Введение к работе
Актуальность проблемы: Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС), как одна из нозоформ хантавирусной инфекции, представляет серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира и, в частности, Российской Федерации. Это обусловлено широким распространением природных очагов инфекции, тяжестью течения заболевания, отсутствием эффективных средств этиотропной терапии и специфической профилактики (Сиротин Б.З., 2005; Бондаренко А.Л., 2007; Беляев А.Л., 2008; Шакирова В.Г., 2010; Валишин Д.А. с соавт., 2012; Слонова Р.А. с соавт., 2012; Ткаченко Е.А. с соавт., 2012; Li D., 2007; Bi Z.et al., 2008; Zhang Y.-Z. et al., 2010).
В мире ежегодно с диагнозом ГЛПС госпитализируется 150000 - 200000 человек, при этом летальность составляет 3-15% в зависимости от серотипа хантавируса (Khaiboullina S., 2005). ГЛПС по уровню заболеваемости занимает первое место в Российской Федерации среди всех природно-очаговых заболеваний (Ткаченко Е.А. с соавт., 2012; Яшина Л.Н., 2012). Приморский край является одним из эндемичных по ГЛПС регионов, где среднегодовой показатель заболеваемости составляет 4,5-5,4 на 100 тыс. населения, а показатель летальности в 2007 г. достиг 7,2% (Слонова Р.А. с соавт., 2006; Иунихина О.В., 2010; Kariwa H. et al., 2007).
Несмотря на значительные успехи в изучении хантавирусов и ГЛПС, в этой области остается еще много нерешенных вопросов, в том числе касающихся иммунопатогенеза ранних фаз инфекции, клинической картины и ранней диагностики ГЛПС (Морозов В.Г., 2002; Слонова Р.А c соавт., 2006; Fazlyeva R. et al, 2004; Voronkova M., 2004). При этом раскрытие природы специфической клинической симптоматики, изучение механизма патогенеза заболевания затруднены в связи с отсутствием экспериментальной модели заболевания (Мурзабаева Р.Т. c соавт., 2007; Dekonenko A. et al., 2004; Markoti A. et al., 2007).
Отсутствие этиотропной терапии ГЛПС вынуждает выстраивать тактику патогенетически ориентированного лечения своеобразно характеру его течения. Поэтому углубление представлений о патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом является не только оправданным, но и необходимым (Старостина В.И. c соавт., 2008).
Как известно, геморрагический синдром является одним из ведущих в клинике ГЛПС, выраженность которого зачастую определяет исход заболевания (Сарксян Д.С., 2007). Большинство работ, посвященных изменениям гемостаза при ГЛПС, определяют его как проявление синдрома ДВС (Ибрагимова Л.А., 2003; Бабушкина Ф.А., 2006; Мурзабаева Р.Т., 2007; Самонина С.В., 2011; Denecke B. et al., 2010). При этом раскрытие «интимных» механизмов геморрагического синдрома недостаточно освещено как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Учитывая доказанный иммуноопосредованный патогенез заболевания, вполне обоснованным является рассмотрение взаимосвязи между изменениями гемостаза и состоянием иммунных механизмов их регуляции. Подобные работы крайне немногочисленны (Мурзабаева Р.Т., 2003).
Еще более спорным остается «феномен тромбоцитопении» как один из патогномоничных признаков данного заболевания. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные генезу данного проявления (Ибрагимова Л.А., 2003; Мурзабаева Р.Т., 2007; Бабушкина Ф.А. с соавт., 2006; Самонина С.В., 2011; Denecke B. et al., 2010; Gavrilovskaya I. et al., 2010; Laine O. et al., 2010; Mackow E.et al., 2010; RafteryM.. et al., 2010), единой концепции на сегодняшней день нет. Кроме того, все исследования в этом направлении проводились при ГЛПС, обусловленной серотипами хантавируса, отличными от доминирующих в этиологии ГЛПС на территории Приморского края.
Несмотря на достаточно длительную историю изучения ГЛПС в мире, на сегодняшний день имеется много вопросов, касающихся клинической картины заболевания, ассоциированной с разными серотипами хантавируса. Практически неизученным в этом отношении является Amur-инфекция. При этом клиника ГЛПС, обусловленной разными серотипами хантавируса, отличается значительным полиморфизмом проявлений, и остается трудно узнаваемой врачами первичного звена. Это, в свою очередь, влечет за собой неправильную тактику лечения и зачастую определяет прогноз заболевания.
Цель исследования - на основе комплексной оценки клинико-лабораторных особенностей и цитокинового статуса разработать дополнительные критерии ранней диагностики гемокоагуляционных нарушений у пациентов с ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса.
Задачи исследования:
-
Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных особенностей ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса (Hantaan, Amur, Seoul), на современном этапе.
-
Исследовать основные показатели системы гемостаза у больных ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса
-
Определить содержание цитокинов (TNF, IL-6, IL-17, IL-1, TGF-1) и их растворимых рецепторов (TNFsRII и IL-6sR) в сыворотке крови больных ГЛПС в динамике заболевания.
-
Изучить корреляционные взаимосвязи уровней цитокинов с основными параметрами гемостаза и оценить их значение в механизмах иммунопатогенеза у больных ГЛПС.
Научная новизна: Представлена клинико-лабораторная характеристика ГЛПС, ассоциированной с серотипом Amur.
Исследованы основные показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у больных ГЛПС в регионе циркуляции нескольких серотипов хантавируса. Выявлены маркеры активации внутреннего пути свертывания крови в ранние сроки заболевания независимого от этиологии и степени тяжести инфекции.
На основании комплекса иммунологических данных (система цитокинов и их растворимых рецепторов), исследованных в сыворотке крови в динамике заболевания, установлено значение TNF, IL-6, IL-17, IL-6sR в генезе гемокоагуляционных сдвигов у больных ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса.
Практическая значимость работы:
Изучены клинико-лабораторные особенности ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса, которые значительно расширяют и углубляют знания в отношении клинической картины заболевания и вносят значительный вклад в совершенствование первичной диагностики данной инфекции.
Выявлены основные параметры изменений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у больных ГЛПС в регионе циркуляции нескольких серотипов хантавируса. Установлено снижение количества тромбоцитов периферической крови при сохранении их функциональной активности, сопряженное с серотипом хантавируса и не зависящее от степени тяжести заболевания. Зарегистрировано значимое повышение маркеров активации свертывания крови у больных ГЛПС независимо от этиологии и степени тяжести инфекции.
Материалы диссертации легли в основу методических рекомендаций «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) в очагах Приморского края: эпидемиология, клиника, лабораторная диагностика», утвержденных Департаментом здравоохранения Приморского края, ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России и ФГБУ «НИИЭМ имени Г. П. Сомова» СО РАМН. Данные рекомендации внедрены в практику работы инфекционной службы Приморского края.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
ГЛПС, ассоциированная с разными серотипами хантавируса, отличается по сочетанию и степени выраженности основных клинико-лабораторных синдромов. Для Amur-инфекции, в отличие от ГЛПС, ассоциированной с серотипами Hantaan и Seoul, характерно преобладание выраженного общетоксического синдрома, гемодинамических и вегетативных расстройств и значительного поражения почек с развитием синдрома ОПН.
-
Гемокоагуляционные нарушения у больных ГЛПС характеризуются изменениями в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном звеньях гемостаза. Ключевым критерием изменений гемостаза в ранние сроки заболевания независимо от этиологии и степени тяжести инфекции является активация внутреннего пути свертывания крови в виде повышения концентраций РФМК и фибриногена, что свидетельствует об эндотелиальной дисфункции у больных ГЛПС.
-
Системная гиперпродукция ряда цитокинов (TNF, IL-6, IL-17, IL-6sR) играет существенную роль в генезе гемокоагуляционных сдвигов в раннюю стадию заболевания, что может служить дополнительным диагностическим критерием нарушений в системе гемостаза у больных ГЛПС.
Личный вклад автора: Анализ данных отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, комплексное клинико-лабораторное обследование и исследование цитокинового статуса пациентов с ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса; ретроспективный анализ историй болезни; статистическая обработка полученных результатов и их анализ, написание диссертации выполнено лично автором.
Апробация материалов работы: Результаты работы были представлены на научно-практических конференциях и конгрессах международного, российского и регионального уровней: Международном Евро-Азиатском Конгрессе по инфекционным болезням (Витебск, 2008), VI Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2009), X научно - практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2009), III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), XII научно - практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2011), IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012), IX Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2012), Первых научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН Г.П. Сомова «Будущее науки – за молодыми учеными» (Владивосток, 2012), V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2013), 14th International congress of immunology (Kobe, Japan, 2010), VIII International conference of HFRS, HPS and hantaviruses (Athens, Greece, 2010).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных положений диссертации.
Объём и структура диссертационной работы: Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций для внедрения в медицинскую науку и практику, списка сокращений, указателя литературы, включающего 309 источников, из них 158 отечественных и 151 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 43 таблицами и 11 рисунками.
