Введение к работе
з
Актуальность темы исследования. Рассеянный склероз (PC) - это хроническое де-
миелинизирующее заболевание центральной системы, поражающее людей молодого возраста и сопровождающееся утратой работоспособности, а в некоторых случаях, на поздних стадиях заболевания - способности к передвижению и самообслуживанию, что обусловливает большую социальную значимость этого заболевания. По данным эпидемиологических исследований, за последние 50 лет распространенность этого заболевания в различных странах мира возросла на 50 -100% [Гусев Е.И. и соавт. 1997]. Все больше случаев PC регистрируется у детей [Guseva М.Е.1994, Brady KM et al. 1999, Ruggieri M et al. 1999]. Принято считать, что у 2 - 7% всех больных рассеянным склерозом заболевание начинается в детском возрасте [Cole GF et al, 1995; Duquette P et al., 1987; Sindern E et al., 1992]. Причины и механизмы развития демиелинизирующего процесса и особенности клинической картины рассеянного склероза у детей остаются мало изученными.
Вероятнее всего, рассеянный склероз является мультигенным заболеванием, в формировании генетической предрасположенности к которому участвует ряд локусов, белковые продукты которых принимают участие в иммунорегуляции [Ebers G al 1996]. При дебюте заболевания в детском возрасте большое значение приобретают именно факторы наследственной предрасположенности [Sadovnick AD и Ebers GC. 1993, Roth MP, et al. 1994], поэтому тщательное изучение этих клинических случаев крайне важно для понимания механизмов развития патологического процесса при рассеянном склерозе. Из-за относительно небольшой частоты «детских» случаев рассеянного склероза, роль генетических факторов в развитии заболевания у таких пациентов изучена недостаточно.
Не вызывает сомнения ведущее значение иммунопатологических механизмов в патогенезе демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе. В последнее время в литературе появляется все больше сообщений о результатах изучения ростовых факторов (в частности, факторов роста нервов) при рассеянном склерозе, играющих большую роль в процессе регенерации нервной ткани при этом заболевании [Laudiero LB et al. 1992, Massaro AR et al, 1994], что может иметь особое значение при начале заболевания в детском возрасте.
Данные о клиническом течении рассеянного склероза в детском возрасте противоречивы. Описаны как «злокачественные» быстропрогрессирующие формы рассеянного склероза у детей, так и клинически «мягкие» формы с хорошим восстановлением утраченных функций [Цукер М.Б. 1972, Ушакова З.А. и соавт. 1980, Байдина Т.В. и соавт. 1990, Steinlin MI et al 1995, Ghezzi A et al 1997, Classidy L et ai 1999]. Мало изучены клинико-нейрофизиологические и клинико-магнитно-резонансно-томографические ассоциации при раннем дебюте рассеянного склероза и вклад этих методов (в частности, метода транскраниальной магнитной стимуляции), в диагностику рассеянного склероза у детей. Важно отме-
тить, что прогностическая ценность различных показателей неврологического статуса данных параклинических исследований у детей с рассеянным склерозом изучена недос точно, что не позволяет разработать четкий алгоритм терапевтических действий для этих циентов.
Цель исследования - изучить особенности клинических проявлений, иммуногене ческих и нейрофизиологических показателей рассеянного склероза у детей и определі наиболее информативные прогностические критерии течения заболевания у этих больных.
Задачи исследования:
-
Изучить ранние проявления и особенности клинического течения рассеянш склероза у детей.
-
Выявить роль генетических факторов повышенной восприимчивости к рассе: ному склерозу у детей.
-
Определить корреляционную связь между уровнем аутоантител к фактору рої нервов и степенью выраженности клинических проявлений рассеянного склероз детей.
-
Методами нейрофизиологии изучить проявления рассеянного склероза у детеї оценить возможность их использования для обоснования прогностических кри риев течения заболевания.
-
Оценить дифференциально-диагностическую значимость клинических, иммуно нетических и нейрофизиологических показателей у детей с рассеянным склерозе
Научная новизна исследования. Впервые большая группа детей с достоверным р; сеянным склерозом и группа детей с другими заболеваниями центральной нервной систе\ требующими проведения дифференциальной диагностики с PC, были комплексно обсле; ваны с использованием клинических, иммуногенетических, биохимических, нейрофизио.1 гических и магнитно-резонансно-томографических методов.
Впервые статистически доказано неблагоприятное прогностическое значение кор< кой длительности первой и второй ремиссии для тяжести дальнейшего течения рассеяние склероза. С помощью корреляционного анализа показана связь раннего дебюта у детей (4 лет) с высокой скоростью прогрессироваюта заболевания.
Иммуногенетическое исследование, показало, что у детей с рассеянным склерозои большей степени, чем у здоровых доноров и взрослых больных, повышена частота аллел группы DR2(15) - основного маркера повышенной восприимчивости к рассеянному склеро: Дополнительный семейный анализ подтвердил высоко достоверную ассоциацию рассеян? го склероза у детей с DR2(15). В работе доказано наличие не только ассоциации, но и сщ ления между PC и DR2(15), что впервые проанализировано на семейном материале с пол щью теста на неравновесие по переносу (тест неравновесного сцепления генов - ТОТ). Так
сцепление ни разу не было показано в семьях больных с началом рассеянного склероза во взрослом возрасте, что также указывает на высокую значимость генетических факторов в этиологии и патогенезе рассеянного склероза при дебюте заболевания в детском возрасте.
Анализ уровня аутоантител (ААТ) к фактору роста нервов (ФРН), впервые проведенный у детей с рассеянным склерозом, выявил наличие корреляционной связи между уровнем ААТ к ФРН и тяжестью состояния обследованных больных, что может характеризовать состояние репаративных механизмов в нервной системе больного ребенка.
Впервые для исследования состояния кортикоспинального тракта у детей с рассеянным склерозом был применен метод транскраниальной магнитной стимуляции. Наличие изменений времени центрального моторного проведения (ВЦМП) у детей с рассеянным склерозом, выявленное этим методом, выделено как неблагоприятный прогностический признак, характеризующий тяжелое течение заболевания с наибольшей выраженностью его клинических проявлений.
Практическая значимость работы. В работе показано, что активность заболевания в первые годы (частота обострений, длительность первой и второй ремиссии) имеет важное прогностическое значение при начале рассеянного склероза в детском возрасте. Неблагоприятное прогностическое значение также имеет выявление в сыворотке крови детей с рассеянным склерозом высокого уровня аутоантител к фактору роста нервов. Одним из информативных методов, выявляющих субклишгческое поражение двигательного тракта у детей с рассеянным склерозом, является транскраниальная магнитная стимуляция, которая может быть использована для мониторинга активности патологического процесса у этих пациентов.
Динамическое проведение МРТ головного и спинного мозга позволяет выявить кли-нико-томографическую диссоциацию между данными МРТ и клиническими проявлениями PC у детей, когда образование больших опухолеподобных очагов не сопровождалось появлением новых клинических симптомов заболевания, что необходимо учитывать при проведении клинико-томографического мониторирования.
Внедрение в практику. Полученные данные об особенностях клинических проявлений, иммуногенетических и нейрофизиологических показателей рассеянного склероза у детей и выявленные прогностические критерии течения заболевания у этих больных используются в работе психоневрологического отделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, консультив-но-диагностического центра НЦЗД РАМН и рекомендуются для широкого применения в организациях детской неврологической службы.
Основные положения диссертации доложены на 15-м, 16-м и 17-м Международных Конгрессах Европейского комитета по изучению патогенеза и лечения рассеянного склероза (ECTRIMS) в Стокгольме, Швеция (1998), Базеле, Швейцария (1999) и Тулузе, Франция (2000); на Всероссийском рабочем совещании «Вопросы диагностики и лечения демиелини-
6 зирующих заболеваний нервной системы» (Ступино, 1999), на Российском конгрессе «Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий», (Ступино, декабрь 1999), на 9 научно-практической конференции «Нейроиммунология», (Санкт-Петербург, май 2000),», на VIII съезде Всероссийского общества неврологов (Казань, 2001).
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена Ha^ff страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, а также выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Диссертация иллюстрирована j^ таблицами и *У рисунками. Библиографический указатель содержит i" литературный источник, из них У у отечественных и«^тиностранных.
