Введение к работе
Актуальность работы.
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – широко распространенная по всему миру природно-очаговая инфекция. Возбудителями заболевания являются РНК-содержащие вирусы, относящиеся к семейству Bunyaviridae и принадлежащие к самостоятельному роду - Hantavirus. На сегодняшний день известно более 25 серологически и генетически отличающихся друг от друга хантавирусов [Lee, 1999]. Многообразие возбудителей и их различная эпидемиологическая значимость обусловливают развитие разных клинических вариантов ГЛПС [Бондаренко, 2007; Иванис, 2004; Коробов и соавт., 2001; Образцов, 2005; Самонина и соавт., 2007; Сатаров и соавт., 2008; Файзуллина, 2009; Юдинцева, 2009; Clement et al, 1995; Schmaljohn & Hjelle, 1997]. Генерализованный характер инфекции с поражением многих органов и систем способствует полиморфизму ее симптоматики. Тем не менее, общим для клинического течения ГЛПС, вызванной любым из серотипов хантавирусов, является частое повреждение почек, что нашло отражение в самом названии заболевания [Бондаренко, 2007; Морозов и соавт., 2003; Иванис, 2004; Юдинцева, 2009; Krger et al., 2001; Kim et al., 2004; Lee, 1999].
В настоящее время не существует адекватной лабораторной модели инфекции, что существенно затрудняет изучение закономерностей развития патогенеза при ГЛПС. В связи с этим механизмы вовлечения почек в патологический процесс при данном заболевании все еще остаются не выясненными. Известно, что появление противовирусных антител приводит к формированию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), повышенный уровень которых в сыворотке крови больных регистрируется в течение всего заболевания [Рощупкин, 1990; Морозов, 1993; Иванис, 2004; Максема, 2006; Penttinen et al., 1981]. Ряд исследователей, проводивших оценку значения ЦИК при хантавирусной инфекции, предполагают, что они могут вносить свой вклад в повреждение почек при ГЛПС [Рощупкин, 1990; Penttinen et al., 1981; Lahdevirta, 1982]. Другие авторы [Иванис, 2004, Максёма и соавт., 2006] напротив, считают, что образование ЦИК при ГЛПС является защитным механизмом, способствующим выведению возбудителя из организма.
Учитывая неясность причин формирования почечной патологии при ГЛПС, нами была предпринята попытка изучения роли гуморальных факторов иммунитета в повреждении почек при данном заболевании.
Цель исследования – оценить роль иммунных комплексов в поражении почек при ГЛПС.
Задачи исследования
1. Выявить взаимосвязь тяжести течения, клинических проявлений и уровней специфических антител у больных с ГЛПС.
2. Определить концентрации IgM, IgG, IgA, С3- и С4-компонентов комплемента в сыворотке крови в динамике развития ГЛПС. Установить размеры циркулирующих иммунных комплексов и содержание в них иммуноглобулинов различных изотипов у больных в разные периоды заболевания.
3. Установить взаимосвязь клинических проявлений ГЛПС с показателями гуморального иммунитета с позиций проявления гиперчувствительности III типа.
Научная новизна работы.
Впервые на основе корреляционного анализа охарактеризованы факторы, определяющие тяжесть течения инфекционного процесса при ГЛПС. Доказано, что тяжесть заболевания, проявления воспалительной реакции, клинические и лабораторные показатели, отражающие степень нарушения функции почек, непосредственно связаны с уровнем специфических антител.
Впервые в сыворотках крови больных ГЛПС определены ЦИК, дифференцированные по размеру и содержанию в них изотипов иммуноглобулинов. Установлено, что у пациентов с хантавирусной инфекцией диаметр и объем ИК достоверно больше аналогичных значений в группе здоровых лиц (P<0,05). Показано, что у больных уровни IgM-, IgG- и IgA-содержащих ЦИК различных размеров значительно превышают соответствующие показатели здоровых людей (P<0,001). При этом, несмотря на повышенное содержание в сыворотках крови пациентов иммунных комплексов, существенной активации системы комплемента при ГЛПС не происходит.
Выявлена взаимосвязь уровней IgM-, IgG- и IgA-содержащих ЦИК с тяжестью заболевания, титрами специфических антител, а также с клиническими и лабораторными проявлениями острой почечной недостаточности (ОПН).
Показано, что основная роль в развитии почечных повреждений принадлежит IgA-ЦИК. Подтверждением этому являются установленные сильные корреляционные связи между содержанием иммуноглобулинов класса А в составе ЦИК и концентрациями мочевины, креатинина в сыворотке крови, протеинурией и относительной плотностью мочи.
Практическая значимость работы. В настоящей работе дана клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика ГЛПС в эндемичном регионе. Выявлен характер ее течения, позволяющий улучшить диагностику в разные периоды заболевания. Представлена взаимосвязь тяжести инфекции с уровнем специфических антител и клинико-лабораторными критериями функционального поражения почек, что может быть использовано для прогнозирования течения ГЛПС.
Установлено, что широко применяемый в диагностике гиперчувствительности III типа метод определения ЦИК сыворотки крови на основе измерения концентрации белка в ПЭГ-преципитатах не информативен при оценке нарушений функции почек у больных хантавирусной инфекцией.
Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты клинико-лабораторной диагностики ГЛПС внедрены в практику врачей-инфекционистов ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая инфекционная больница». Материалы работы используются в учебном процессе на кафедре инфекционных заболеваний и кафедре иммунологии ГБОУ ВПО «Пермской государственной медицинской академии имени академика Е. А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации».
Личное участие автора в получении результатов. Автором лично проведено клинико-лабораторное обследование 338 больных с подтвержденным диагнозом ГЛПС, поступивших в ГУЗ «ККИБ» г. Перми в 2008-2009 гг., выполнены основные иммунологические исследования совместно с к.м.н. Королевской Л.Б. в лаборатории экологической иммунологии Учреждения Российской академии наук «Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН» г. Пермь. Диссертантом сформирована база данных, выполнена статистическая обработка материала с обобщением полученных результатов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Клиническое течение ГЛПС характеризуется полиморфизмом поражения органов и систем, с развитием ведущей патологии со стороны почек.
2. Тяжесть заболевания непосредственно связана с уровнем специфических антител, а также с клиническими и лабораторными показателями, отражающими степень нарушения функции почек, что предполагает наличие в патогенезе ГЛПС иммунопатологического процесса.
3. У больных ГЛПС общий уровень ЦИК, их средние размеры, а также концентрации входящих в их состав иммуноглобулинов достоверно превышают соответствующие значения здоровых людей.
4. При ГЛПС отсутствует существенная активация системы комплемента. Основная роль в развитии почечной патологии может принадлежать IgА-содержащим ЦИК.
Апробация и публикация материалов работы. Материалы диссертации представлены на научной сессии молодых ученых ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (Пермь, 2011), 9-й конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2011), межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики и профилактики» (Казань, 2011), IV Ежегодном всероссийском научном конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012).
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из которых 4 – в центральных изданиях, рекомендуемых ВАК.
Объем и структура диссертации.
