Введение к работе
Актуальность темы исследования.Острые кишечные инфекции (ОКИ) продолжают занимать ведущее место в инфекционной патологии детского возраста, уступая по массовости, экономическому и социальному ущербу только острым респираторным заболеваниям и гриппу [Л.Н. Милютина, с соавтор., 2007]. По данным ВОЗ, в мире ежегодно болеют острыми кишечными инфекциями более 1 миллиарда человек, из которых 65% - 70% составляют дети до 5 лет [В.Ф. Учайкин, 2002;Г.Г. Онищенко, 2007].
В этиологической структуре ОКИ в последние годы все большую роль стали играть вирусы (рота-, норо-, астро-, адено- и другие). По данным зарубежных авторов, доля вирусных возбудителей при ОКИ у детей колеблется от 42%до 88,1% с тенденцией к снижению к более старшему возрасту [M.A.S. deWitetall, 2001]. В этиологической структуре вирусных диарей у детей доминируют ротавирусы. По данным зарубежных авторов, их доля колеблется от 10,4% [E.A.S.Nelsonetall, 2004] до 53,5% [C. Colombaetall, 2006], однако, в большинстве исследований они выявляются у трети детей [P Duttaetall, 1990;Shan-MingChenetall, 2006;L. Amaretall, 2007]. По данным российских исследователей, при использовании одного метода диагностики (ПЦР или ИФА) ротавирусная инфекция выявлялась у 30,4% и 31,1% детей, госпитализированных с ОКИ, а при использовании комплекса этих методов – у 41,5% [Р.Л. Битиева, 2007].
Среди ОКИ бактериальной этиологии одно из ведущих мест продолжают занимать сальмонеллезы. По данным официальной статистики, в Российской Федерации (РФ) заболеваемость сальмонеллезами у детей,после некоторой тенденции к снижению в 90-е годы (с 109,5 в 1994г. до 69,9 в 1997г. на 100 тысяч детского населения), с 2000г. стабилизировалась.Затем с 2006г. опять стала расти и достигла к 2012г. 106,5 на 100 тысяч детского населения, превысив заболеваемость шигеллезами в 3 раза (106,5 против 35,58).У детей, госпитализированных в профильный стационар по поводу ОКИ, сальмонеллезы в последние годы вышли на первое место среди расшифрованных бактериальных ОКИ, а сальмонеллез и ротавирусная инфекция занимают 70 – 80% из всего числа лабораторно подтвержденных ОКИ [Л.Н. Милютинас соавтор., 2007].
На современном этапе, в связи с успехами в изучении этиологии кишечной инфекции, открытием новых возбудителей и совершенствованием их диагностики, особую актуальность приобрела проблема сочетанных ОКИ, хотя они до сих пор не включены в качестве отдельной нозологической формы в международную классификацию болезней (МКБ-10). Частота их выявления, по данным отечественных авторов, колеблется от 3,1% до 70% [Н.В. Воротынцева с соавтор., 2001;Н.О. Ильина с соавтор., 2007; В.Ф. Учайкин с соавтор., 2009;О.В Подшибякина с соавтор., 2009; О.И. Ныркова с соавтор., 2013], а по данным зарубежных исследователей – от 1,6% до 44% [Hsiao – ChuanLinetall, 1999;CLucaetall, 2001;DelfinaUrbina, 2003;Shan-MingChen, 2006;LanWT etall, 2009]. При этом в общей структуре микст-инфекций доминируют вирусно-вирусные ассоциации (54%), в 38% случаев регистрируются вирусно-бактериальные ОКИ и лишь у 8% детей - бактериально-бактериальные инфекции [О.И. Нырковас соавтор., 2013]. Частота сочетанного течения доминирующих в настоящее время сальмонеллеза и ротавирусной инфекции также значительно варьирует. Так, по данным зарубежных авторов, она колеблется от 1,6% до 22% [Hsiao – ChuanLinetall,1999;T.Y.Hungetall, 2008;AndreasJansenetall, 2008], а по данным отечественных исследователей - от 2,7% до 25% [Н.О. Ильина с соавтор.,2007;Е.М. Жидков,2008; Н.В. Хлебникова, 2009; Р.К. Бабик с соавтор., 2010].
ОКИ часто сочетаются с ОРЗ разной этиологии. Так, установлено совместное течение ОКИ с микоплазмозом (4,1%), парагриппом (5,8%), торо – вирусной инфекцией (6,7%), гриппом (15,3%), РС-вирусной инфекцией (21,5%), коронавирусной (28,7%) и аденовирусной (31,2%) инфекциями [Л.В. Осидак, 2007].
Однако клинические особенности течения и исходы сочетанных форм кишечных инфекцией, в частности, сальмонеллезно – ротавирусной инфекции, у детей изучены недостаточно. Имеются лишь единичные работы с описанием клиники острой фазы болезни. Установлено, что на характер течения вирусно – бактериальных диарей большее влияние оказывают бактериальные агенты, отражением чего являются большая выраженность и продолжительность основных клинических синдромов (рвота, диарея, лихорадка) и заболевания в целом [Н.О. Ильинас соавтор., 2007;T.Y.Hungetall,2008;.Wen-TzongLanetall, 2009]. В настоящее время нет опубликованных данных о влиянии сопутствующей вирусной инфекции на длительность сальмонеллезногобактериовыделения.
Известно, что на течение как моно-, так и микст-инфекции влияют свойства возбудителя и пути заражения с одной стороны, а с другой - преморбидный фон ребенка и состояние его иммунного статуса. Поэтому в последние годы большой интерес исследователей, как отечественных, так и зарубежных, привлекает проблема иммунопатогенеза кишечных инфекций. Установлено, как в эксперименте, так и клинике, снижение приОКИ показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, клеток CD3+, CD4+, CD8+, дефицит секреторного IgA, лизоцима в крови больных [Г.И. Чубенко, 2000;О.В Тихомирова, 2006;A.K.Bogstedtetall, 1996]. Показана патогенетическая роль различных цитокинов при ротавирусных и бактериальных инфекциях у детей [И.Г. Гусоева, 2008;TAzimetall, 2003;M.V.Stoychva,2005].При сочетании вирусной и бактериальной инфекций создается парадоксальная ситуация для иммунной системы, требующая одновременного включения двух оппозитивных форм иммунного ответа: опосредованного Тh1 (для противовирусного иммунного ответа) и Th2 (для противобактериального ответа) [А.А. Ярилин, 1999].Однако в литературе особенности иммунитета при сочетанной сальмонеллезно - ротавирусной инфекции описаны лишь в единичных работах [М.С. Григорович и др., 1997].
Одной из важных проблем современных сальмонеллезов у детей является длительность постинфекционногобактерионосительства. Сведения в литературе по этому вопросу противоречивы. Так, по данным зарубежных исследователей, через год после перенесенного сальмонеллеза выделение возбудителя сохраняется у 2,6% детей младше 5 лет и менее, чем у 1% детей старше 5 лет и взрослых[Д.Марри, 2006].Однако отечественные авторы отмечают длительноебактериовыделение после перенесенного сальмонеллеза у 0,1 - 10% детей [О.В. Бухарин с соавтор., 1996;В.В. Иванова, 2002]. Важной нерешенной проблемой остаются и вопросы терапии детей с длительным бактериовыделением, поскольку общепринятые методы (повторные курсы антибиотиков и бактериофагов) недостаточно эффективны [B.Asercoff, 1969; Robert-Koch-Institut, 1997;М.К. Бехтерева,2005; О.В. Гурьева, 2010].
Перспективным является использование иммунокоррегирующих препаратов. Одним из них является Ликопид - отечественный иммуномодулятор, сочетающий безопасность для детей с высокой иммуномодулирующий активностью, воздействующий на все звенья иммунитета, прежде всего, на фагоцитоз. Имеются данные об эффективности Ликопида при различной инфекционной патологии у детей, в том числе, при хронических воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей; острых и хронических гепатитах А, В,С; герпетических инфекциях[М.В. Дягтерева с авторами, 2005; В.Ф. Учайкин с авторами, 2005; Б.В. Пинегин с авторами, 2005]. Также Ликопид применялся для коррекции дисбиоза кишечника у детей [Н.А. Коровина с соавтор., 2006]. Однако данных о применении Ликопидапри длительном сальмонеллезномбактериовыделении в доступной литературе не найдено.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - оптимизация диагностики сочетанного сальмонеллеза у детей и терапии постинфекционного бактерионосительства на основании изучения их клинико– иммунологических особенностей
-
Изучить частоту выявления микст-сальмонеллезной инфекции у детей, госпитализированных в профильный стационар, и определить факторы, на них влияющие.
-
Сравнить клиническую картину болезни при моно – сальмонеллезах и сальмонеллезно – ротавирусной инфекции в зависимости от возраста детей и сроков присоединения ротавирусной инфекции.
-
Определить параметры иммунного статуса (фагоцитарные показатели; субпопуляции лимфоцитов; уровни IgG, IgM, IgA, аффинностьIgG антител; показатели миграции лейкоцитов) у детей разного возраста с моно – и сочетанными сальмонеллезами и их корреляционные взаимосвязи с клиническим вариантом и тяжестью болезни.
-
Установить длительность постинфекционного выделения сальмонелл, факторы, на нее влияющие, особенности иммунного статуса и их прогностическую значимость.
-
Изучить клиническую и иммунологическую эффективность Ликопида у детей с длительнымбактериовыделением сальмонелл.
Установлено, что у более, чем у половины госпитализированных детей, сальмонеллез сочетается с наиболее распространёнными вирусными инфекциями (ротавирусной, ОРВИ и их сочетанием). Сальмонеллезно – вирусные инфекции чаще выявляются у детей раннего возраста и регистрируются круглогодично, но с большей частотой в холодное время года.
Показано, что сальмонеллезно – ротавирусная инфекция сохраняет клинические проявления, свойственные сальмонеллезу, но характеризуется большей кратностью рвоты и большей длительностью основных симптомов болезни. Впервые установлено, что эти различия зависят не только от возраста детей, но и от сроков присоединения ротавирусной инфекции (их больше при внутрибольничном инфицировании, чем при одномоментном заражении).
Получены новые данные об иммуногенезе сочетанных форм сальмонеллезов у детей. Установлено, что при моно – сальмонеллезах страдает, преимущественно, клеточное звено иммунитета (снижение ИРИ за счет повышении CD8+), при сальмонеллезно – ротавирусной инфекцииприсоединяются нарушения в гуморальном звене иммунитета (снижение аффинностиIgG).Снижение показателей фагоцитоза имеется только при сочетанных инфекциях, независимо от их этиологии, но более выражено при сальмонеллезно–бактериальной инфекции.
Впервые показаны особенности иммунного ответа при длительном постинфекционном бактериовыделении сальмонелл - нарушения во всех звеньях иммунитета и их прогностическое значение (РТМЛ, уровни IgG и IgM, ИРИ, CD16%+).
Впервые установлена высокая санирующая эффективность отечественного иммуномодулятора Ликопида у детей с длительным бактериовыделением сальмонелл, что сопровождается улучшением показателей иммунитета (увеличением поглотительной способности фагоцитов, усилением миграции лейкоцитов и нормализацией ИРИ).
Разработанные и внедренные в практику лечебных учреждений новые подходы к диагностике сочетанных сальмонеллезов у детей, прогнозированию и терапии длительного постинфекционного бактериовыделения сальмонелл будут способствовать улучшению исходов заболевания и снижению экономических затрат на их лечение.
Автор непосредственно участвовал в выполнении всех разделов работы: обзор литературы; сбор материала(самостоятельно вел больных, обследуемых по теме диссертации, проводил анализ данных дополнительных исследований, наблюдал пациентов в катамнезе);статистическая обработка и анализ полученных данных; написание статей и самой диссертации.
Апробация результатов исследования
Результаты исследования доложены на 14 конгрессах и конференциях: на VII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва 2008); на I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва 2009); на инфекционной секции Московского Городского отделения Союза Педиатров России (Москва 2009, 2013);на II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва 2010); на Всероссийском Ежегодном Конгрессе “Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика” (Санкт-Петербург 2010, 2012, 2013); на Московском научном обществе специалистов по клинической лабораторной диагностике (Москва 2010); на XII Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов “Питание и здоровье” (Москва 2010); на X конгрессе детских инфекционистов России “Актуальные вопросы, патологии и вакцинопрофилактики ” (Москва 2011); на XIII Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов “Питание и здоровье” (Москва 2011); на Научной конференции “Актуальные проблемы в прогрессивных научных исследованиях” (г. Арад, Израиль 2012); на XI Конгрессе детских инфекционистов России “Педиатрия и инфекции”(Москва 2012).
Внедрение результатов в практику
Результаты работы внедрены в лечебный процесс профильных отделений ГУЗ ДИБ №5, практическую работу врачей ГБУЗ ДГП №11 филиал 1.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 3 – в изданиях, рекомендованных ВАК, и 1 – в зарубежном издании.
Структура и объем диссертации
