Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Литературные данные 9
1.1 Эпидемиология круглогодичного аллергического ринита 9
1.2. Этиология и патогенез круглогодичного аллергического ринита 13
1.3. Характеристика основных причинно-значимых аллергенов 20
1.4. Основные консервативные методы лечения круглогодичного аллергического ринита у детей 24
ГЛАВА II. Объем и методы исследования 41
ГЛАВА III. Клинико-лабораторная характеристика детей с круглогодичным аллергическим ринитом 49
3.1. Клиническая характеристика обследованных детей 49
3.2. Данные аллергологического обследования 62
3.3. Показатели гуморального иммунитета детей с круглогодичным аллергическим ринитом 71
3.4. Данные дополнительных методов исследования 79
ГЛАВА IV. Эффективность аллерген-специфической иммунотерапии у детей с круглогодичным аллергическим ринитом 89
4.1. Клиническая эффективность аллерген-специфической иммунотерапии ...89
4.2. Изменения показателей гуморального иммунитета на фоне проведения аллерген-специфической иммунотерапии 122
ГЛАВА V. Результаты исследования и их обсуждение 128
Выводы 140
Практические рекомендации 141
Литература 142
- Эпидемиология круглогодичного аллергического ринита
- Основные консервативные методы лечения круглогодичного аллергического ринита у детей
- Показатели гуморального иммунитета детей с круглогодичным аллергическим ринитом
- Клиническая эффективность аллерген-специфической иммунотерапии
Введение к работе
В последние годы отмечается рост распространенности аллергических болезней у детей (Балаболкин И.И., Студеникин М.Я., 1998, Горячкина Л.А., 1998, Мизерницкий Ю.В., 1998, Геппе Н.А., 1998, Чучалин А.Г., 1998, Ревякина В.А., 2002). Среди указанной группы заболеваний значителен удельный вес аллергического ринита (АР). Частота встречаемости данного заболевания за последние 20 лет возросла в 4-6 раз (Ильина Н.И., 1996). По данным исследований (Ильина Н.И., 1996, Черняк Б.А., Буйнова С.П., Тяренкова СВ., 1998), клинические проявления АР в различных регионах нашей страны обнаруживаются у 10-25% детей. При этом следует особо отметить генодиагностику указанной патологии, свидетельством которой является факт состояния на диспансерном учете только 0,3% больных (Ильина Н.И., 1999).
В оценке социально-экономического значения данного заболевания должно учитываться его негативное влияние на качество жизни больного ребенка и его близких (Гущин И.С, Ильина Н.И., Польнер С.А., 2002). Кроме того, важность указанной патологии обусловлена ее влиянием на развитие одного из самых тяжелых заболеваний - бронхиальной астмы (ARIA, 2001). В этом аспеїсге особого внимания заслуживает круглогодичный аллергический ринит (КАР), обусловленный сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища, при котором трансформация в бронхиальную астму наблюдается у 50-85% пациентов (Балаболкин И.И., 2000, Ревякина В.А., 2002).
В патогенезе АР ведущую роль играют IgE-опосредованные реакции. Подтверждением этого является обнаружение высоких уровней общего и специфических IgE в сыворотке крови больных. В то же время остается недостаточно изученным значение других классов иммуноглобулинов В патогенезе данного заболевания.
Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является единственным методом противоаллергического лечения, воздействующим на все патогенетические звенья аллергического процесса и обладающим длительным профилактическим эффектом, повышая устойчивость пациента к естественной экспозиции причинно-значимых аллергенов (Гущин И.С., 1998). Проведенная по поводу круглогодичного аллергического ринита АСИТ может препятствовать прогрессированию указанного заболевния и его трансформации в бронхиальную астму (Чучалин А.Г., 1998, Хутуева С.Х., Федосеева В.Н., 2000, Ревякина В.А., 2002, Гущин И.С., Ильина Н.И., Польнер С.А., 2002).
При проведении АСИТ традиционным является парентеральный (подкожный) способ введения водно-солевых экстрактов причинно-значимых аллергенов, эффективность которого доказана в различных, в том числе плацебо-контролируемых, исследованиях (Bousquet J., Lockey R., Mailing H.-J., 1998). Тем не менее, в последнее время возрос интерес к неинвазивным методам АСИТ. Это особенно актуально в педиатрической практике, учитывая простоту и безопасность данных способов проведения АСИТ, а также положительный настрой детей в отношении проводимого лечения. В Научном центре здоровья детей РАМН был внедрен сублингвальный метод АСИТ и установлено его положительное влияние на течение поллпнозов у 66,67% детей (Кувшннова Е.Д., 2001). При этом эффективность данного метода у детей с сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища остается недостаточно изученной.
Дискутабельным является вопрос о механизмах АСИТ. Одни авторы связывают положительный клинический эффект данной терапии с выработкой блокирующих антител (S.Baskar, 1997, Philip S.Norman, 1998), другие - с более сложным механизмом, заключающемся либо в переключении иммунного ответа с Т1г2-типа на ТЫ-тип, либо с достижением Т-лимфоцитарной толерантности к аллергенам (Stephen R. Durham, 1998, P.Howarth, 1998, Гущин И.С., 1998, Ботвиньева В.В., 2000, Кувшинова Е.Д., 2001). В связи с этим особую важность приобретает исследование уровней содержания основных классов иммунглобулинов на фоне проведения АСИТ.
6 ЦЕЛЬ РАБОТЫ.
Обосновать применение сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии при круглогодичном аллергическом рините у детей как метода лечения и профилактики прогрессирования данной патологии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Изучить особенности клинических проявлений аллергического ринита, обусловленного сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища, у детей на современном этапе.
Провести анализ спектра сенсибилизации у детей с круглогодичным аллергическим ринитом, проживающих в г.Воронеже.
Сопоставить эффективность парентеральной и сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии при обусловленных бытовой сенсибилизацией аллергических ринитах у детей.
Исследовать показатели гуморального иммунитета при круглогодичном аллергическом рините у детей и их динамику на фоне проведения аллерген-специфической иммунотерапии сублингвальным и парентеральным методами.
5. Проанализировать влияние аллерген-специфической иммунотерапии на
прогрессирование аллергического ринита с сенсибилизацией к
аэроаллергенам жилища и возможность предотвращения трансформации
последнего в бронхиальную астму у детей.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
' В результате использования комплекса клинических, лабораторных и \ инструментальных методов обследования установлено, что аллергическая патология, связанная с сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища, у детей на современном этапе характеризуется преобладанием клинических форм заболеваний с полиорганной патологией и поливалентной сенсибилизацией. Выявлены особенности спектра аллергенов, причинно-значимых в развитии круглогодичного аллергического ринита у детей, проживающих в г.Воронеже.
Подвергнута анализу клиническая эффективность сублингвального и парентерального методов АСИТ у обследованных детей, которая составила соответственно 70% и 86,67%. Установлена высокая эффективность сублннгвальной АСИТ у детей 5-9 лет, со стажем ринита 1-3 года, с легким течением заболевания, с изолированным КАР без сопутствующей аллергической патологии, с низким уровнем кожной чувствительности к аэроаллергенам жилища, с моновалентной бытовой сенсибилизацией к 1-3 аллергенам, с умеренным повышением исходного уровня IgE. Выявлено достоверное повышение эффективности обоих методов при проведении повторных курсов терапии. Проведен сравнительный анализ эффективности сублингвального и парентерального методов АСИТ, установивший достоверно большую эффективность первого курса парентеральной АСИТ по сравнению с сублннгвальной и отсутствие достоверной разницы в эффективности данных методов при проведении повторных курсов.
Доказано профилактическое действие сублннгвальной и парентеральной АСИТ в отношении трансформации КАР в бронхиальную астму у детей.
Выявлено, что течение аллергического ринита у детей сопровождается активацией гуморального звена иммунитета, которая выражается в гиперпродукции общего и аллерген-специфических IgE, IgG и IgM. Доказано влияние на уровень содержания IgE у детей длительности и интенсивности аллергенной стимуляции организма.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.
Полученные данные подтверждают эффективность сублингвалыюго метода АСИТ у детей с круглогодичным аллергическим ринитом и указывают на целесообразность его применения наряду с парентеральной АСИТ в педиатрической практике. Целью терапии является достижение ремиссии заболевания и предупреждение его прогрессировать, что проявляется утяжелением течения, расширением спектра сенсибилизации, присоединением осложнений, а также вовлечением в патологический процесс слизистой бронхов с развитием бронхиальной астмы. Проведение сублингвальной АСИТ сопровождается меньшим количеством побочных реакций по сравнению с парентеральной и не вызывает у детей негативных реакций, связанных с частыми инъекциями разведений аллергенов. Преимущество метода заключается также в доступности и простоте техники выполнения. Применение сублингвалыюго метода АСИТ у детей с аллергическими заболеваниями, обусловленными бытовой сенсибилизацией, позволит шире использовать данную терапию, что повысит эффективность лечения указанной группы больных и снизит число детей с трансформацией АР в бронхиальную астму.
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертационная работа изложена на 157 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, данных собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 101 отечественный и 79 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 4 рисунками. Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр факультетской педиатрии, госпитальной педиатрии, педиатрии лечебного факультета, детских инфекционных болезней ВГМА им. Н.Н.Бурденко (2005г.).
Эпидемиология круглогодичного аллергического ринита
Аллергический ринит - одно из наиболее распространенных заболеваний человека, связанное с различными ограничениями в физических, психологических и социальных аспектах жизни, являющееся причиной существенного снижения качества жизни, нарушений сна и в тяжелых случаях создающее сложности в обучении и профессиональной карьере больного (3, 43, 48, 69, 105). Важность данной проблемы обусловлена еще и тем, что АР тесно связан с такими заболеваниями, как аллергический синусит, конъюнктивит, и является фактором риска развития бронхиальной астмы (7, 50, 59, 105).
Проблема аллергического ринита, возможно, не воспринималась бы так серьезно, если бы число таких больных в мире за последние 10 лет не выросло в 3 раза (105, 150, 169). Причем ни в одной стране мира, даже самой передовой с точки зрения экономического развития и экологии, не отмечается ни стабилизации, ни, тем более, снижения роста данной патологиии (105, 133, 150). Так, по данным английских ученых, проводивших исследования состояния здоровья детской популяции Великобритании на протяжении 25 лет, в 1964 году в стране АР страдали 4,1% детей, а в 1989 году - уже 11,9% (112). Сходные результаты получены и в других странах мира (105, 135, 171). В целом эпидемиологические исследования позволяют заключить, что от 10 до 25% людей страдают АР (171). При этом пик заболеваемости приходится на лица молодого возраста (18-24 лет), а также на проживающих в экологически неблагоприятных районах (32).
Что касается нашей страны, первые эпидемиологические исследования по распространенности аллергии выполнял еще основоположник отечественной аллергологии А.Д. Адо (1). Исследования, проведенные в 1970-1980 годах в различных республиках СССР А.В. Боговой, показали, что в тот период распространенность A3 была в пределах 3-10% (86). Однако, дальнейшие эпидемиологические исследования (Ильина Н.И., 1999г.) продемонстрировали более высокий уровень распространенности A3 (14-35%), т.е. за последние 20 лет произошло увеличение заболеваемости в 4-6 раз (32). По данным эпидемиологических исследований в рамках Международной программы ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood) распространенность аллергических заболеваний в различных климато-географических регионах России колебалась от 3,3 до 35% и в среднем составила 16,5% (134). Значительный удельный вес среди всех A3 принадлежит аллергическому риниту, распространенность которого среди детей и подростков в Москве и Зеленограде составила 9,8-10,4%о, Санкт-Петербурге -12,7%о, Новосибирске - 22,5-29,6%), Ижевске - 23% , Кирове - 28%, Иркутске -14,8-28,6%», Ростове-на-Дону - 19,1%. (32, 95). Что характерно, в этих же регионах на диспансерном учете состояло менее 0,3% детей с АР (32, 95, 134). Таким образом, свидетельства гиподиагностики очевидны.
Кроме того, многие авторы отмечают и позднюю диагностику АР (у большинства детей этот диагноз выставляется в 6-8 лет, тогда как первые его проявления отмечаются, как правило, уже со второго года жизни) (50, 61). В России лишь 18% пациентов направляются к специалисту в течении первого года после появления симптомов, в 30% случаев интервал между появлением симптомов и установлением диагноза составляет 2 года, в 43%) - 3 года, а 10% пациентов страдают АР до верификации этиологии 4 года и более (28).
Следует особо остановиться еще на одном аспекте проблемы АР. Хотя это заболевание и не считается тяжелым, оно оказывает существенное влияние на социальную и физическую активность больных, их трудоспособность, успеваемость в школе, вызывает нарушение сна (3, 26, 33, 145, 171). Одним словом, страдает качество жизни и больного, и его близких (50, 108).
Кроме того, ринит является причиной значительных финансовых затрат (44, 132). Так, прямые и непрямые расходы на АР в США за 1994 год превысили 1,2 млрд долларов (Malone D.S. et al., 1997г.), в этом же году в Японии аналогичные затраты составили 1,15 млрд. долл. (Okuda М., 1998 год.).
В Европе ежегодные прямые затраты оцениваются в 1,0-1,5 млрд. евро, а косвенные затраты - 1,5-2,0 млрд. евро (European Allergy White Paper, 1997г.).
В конечном счете, при оценке социально-экономического влияния заболевания должна учитываться связь межу АР и другими состояниями, включая бронхиальную астму, синусит, воспаление среднего уха, носовой полипоз, инфекцию нижних дыхательных путей и даже аномалию зубного прикуса (7, 15, 33, 70, 98, 105). Так у 24% детей АР явился предрасполагающим фактором для развития среднего отита, у 28% - риносинусита (14, 15, 41). Особенно часто синуситы встречаются при КАР, когда причины, вызывающие аллергическое воспаление, существуют постоянно (33, 41).
Частое сочетание у одного больного ринита и бронхиальной астмы послужило основанием для создания концепции «единая дыхательная система, единое заболевание» (105, 139). Симптомы ринита присутствуют у 88% больных бронхиальной астмой (7). Причем у детей чаще, чем у взрослых отмечается сочетание АР и бронхиальной астмы (129). Так, по данным Черняка Б.А. и соавт., в возрасте до 10 лет у 57,8%-70,2% детей с АР выявляется и БА; в подростковом возрасте эта цифра снижается, но остается достаточно высокой -от 44,1 до 50,6% случаев (95). Причем наиболее часто ринит предшествует бронхиальной астме. Так, по данным Вылегжаниной Т.Г. 2001г. (ГНЦ -Институт иммунологии Минздрава РФ), обследование подростков с БА и АР показало, что у 59% в первую очередь появляются назальные симптомы (12). Данные исследований, проведенных в Научном центре здоровья детей, выявили, что ринит предшествовал развитию астмы у 80% детей (59). При этом трансформация круглогодичного ринита наблюдается более часто, чем сезонного (7). Так у 68% детей с КАР выявляется гиперреактивность бронхов, 78%о таких больных имеют повышенные уровни сывороточных IgE к основным аэроаллергенам жилища (10, 116). Учитывая все сказанное выше, становятся понятными актуальность и своевременность создания в 2001 году программы ВОЗ "Аллергический ринит и его влияние на астму" (ARIA от английского Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) (105).
В последнее время в литературе активно обсуждается вопрос о причине роста распространенности аллергических заболеваний среди населения. Традиционным для отечественной школы аллергологии считается мнение, что тенденция к увеличению данной патологии связана с изменениями в питании и воздействием воздушых поллютантов (1, 2, 36, 58, 66, 71, 94). Тем не менее, в последнее время среди причин указанного явления часто рассматривается изменившийся уровень инфекционного воздействия на человека (91, 122). Дети, растущие в больших семьях, где высока вероятность заболеть инфекционными болезнями, меньше страдают атопическими заболеваниями (129). Эпидемиологические исследования показали, что воздействие в раннем возрасте коревой инфекции (166) и вируса гепатита А (144) предупреждает последующее развитие атопии. Высокая корреляция была установлена между положительными туберкулиновыми пробами в раннем детстве и низкой частотой атопическнх болезней, а также низким уровнем общего IgE (231). У детей, имевших положительные туберкулиновые пробы в раннем детстве, в последующие годы выявили преимущественно ТЫ-иммунный тип реакции с высоким уровнем продукции интерферона-гамма и низким - интерлейкина-4 (168). Данное исследование позволяет предполагать, что такая иммунная реакция может подавлять Th-2 иммунный тип, характерный для атопии. Результаты исследования, проведенного в Великобритании, предполагают вероятность того, что медицинские противоинфекционные мероприятия могут вызывать рост числа детей с атонией (122). В этом исследовании у двух тысяч детей, получивших иммунизацию коклюшной вакциной, частота атопии возросла в 1,6 раз. Использование per os антибиотиков по различным медицинским показаниям в первые два года жизни повышало частоту бронхиальной астмы, поллиноза и экземы в 4-6 раз (162). Антибиотики подавляют бактериальную микрофлору кишечника, играющую важную роль в формировании и развитии иммунного ответа в раннем детском возрасте (9, 58, 81).
Основные консервативные методы лечения круглогодичного аллергического ринита у детей
Тяжесть заболевания и его естественное течение напрямую связаны с концентрацией аллергена в окружающей среде (3, 17, 89, 175). Таким образом, первое, что следует сделать для уменьшения симптомов АР - это идентификация причинных аллергенов и предупреждение контакта с ними (48, 171, 180). Благотворный эффект от контроля за окружающей средой может полностью проявиться лишь через недели и месяцы (3, 17). Меры по предупреждению контакта с аллергеном традиционны и включают удаление ковров и мягких игрушек из спальни больного, использование гипоаллергенного постельного белья, ежедневную влажную уборку, еженедельную стирку постельного белья при температуре 60 градусов и др. (3, 48, 62, 69, 70, 160) Регулярное использование некоторых акарнцидов (бензил бензоата и др.) оказалось эффективным для снижения популяции клеща (137, 172, 180), но их клинический эффект остается неподтвержденным, в то время как использование противоаллергенных покрывал для матрасов более эффективно (172). Анализ последних данных не подтвердил эффективности мероприятий по элиминации клеща домашней пыли при бронхиальной астме: снижения содержания клещей до необходимого уровня не удается достигнуть, что не позволяет купировать симптомы болезни (148). Подобные исследования при АР не проводились. Единственная эффективная мера по элиминации аллергенов животных - это удаление животных из дома и тщательная чистка ковров, матрасов и мягкой мебели (3). Однако этих мер бывает недостаточно, чтобы полностью элиминировать кошачьи аллергены. Хотя частое мытье кошек уменьшает количество аллергенов в смывных водах, клинические исследования не выявили благотворного эффекта от этой процедуры (137).
В фармакотерапии АР используются пять основных групп лекарственных препаратов, причем место каждой из этих групп достаточно четко определено их механизмом действия на отдельные моменты патогенеза или симтомы заболевания: антигистаминные средства, кортикостероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, сосудосуживающие препараты, антихолинергические средства (34, 70).
Впервые в 1937 году Bovel, Staub синтезировали антигистаминные средства. Применение антигистаминных препаратов первого поколения в клинической практике связано с 1940-1970 годами, второго поколения - с 1970-1980 годами. Тканевые эффекты гистамина приводят к развитию симптомов АР, и в ряде исследований было подтверждено повышение содержания гистамина в секрете полости носа у атопиков как после интраназалыюй провокации аллергеном, так и во время его естественной экспозиции (178). В настоящее время известно три типа гистаминовых рецепторов, но действие гистамина на слизистую оболочку носа преимущественно обусловлено его контактом с рецепторами первого типа (HI), открытыми в 1972 году (67). Большинство клинических проявлений АР может купироваться введением антагонистов HI-гистаминовых рецепторов. Эти препараты уменьшают чиханье, зуд в полости носа, ринорею, но мало влияют на заложенность носа (3, 63, 89, 120). Использование антигистаминных препаратов первого поколения (дифенгидрамина, хлоропирамина, клемастина, прометазина и др.) ограничено из-за их седативного и холинергического эффекта, короткого периода полувыведения и формирования тахифилаксии (65, 70, 120). Антигистаминные препараты второго и третьего поколений - селективные антагонисты Н1-рецепторов (терфенадин, астемизол, акривастин, азеластин, лоратадин, цетиризин, эбастин, фексофенадин и дезлоратадин) в рекомендуемых дозах оказывают незначительное седативное действие, которое не превышает эффекта плацебо в большинстве исследований (52, 67, 120). При пероральном приеме эти препараты оказывают выраженное действие на симптомы сопутствующих A3: так применение фексофенадина уменьшало потребность в приеме сальбутамола у больных бронхиальной астмой; у пациентов с риноконъюнктивитом и кашлем описано противокашлевое действие лоратадина; прием цетиризина у пациентов с пыльцевой БА и АР предупреждал возникновение симптомов обоих этих заболеваний (67, 98, 120). Установлено, что антигистаминныс препараты второго поколения могут воздействовать на выделение лейкотриенов и гистамина, выраженность клеточной инфильтрации и индуцированную аллергеном экспрессию ICAM-1 на эпителиальных клетках как в ранней, так и в поздних фазах аллергической реакции, что делает их пригодными для лечения аллергического воспаления (22, 67, 70, 112, 120, 146, 171). Предполагается, что антивоспалительная активность Н1-блокаторов связана с их способностью влиять на активацию генов, отвечающих за экспрессию и синтез провоспалительных медиаторов (37, 67, 120). Астемизол, терфенадин, лоратадин, дезлоратадин и в меньшей степени акривастин трансформируются в активные метаболиты с по мощыо системы цитохрома Р-450 в печени (165). Система цитохрома Р-450 отвечает также за метаболизм и других лекарственных препаратов, которые оказывают конкурентное действие. В этом случае одновременное назначение противогрибковых лекарственных препаратов, макролидных антибиотиков, а также употребление грейпфрутового сока может создать повышенные концентрации неметаболизироваиных препаратов. Эти взаимодействия были продемонстрированы на примере терфенадина и астемизола, которые, действуя на цикл реполяризации сердечной мышцы, вызывают удлинение интервала QT на ЭКГ и повышают риск развития тяжелой сердечной аритмии (165). В связи с этим указанные препараты уже изъяты из употребления в ряде стран (по требованию в 1997 году Администрации по контролю пищевых и лекарственных продуктов США) и не рекомендуются к применению при лечении АР (53, 171). Другие метаболизируемые препараты данной группы считаются относительно безопасными при условии соблюдения правил их назначения. Цетиризин и фексофенадин не метаболизируются в печени и в неизмененном виде выводятся с мочой и калом (36, 53, 67, 120).
Показатели гуморального иммунитета детей с круглогодичным аллергическим ринитом
IgE-опосредованный механизм является ведущим в развитии атопических заболеваний. Повышение уровня общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови больных аллергическими заболеваниями является диагностическим критерием атопии.
В нашем исследовании у 82 (91,11%) больных из 90 детей течение круглогодичного аллергического ринита сопровождалось гиперпродукцией общего иммуноглобулина Е.
Среднее арифметическое значение показателя составило 354,99±29,32 МЕ/мл и превысило нормальный уровень более, чем в 2 раза. Выявлено достоверное (р 0,001) повышение уровня общего IgE у детей с КАР по сравнению с уровнем содержания данного иммуноглобулина в сыворотке крови здоровых детей. Наши результаты согласуются с данными других авторов о повышении уровня IgE у детей с атопическими заболеваниями (Ж.Б.Испаева, 1991; Г.А.Жуковская, 1995; А.К.Геворкян, 1998; Балаболкин И.И., 1998, Гущин И.С., 1999, Р.Г.Гаджимирзаева, 2000; Е.Д.Кувшинова, 2001).
Нами определен разброс уровня общего иммуноглобулина Е от 63 МЕ/мл до 2016 МЕ/мл. Хотя выявленный разброс достаточно велик, при поллинозе диапазон колебаний данного показателя больше: так по данным Е.Д.Кувшиновой (2001) у детей с поллинозом разброс составил от 10 МЕ/мл до 5590 МЕ/мл.
Проведен детальный анализ зависимости уровня содержания общего IgE в сыворотке крови пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом от возраста и пола детей, а также длительности, периода и тяжести течения заболевания. Результаты проведенных нами исследований представлены в таблице 25.
Спорным является вопрос о зависимости уровня общего IgE от возраста больных. Ряд авторов указывает на отсутствие взаимосвязи между этими двумя показателями (Pumares Mateo A.M., Revia L. et al, 1989). По данным других авторов, уровень общего IgE отличается у больных в различные возрастные периоды (Ж.Б.Испаева, 1991; Е.Д.Кувшинова, 2001). По нашим данным, среди детей с КАР наибольшего значения иммуноглобулин Е достигал в возрастной группе 11-18 лет. Установлена прямая корреляционная связь между возрастом обследованных детей и уровнем содержания общего IgE (г=0,442; р 0,05).
Проводилось исследование концентрации общего IgE в сыворотке крови в зависимости от стажа заболевания. У детей с большей продолжительностью КАР выявлялся более высокий уровень IgE (г=0,471; р 0,05).
Противоречивы данные относительно содержания иммуноглобулина Е в различные периоды заболевания. Так, по данным зарубежных авторов, уровень данного показателя не зависит от периода течения атопического заболевания (Davies H.J., 1985). В то же время, по данным отечественных исследований, в период обострения болезни концентрация иммуноглобулина Е в крови выше, чем в период ремиссии (Ж.Б.Испаева, 1991; Е.Д.Кувшинова, 2001). Все указанные выше исследования касались поллиноза - заболевания с четко выраженными периодами обострения симптомов и клинической ремиссии. Течение круглогодичного аллергического ринита не имеет столь четко очерченных периодов течения, тем не менее мы постарались определить концентрацию IgE в период максимальной выраженности симптомов заболевания и клинического улучшения. По нашим данным, более высокие уровни IgE выявлялись в период обострения симптомов ринита по сравнению с периодом минимальной степени выраженности симптомов (р 0,01).
Анализируя наши данные о зависимости уровня общего IgE от возраста больных, длительности течения заболевания и выраженности клинических симптомов, можно сделать вывод, что на уровень указанного показателя оказывает влияние длительность и интенсивность аллергенной стимуляции.
По данным нашего исследования, среднее значение уровня общего IgE в сыворотке крови у девочек было несколько выше, чем у мальчиков, однако достоверного различия выявлено не было (р 0,05). Эти результаты не согласуются с данными исследований Е.Д.Кувшиновой (2001), выявившими более высокое среднее значение IgE при поллинозе в группе мальчиков по сравнению с группой девочек.
Существует мнение, что синтез иммуноглобулина Е находится в прямой зависимости от тяжести течения заболевания (Wolf R., 1989). По данным наших исследований, средний уровень общего IgE в сыворотке крови был достоверно ниже у детей с легким течением круглогодичного аллергического ринита по сравнению с группой детей со средне-тяжелым и тяжелым течением (р 0,05), что согласуется с данными указанных выше авторов. Тем не менее, при анализе уровня содержания данного иммуноглобулина у детей со средне-тяжелым и тяжелым течением ринита достоверных различий установлено не было (р 0,05). Более того, средний уровень показателя даже несколько выше у детей со средне-тяжелым течением ринита по сравнению с группой пациентов с тяжелым течением этого заболевания. По-видимому, это связано с тем, что на тяжесть течения круглогодичного аллергического ринита кроме атопической предрасположенности и аллергенной стимуляции, выражающихся в гиперпродукции общего IgE, оказывают влияние другие факторы. Так в патогенезе тяжелых форм ринита у детей отчетливо прослеживается влияние следующих факторов: наличия аденоидных вегетации (у 56,25% детей с тяжелым течением КАР), искривления носовой перегородки (у 50% детей), расстройства вегетативной нервной системы с преобладанием ваготонии (у 62,5% детей), действия суперантигенов St.aureus (у 93,75% детей).
Наши исследования также касались выявления различий уровня содержания общего IgE в зависимости от данных исследования кожной чувствительности к бытовым аллергенам, наличия сопутствующей аллергической патологии, а также применения фармакотерапии (антигистаминных препаратов, топических ГКС, а также сочетанного применения антигистаминных средств с топическими ГКС). В качестве антигистаминных препаратов применялись препараты группы цетиризина, лоратадина, фексофенадина и дезлоратадин. В качестве топических ГКС применялись спреи беклометазона дипропионата (препарат «Насобек»), флутиказона пропионата (препарат «Фликсоназе») и мометазона фуроата (препарат «Назонекс»).
Клиническая эффективность аллерген-специфической иммунотерапии
Аллерген-специфическая иммунотерапия - метод противоаллергического лечения, оказывающий воздействие на все патогенетические звенья аллергического процесса. Проведение данной терапии способствует сохранению длительной ремиссии, уменьшает потребность в используемых лекарственных средствах, предупреждает расширение спектра причинно-значимых аллергенов и переход легких форм заболевания в более тяжелые. (Гущин И.С., 1998).
Доказана эффективность классического парентерального метода проведения аллерген-специфической иммунотерапии. В то же время в последние годы возрос интерес к неинвазивным методам данной терапии, расширяющим возможность ее применения в педиатрической практике и реже вызывающим побочные реакции. Тем не менее, вопрос об эффективности указанных методов остается малоизученным. Исследования, проведенные в этой области в нашей стране, выявили благоприятное влияние сублингвальной АСИТ на течение поллинозов у детей (Кувшинова Е.Д., 2001).
Нами изучена эффективность сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии у 30 детей с круглогодичным аллергическим ринитом в возрасте от 5 до 18 лет. Группу сравнения составили 30 детей того же возраста, которые получали данное лечение парентеральным методом. 30 детей с круглогодичным аллергическим ринитом составили контрольную группу и получали только медикаментозное лечение.
АСИТ начинали проводить в период минимальной выраженности симптомов КАР, а при наличии сопутствующей бронхиальной астмы или поллиноза - в случае ремиссии последних.
Для лечения применялись водно-солевые экстракты аллергенов домашней пыли различных серий, библиотечной пыли, клещей домашней пыли Dermatophagodes farinae et Dermatophagodes pteronissinus. Десенсибилизацию эпидермальными аллергенами не проводили из-за возможности элиминации последних, а грибковыми - из-за отсутствия стандартизированных лечебно-диагностических препаратов. В лечебную смесь входило не более 5 аллергенов. При сопутствующем поллинозе параллельно проводилась десенсибилизация водно-солевыми экстрактами пыльцевых аллергенов. Сублингвальное введение смесей бытовых и пыльцевых аллергенов осуществлялось поочередно с интервалом между введениями не менее 1 часа. При парентеральном методе введение смесей бытовых и пыльцевых аллергенов осуществлялось подкожно в разные предплечья с интервалом между инъекциями не менее 30 минут.
Курс аллерген-специфической иммунотерапии сублингвальным и парентеральным методами был проведен детям с круглогодичным аллергическим ринитом по схеме, рекомендованной к применению Научным центром здоровья детей РАМН (см. таблицу 35).
Лечение начинали с ежедневного введения аллергенов в разведении 1:1000000. Заканчивали фазу постепенного увеличения дозы аллергена (основной курс АСИТ) введением аллергенов в разведении 1:10 в дозе 10 капель при сублингвальной АСИТ или 0,5 мл. при парентеральной АСИТ, причем указанная доза была достигнута у всех детей. Общая доза основного курса аллерген-специфической иммунотерапии при обоих методах введения аллергенов составила 2000 PNU.
После завершения основного курса лечение продолжалось введением поддерживающей дозы аллергенов в количестве 0,5 мл. при парентеральной АСИТ или 10 капель при сублингвальной АСИТ в разведении 1:10 с частотой введения сначала 1 раз в 2 недели, затем - 1 раз в месяц. Курс лечения при сопутствующем поллинозе заканчивали за 1,5 мес. до начала цветения причинно-значимых растений.
Эффективность АСИТ оценивали по 4-х бальной системе (Научный центр здоровья детей РАМН, 2001): 4 балла - отличный результат: полное отсутствие симптомов заболевания после курса лечения; 3 балла - хороший результат: значительное улучшение носового дыхания, ринорея и чихание только при массивном контакте с аллергеном, восстановление обонятельной функции;
2 балла - удовлетворительный результат: основные симптомы заболевания (затруднение носового дыхания, ринорея, чихание, зуд в носу и нарушение обоняния) выражены меньше, чем до лечения, снизилась потребность в используемых лекарственных препаратах; 1 балл - неудовлетворительный результат: не было эффекта от проведенного лечения. Эффективность первого курса сублингвальной АСИТ была следующей: - на 1 балл - у 9 (30%) детей; - на 2 балла - у 6 (20%) детей; - на 3 балла - у 10 (33,33%) детей; - на4 балла-у 5 (16,67%) детей. Таким образом, АСИТ при проведении ее сублингвальным методом оказалась эффективной у 21 (70%) детей. Не было эффекта от проведенного лечения у 9 (30%) пациентов. Эффективность первого курса парентеральной АСИТ была следующей: - на 1 балл - у 4 (13,33%) детей; - на 2 балла - у 8 (26,67%) детей; - на 3 балла - у 10 (33,33%) детей; - на 4 балла - у 8 (26,67%) детей. Таким образом, АСИТ при проведении ее парентеральным методом оказалась эффективной у 26 (86,67%) детей. Не было эффекта от проведенного лечения у 4 (13,33%) пациентов.
