Введение к работе
Актуальность проблемы. Рассеянный склероз (PC) - тяжелое хроническое демиелинизирующее заболевание нервной системы, характеризующееся прогрессированием с обострениями и ремиссиями. В настоящее время уже считается установленным, что PC со значительной частотой встречается у детей и подростков, причем до 7-10% случаев дебюта PC приходятся именно на возраст до 18 лет [Бойко А Н, 2006, Menkes J Н., 2006] Современные представления об адекватном лечении и профилактике обострений PC предусматривают широкое применение интерферонов-бета и некоторых других видов превентивной терапии [Гусева М.Р. и соавт., 1998, Johnson К.Р, 2000, Kita М., 2000, Polman С К, 2001] Указанные препараты обладают высокой эффективностью в профилактике обострений заболевания, что позволяет улучшить прогноз и качество жизни у пациентов с PC [Rudick R.A., 2000] В доступной литературе имеется определенный пробел в изучении особенностей иммунного статуса у детей при описываемой патологии и недостаточно отражены практические аспекты иммуномодулирующей терапии в детском возрасте [Гусева М Е., 1992, Быкова О.В., 2002, Jellmger К.А, 2007]
В отделении психоневрологии НЦЗД РАМН на протяжении ряда лет продолжается изучение различных аспектов диагностики и терапии PC у детей различного возраста [Гусева М.Е , 1992, Быкова О.В., 2002, Студеникин В.М., 2005] При выполнении указанных исследований в клиническую практику детской неврологии внедрены диагностические методики нейровизуализации, а использование иммуномодулирующей терапии (ИМТ) внутривенными человеческими иммуноглобулинами и интерферонами-бета позволило получить определенный опыт в лечении PC у пациентов различного возраста, что способствовало улучшению качества жизни у наблюдаемых детей [Быкова О.В, 2003]. Несмотря на эти достижения, отсутствие до недавнего времени стандартов диагностики и лечения PC в РФ затрудняло оказание специализированной помощи детям с этим видом патологии ЦНС.
Практика использования диагностических критериев McDonald W.I. и соавт (2001) при постановке диагноза PC не означает отказа от поисков методов объективизации и стандартизации критериев установления заболевания у детей. Дополнительные диагностические возможности предполагают, в частности, исследование вызванных потенциалов (ВП), а также возможность применения других нейрофизиологических методов исследования, которые нередко незаслуженно игнорируются [Быкова О.И, 1999, O'Connor Р., 1998, Соті G.( 1999].
Несмотря на признание значительной роли иммунологических показателей в диагностике и определении прогноза у пациентов с PC, приходится признать, что у детей различные звенья иммунного статуса до последнего времени изучались выборочно и недостаточно [Coyle Р.К., 1996, Wekerle Н , 1998, Fazekas F., 2000, Cross А.Н , 2001] Сотрудниками отделения психоневрологии совместно с другими подразделениями НЦЗД в 2000-х гг. начаты исследования по изучению функций иммунной системы у детей с неврологической патологией [Каркашадзе М.3, 2004, Быкова О.В., 2002, Балканская СВ., 2004, Мазурина Е.М., 2005, Студеникин В.М., 2005, Звонкова Н.Г, 2006]. Изучение иммунологических показателей у детей с PC имеет приоритетный характер, так как при этой патологии предполагается ведущая патогенетическая роль иммунных факторов (аномальная продукция цитокинов, нарушения функций иммунокомпетентных клеток) [Крыжановский Г.Н., 2003, Navikas V, 1996, Shanef М.К., 1998, Bjartmar С, 2001].
В этой связи значительный научный и практический интерес представляет оценка не только показателей иммунного статуса у детей с PC, но и динамики их изменений на фоне терапии метилпреднизолоном, интерферонами-бета и человеческими иммуноглобулинами для внутривенного введения (ВВИТ). Это определило актуальность, основную цель и задачи данной работы.
Цель работы: определить комплекс иммунологических и нейрофизиологических показателей у детей с рассеянным склерозом в зависимости от особенностей течения и иммуномодулирующего лечения
Задачи исследования:
1. Исследовать базисные показатели клеточного и гуморального иммунитета у детей с подтвержденным PC.
2 Оценить влияние различных видов ИМТ терапии на важнейшие иммунологические показатели крови у пациентов с PC в детском возрасте
Проанализировать возможности коррекции нарушений различных звеньев иммунного статуса при PC.
Выявить наиболее частые побочные эффекты ИМТ при PC и разработать методы их профилактики и коррекции
Изучить в динамике заболевания нейрофизиологические показатели (вызванные потенциалы) при PC у детей и оценить их диагностическую значимость
Расширить исследовательские возможности при установлении диагноза PC у детей за счет использования нейроиммунологических и нейрофизиологических методов.
Научная новизна. Впервые у детей комплексно исследованы показатели гуморального (IgA, М, G, а также IgE в крови) и клеточного (популяции иммунокомпетентных клеток крови) иммунитета с учетом формы PC, длительности заболевания, а также в зависимости от проведения ИМТ.
При исследовании показателей клеточного иммунитета в крови у детей с PC впервые применен ряд маркеров (моноклональные антитела) с двойной меткой, что позволило оценить не только иммунофенотипические, но и функциональные свойства исследуемых иммунокомпетентных клеток.
На основании наблюдения представительного контингента детей с PC оценена эффективность использования различных форм интерферона-бета (-1а и -lb) в превентивном лечении обострений PC.
Выявлены и описаны основные побочные эффекты ИМТ (метилпреднизолон, бета-интерферон-1 а и -lb, ВВИТ) при PC у детей.
Впервые в стране при обследовании детей с PC проведены термофизиологические исследования (с использованием традиционной аксиллярной и электронной инфракрасной термометрии), характеризующие
паттерн температурных реакций, индуцированных ИМТ (препараты интерферона-бета),
Апробирован комплекс дополнительных диагностических исследований и определен объем их использования при объективизации диагноза PC у детей и опенки течения демиелинизирующего процесса
Впервые разработаны рекомендации по предупреждению наиболее частых побочных реакций ИМТ при PC в детском возрасте
Практическая значимость. Осуществлена объективная оценка клинической эффективности различных форм интерферона-бета в профилактике обострений PC у детей с ремиттирующей/прогрессирующей формой заболевания.
Показана возможность применения у детей препарата бета-интерферона-1Ъ (бетаферон) с превентивной целью при этой форме PC у детей.
Подтверждена высокая диагностическая значимость исследования зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) у детей при PC.
На основании обследования детей с PC выделены критерии оценки активности патологического процесса (комплексное исследование показателей клеточного иммунитета в крови и тд.) Рекомендован состав панели моноклональных антител (МКА) для идентификации содержания в крови наиболее значимых популяций при PC в детском возрасте.
Предложенные рекомендации по профилактике и коррекции основных побочных эффектов ИМТ при PC у детей препаратами интерферона-бета (гриппоподобный синдром, локальные реакции в месте введения) позволяют избегать указанных реакций или минимализировать их проявления.
Внедрение в практику. Результаты исследований, проведенных в ходе выполнения диссертационной работы, внедрены в практическую деятельность отделения психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (рук - к.мн Кузенкова Л.М.), консультативной работы КДІД ГУ НЦЗД РАМН (глав врач -дмн, проф. Намазова Л С), включены в программу тематического цикла «Современные проблемы детской неврологии» Центра обучения ГУ НЦЗД РАМН (рук - д м.н, проф. Альбицкий В.Ю ).
Результаты исследований доложены и обсуждены на Симпозиуме «Пути повышения эффективной помощи детям с рассеянным склерозом» (Москва,
2005), на Х-м Съезде педиатров России (Москва, 2005), на IV-й Научно-практической конференции неврологов Москвы (Москва, 2005), Конференции молодых ученых НЦЗД РАМН (Москва, 2005), на ХП-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), на Научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2005» (Санкт-Петербург, 2005), на Всероссийской научно-практической конференции педиатров «Фармакотерапия в педиатрию) (Москва, 2005), на 1-м Съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (Дагомыс, 2005), на 5-м Международном симпозиуме «Актуальные вопросы черепно-челюстно-лицевой хирургии и нейропатологии» (Москва, 2005), на Научно-практической конференции ЦФО РФ «Современные технологии диагностики и лечения в неврологии» (Ступино, 2005), на Юбилейной конференции «Актуальные вопросы детской неврологии», посвященной 40-летию кафедры неврологии детского возраста ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (Москва, 2005), на Симпозиуме «Особенности дифференциальной диагностики и терапии демиелинизирующих заболеваний у детей» на Х-м Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), на Научно-практической конференции детских неврологов Московской области «Демиелинизируюшие заболевания и полинейропатии у детей» МОДПНБ (Химки-Ховрино, 2006), на IX-м Всероссийском Съезде неврологов (Ярославль, 2006), на Курсах для главных региональных детских неврологов РФ ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (Москва, 2006), Х1-м Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), на Научно-практическом семинаре «Перспективы медицинской помощи больным с рассеянным склерозом в 2007-2010 гг.» (Киев, Украина, 2007).
Материалы диссертации нашли отражение в методических рекомендациях Департамента здравоохранения Правительства Москвы «Симптоматическая эпилепсия при врожденной гидроцефалии у детей» (2005), методических пособиях для врачей «Формулярный подход к назначению антиэпилептических препаратов в нейропедиатрии» (2003), «Современные методы изучения психофизиологических функций» (2006), «Принципы реабилитации интеллектуально-мнестических фуіпагяй у детей с гидроцефалией» (2006), справочном пособии для врачей «Витамины в нейропедиатрии, как антистрессорные факторы» (2006)
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 176
страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, трех глав с изложением собственных исследований, обсуждения результатов работы, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 121 работу отечественных и
117 - зарубежных авторов, а также приложений Диссертация проиллюстрирована 27 таблицами и 6 рисунками.
