределение по возрасту было следующим: 4-6 лет -12 (29%), 7-11 лет - 18 (42%), 12-16 лет - 12 (29%) из 42 детей. Данные представлены в табл. 2.3.
На основании данных серологического обследования на маркёры С. pneumoniae, М. pneumoniae все пациенты с БА были разделены на 2 группы: основная 1 (n = 38) — дети, инфицированные внутриклеточными возбудителями; и основная 2 (п = 30) — неинфицированные дети. Дети основной 1 группы были рандомизированы случайным образом на подгруппу А (п = 20) , получавших элиминационную терапию макролидами, и подгруппу В (n = 18), не получавших антибактериальную терапию. Из 20 детей основной 1 группы подгруппы А 16 (80%) были мальчики и 4 (20%) — девочки. По тяжести заболевания дети распределялись следующим образом: легкая бронхиальная астма наблюдалась у 7 (35%) детей (мальчиков -5 , девочек - 2), среднетяжелая — у 6 (30%) (мальчиков -5, девочек -1), тяжёлая — у 7 (35%) детей (мальчиков - 6, девочек - 1). По возрасту детей распределение было следующим: 4-6 лет — 4 (20%) ребёнка, 7-11 лет - 8 (40%) детей, 12-14 лет - 8 (40%) детей; 80% подгруппы А составляли дети старше 7 лет. Длительность заболевания в подгруппе А составляла от 2 до 6 лет. У 11 (55%) из 20 детей давность заболевания к моменту включения в исследование была 1 3 года, у 9 (45%) — 3 - 6 лет. Данные о распределении детей подгруппы А по полу и степени тяжести БА представлены в табл. 2.4, по возрасту — в табл. 2.5, по длительности заболевания — в табл. 2.6. Характеристика детей, составляющих подгруппу В. Из 18 наблюдавшихся: мальчиков - 12, девочек - 6. Распределение детей по степеням тяжести Б А было следующее: лёгкая - 11(60%) детей (мальчиков - 7, девочек - 4), среднетяжёлая - 3 (16%) ребёнка (мальчик - 1, девочек - 2), тяжелая — 4 (22%) мальчика. Распределение детей по возрастам: 4-6 лет - 9 (50%) детей (мальчиков - 5, девочек - 4), 7-11 лет — 3 (16 %) мальчика , 12-14 лет — 5 (27%) детей (мальчиков - 4, девочек -1). Длительность заболевания в подгруппе В составила от 2 до 6 лет. У 10 (55%) из 18 детей длительность заболевания составила 2-3 года, у 8 (45%) пациентов — 4-6 лет. Данные о распределении детей подгруппы В по полу, степени тяжести представлены в табл. 2.7, по возрасту - в табл. 2.5, по длительности заболевания - в табл. 2.6.
Основную группу 2 (п = 30) составляли дети с Б А, неинфицированные атипичными возбудителями (С. pneumoniae и М. pneumoniae).
Характеристика детей основной 2 группы. Из 30 наблюдавшихся детей мальчиков было 16 (53%); девочек - 14 (47%). По тяжести заболевания дети распределялись следующим образом: легкая Б А наблюдалась у 13 (43%) детей (мальчиков - 6, девочек -7), среднетяжёлая — у 14 (46%) (мальчиков - 7, девочек -7), тяжёлая — у 3 (7%) мальчиков.
Клинико — лабораторные особенности БА у детей, инфицированных и неинфицированных С. pneumoniae, М. pneumoniae
В. результате серологического обследования все дети с БА (п=68) были разделены на основную 1 (п=38) группу инфицированных хламидиями и микоплазмами и основную 2 (п=30) - неинфицированных.
При сравнении клинико-лабораторных данных в двух группах детей: инфицированных и неинфицированных микоплазмами и хламидиями, были выявлены достоверные различия, которые можно считать особенностями БА в этих группах пациентов.
Основной клинической особенностью течения БА, определяющейся у 35 (92%) из 38 детей основной 1 группы, был надсадный коклюшеподобный кашель длительностью более 3 недель. Обострение бронхиальной астмы в условиях инфицирования микоплазмами и хламидиями характеризовалось большей тяжестью, о чем свидетельствовало учащение приступов «свистящего дыхания» до 1 — 2 раз в неделю у 32 (84,2%) из 38 детей основной 1 группы. Частота ночных пробуждений вследствие приступов регистрировалась в основной 1 группе 1-2 раза в неделю у 30 (78,9%) детей, соответственно частота использования бронхолитиков в данной группе у 28 (73,7%) из 38 детей до 3-4 раз в неделю. Характерной клинической особенностью детей данной группы явилось увеличение числа интеркуррентных заболеваний до ежемесячных у 23 (60,5%) из 38 детей. Данные обострения протекали без- выраженного токсикоза и значительного повышения температуры. При сравнительном.анализе дневников пикфлоуметрии у 33 (86,8%) из 38 детей с БА из основной 1 группы, выявлялось стойкое снижение показателей пиковой скорости выдоха (ПСВ) до» 60-65% от нормы при невысоком недельном разбросе (не более 30%). Пикфлоуметрия детей основной 2 группы характеризовалась быстрым постприступным восстановлением уровня ПСВ до 80%. Показатели спирографии выявили длительное стойкое снижение показателей ЖЕЛ, объема форсированного выдоха (ОФВ1) — 70,1±1,92 при первичном обследовании в стационаре у 28 (73%) из 38 детей основной 1 группы. Спирография детей основной 2 группы характеризовалась быстрым восстановлением показателей ЖЕЛ и ОФВ1 на фоне адекватной бронхолитической терапии. Полученные данные представлены в табл. 4.1 . Клинический анализ гемограмм показал, что у пациентов, инфицированных микоплазмами и хламидиями, чаще, по сравнению с неинфицированными, регистрировалось повышение СОЭ (10,9±0,56 и 3,7±0,32 мм/час соответственно, р 0,05); повышение количества моноцитов (7,7±0,35 и 3,2±0,3% соответственно, р 0,05); повышение количества эозинофилов (10,7±0,5% и 4,5 ±0,5% соответственно р 0,05); лейкоцитоз (11,9±0,6 и 6,7±0,3 109/л соответственно, р 0,05); при аллергологическом обследовании — повышение концентрации общего IgE в сыворотке крови (286±8,9 и 196±6,7 МЕ/мл соответственно, р 0,05). Полученные данные представлены в табл. 4.2. У 68 наблюдавшихся детей было проведено исследование иммунного статуса с определением общего количества лимфоцитов и их субпопуляций, определены иммуноглобулины основных классов (А, М, G). Данное исследование выявило разнонаправленные изменения у детей разных возрастных групп, инфицированных атипичными возбудителями. Однако, независимо от возраста у детей с БА, инфицированных атипичными возбудителями, чаще, по сравнению с неинфицированными, регистрировали снижение CD3 (56,2±2,0 и 61,4±2,4% соответственно, р 0,05); снижение (CD8 18,7±1,3 и 24,6±1,8% соответственно, р 0,05); повышение CD20 лимфоцитов (14,8±1,0 и 11,1±0,7% соответственно, р 0,05). Полученные данные представлены в табл. 4.3. Таким образом, были выявлены достоверные клинико-лабораторные различия которые можно считать особенностями БА у детей, инфицированных атипичными возбудителями: длительный (более 3 недель) кашель, учащение дневных и ночных приступов БА, увеличение объёма базисной терапии; лейкоцитоз, моноцитоз, эозинофилию, повышение СОЭ и концентрации IgE; выраженные рестриктивные изменения в спирограмме.
![Возможности комбинированной терапии (длительнодействующие \Nb#32#1-агонисты и ингаляционные глюкокортикостероиды) в достижении контроля при нестабильном течении бронхиальной астмы у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4415/202644.png "Возможности комбинированной терапии (длительнодействующие \Nb#32#1-агонисты и ингаляционные глюкокортикостероиды) в достижении контроля при нестабильном течении бронхиальной астмы у детей [Электронный ресурс] Плутенко Елена Владимировна")
