Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные данные о развитии, течении и различных вариантах комбинированной терапии бронхиальной астмы (обзор литературы) 10
1.1. Причины и роль аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей и современные подходы к фармакотерапии бронхиальной астмы 12
1.2. Особенности будесонида как ингаляционного глюкокортикостероида 15
1.3. Особенности формотерола как пролонгированного бета-2 агониста 19
1.4. Преимущества и варианты дозирования будесонид/формотерола 22
1.5. Комбинированные препараты кортикостероидов и бета-2 агонистов 26
1.6. Концепция гибкого дозирования будесонид/формотерола 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1 Методы исследования 40
2.2 Исследуемый препарат и метод доставки 48
2.3. Статистическая обработка полученных материалов 48
2.4 Общая характеристика обследуемых детей 50
Глава 3. Результаты собственных исследований 60
3.1. Сравнительная эффективность различных вариантов длительной поддерживающей комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей 60
3.2. Данные наблюдений за пациентами среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой в катамнезе (в течение 6-ти месяцев) 70
Заключение 89
Выводы 109
Практические рекомендации ПО
Приложение 111
Список литературы 112
- Причины и роль аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей и современные подходы к фармакотерапии бронхиальной астмы
- Особенности будесонида как ингаляционного глюкокортикостероида
- Сравнительная эффективность различных вариантов длительной поддерживающей комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей
- Данные наблюдений за пациентами среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой в катамнезе (в течение 6-ти месяцев)
Введение к работе
Актуальность проблемы: Для всех стран мира, а также и для Российской Федерации болезни органов дыхания, в том числе и бронхиальная астма, являются социально значимыми. Это обусловлено высокой распространенностью, заболеваемостью, сохраняющейся смертностью от бронхиальной астмы, значительными затратами государства на обеспечение больных лекарственными препаратами и на оказание квалифицированной медицинской помощи этой группе населения.
Статистика свидетельствует о сохраняющейся тенденции роста заболеваемости и инвалидности, обусловленных БА. Общее число больных бронхиальной астмой в России составляет около 5% населения, что соответствует 7,5 млн. человек (Чучалин А.Г., 1997), дети болеют чаще до 10%. Тяжелое течение бронхиальной астмы с развитием жизнеугрожающих состояний отмечается приблизительно у 14% (Смирнов 2001). В различных странах мира симптомы бронхиальной обструкции выявляются у 5-10%) детей (center for Disease Control and Prevention 1995). Распространенность астмы у детей в различных популяциях колеблется от 0,8% до 30% «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия» (62).
По данным официальной статистики Госкомстата в 2004 году у детей в возрасте от 0 до 14 лет заболеваемость бронхиальной астмой составляла -189.5 тысяч, распространенность -1142.1 на 100 000 детского населения, а у подростков от 14 до 18 лет - 635.4 тыс. и 1247.3 тыс. соответственно. Число детей, страдающих бронхиальной астмой, как младшего, так и старшего возраста, с 1997 по 2004 год выросло в 1.5-2 раза (Дрожжев М.Е., Лев Н.С., Костюченко М.В. и др. 2002).
У 70% взрослых, страдающих БА, отмечали проявления бронхиальной обструкции в детском возрасте (Gooden 1994, Jenkings 1994, Kieiman 1995), из них у 10% тяжесть течения БА усиливалась. Бесспорно, что на прогноз
течения бронхиальной астмы влияет своевременная адекватная терапия (Абелевич 1996, Геппе 1998, Коростовцев 1999).
Бронхиальная астма у детей на современном этапе характеризуется ростом заболеваемости, более тяжелым течением, высокой инвалидизацией (Cock D.W. 1991 г., Дрожжев М.Е. и др. 2002 г., Ковалевская М.Н., Розинова Н.Н. 1997 г., Konig Р., 1997 г.). Повышение эффективности терапии этого заболевания является одной из важнейших проблем современной педиатрии.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении БА, в настоящее время остаются нерешенными многие вопросы терапии БА у детей, постоянно продолжается поиск новых эффективных медикаментозных средств, совершенствуются способы их доставки. Данные об эффективности различных доз, режимов ведения и длительности лечения БА с использованием современных ингаляционных глюкокортикостероидных и бронхолитических препаратов в основном касаются взрослых больных. (Чучалин А.Г., 2002, Балаболкин И.И., 2003, Огородова Л.М. и соавт., 2003).
Задачей лечения бронхиальной астмы в настоящее время является достижение полного контроля - отсутствие симптомов и потребности в любой медицинской помощи (GINA 2006). Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы основана на развитии аллергического воспаления в стенке бронхов в формировании которого принимают участие тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты и др. Исходя из воспалительной концепции бронхиальной астмы основой терапии являются препараты, влияющие на воспалительный процесс. Задача врача - добиться максимального клинического эффекта, используя минимальное количество лекарственных препаратов.
Принципиально новым направлением терапии бронхиальной астмы у детей в течение последних лет является использование комбинированных препаратов, содержащих ИГКС и длительно действующий бета-2 агонист. Исследование проведенные в Западной Европе, показали, что комбинированная терапия у взрослых больных не только высоко эффективна,
но и имеет значительные позитивные экономические результаты (Lundbask 1998, OConnor 2001, Pieters 2001). В Глобальной стратегии по лечению бронхиальной астмы (Пересмотр 2005) отмечено, что подобных исследований у детей в настоящее время не достаточно. В современных руководствах по терапии БА рекомендовано добавление бета-2 агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ИГКС (начиная со второй ступени). (23). В ряде исследований показано, что комбинация ингаляционный глюкокортикоид плюс /? 2 -агонист длительного действия более эффективно, чем удвоение дозы ИГКС и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы (62). Показано также снижение количества обострений у пациентов, получавших комбинированную терапию, и значимое улучшение качества жизни авторы(62).
Бронхиальная астма вариабельное заболевание, в связи с чем необходимо подбирать индивидуальные дозы препаратов каждому больному в зависимости от изменения течения астмы. Новым подходом к терапии БА является концепция гибкого дозирования комбинированных препаратов ИГКС/ /? -2 агонисты ДД. В основе данной концепции лежит гибкая адаптация доз препаратов в зависимости от выраженности симптомов и течения БА, временно увеличивая дозу препарата и снижая дозу во время периодов благополучия, причем адаптация доз проводится на основе четко сформулированных планов самоконтроля для пациента (FitzGerald M.J., Sears M.R. at al, 2003, British Thoracic Sosiety and SCOTTISH Intercollegiate Guidelines Network Guidelines on Asthma. Thorax, 2003). Работ no эффективности гибкого дозирования у детей в настоящее время не много, в отечественной педиатрии такой анализ практически не проводился. Актуальность работы определяется тем, что многие вопросы, связанные с эффективностью противовоспалительной и бронхолитической терапии в периоды обострения и ремиссии БА у детей остаются не решенными. Тем самым, диктуется необходимость проведения сравнительных исследований,
которые позволят оптимизировать выбор лекарственных препаратов и схем базисной терапии с позиции эффективности достижения и поддержания контроля БА и безопасности базисной терапии.
Целью работы являлось сравнение эффективности различных вариантов длительной поддерживающей комбинированной терапии будесонида/формотерола (фиксированные дозы и вариабельные дозы в зависимости от выраженности симптомов) при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме у детей.
Задачи исследования:
1. Оценить клинико-функциональную эффективность
комбинированной терапии ИГКС/- J3 2ДД (будесонида/формотерола) у детей со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы, провести анализ причин недостаточной эффективности.
Сопоставить эффективность комбинированной базисной терапии ИГКС/-у9 2ДД с использованием фиксированной дозы препарата и вариабельной дозы в зависимости от обострения или ремиссии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей.
Оценить особенности течения бронхиальной астмы у подростков и возможность базисной терапии комбинированным препаратом в разных режимах.
Оценить эффективность различных схем (фиксированные дозы и гибкое дозирование) комбинированной терапии (ИГКС//?-2ДД) среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей в катамнезе в течение 6-ти месяцев.
Разработать алгоритм достижения контроля среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей и подростков при длительном базисном лечении с использованием комбинации ИГКС//3 -2ДД.
Научная новизна исследования
На основании открытого сравнительного рандомизированного исследования
в параллельных группах с применением шкал балльной оценки симптомов,
мониторинга функции внешнего дыхания показана эффективность и
преимущество комбинации ИГКС//?-2ДД для базисной терапии
среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей. Получены данные о возможности применения режима гибкого дозирования комбинации ИГКС и /?-2 ДД (будесонид/фомотерол) у детей в возрасте от 6 до 18 лет со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, что снижает частоту обострений, общую дозу потребляемых ИГКС и /?-2КД. Впервые осуществлен дифференцированный подход к выбору дозы и частоты приема комбинации ИГКС и /3-2 ДД (будесонид/фомотерол) у детей 6-18 лет, страдающих среднетяжелой и тяжелой БА, на основе индивидуальных планов терапии, основанных на выраженности симптомов БА. Показано, что при достижении контроля над бронхиальной астмой возможно снижение дозировок ИГКС//? -2ДД или перевод на монотерапию ИГКС до минимальной терапевтически эффективной дозы, вплоть до однократного приема, что уменьшает риск развития нежелательных эффектов.
Положения, выносимые на защиту:
у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой комбинированные препараты ИГКС//? -2ДД являются первой линией терапии после ликвидации острых симптомов бронхообструкции. - тактически сопоставима клинико-функциональная эффективность различных вариантов базисной терапии комбинированным препаратом ИГКС//?-2ДД с использованием фиксированной дозы или гибким дозированием заключающемся в подборе минимально эффективной дозы препарата при достижении контроля и быстрым кратковременном увеличением дозы при первых симптомах ухудшения БА;
- использование режима гибкого дозирования комбинированного препарата будесонид/формотерол у детей с 6-ти лет приводит, по данным длительного наблюдения (6 месяцев), к более значимому возрастанию легочной функции, позволяет быстрее купировать симптомы БА при обострении и существенно уменьшить суммарное количество использованных доз ИГКС по сравнению с длительным использованием фиксированной дозы ИГКС/- р 2ДД.
Практическая значимость.
В результате проведенных исследований впервые была изучена и сопоставлена эффективность различных вариантов базисной терапии фиксированных доз и гибкого дозирования комбинированным препаратом ИГКС//? -2ДД у детей в возрасте от 6 до 18 лет со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, оценены клинико-функциональные критерии эффективности режима гибкого дозирования будесонида/формотерола для достижения контроля среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей. Показаны особенности подхода к терапии БА у подростков. Оценка эффективности различных схем комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей в катамнезе в течение 6-ти месяцев позволила разработать схему поддерживающей терапии (режима гибкого дозирования) для обеспечения более эффективного контроля бронхиальной астмы и улучшения качества жизни детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой.
Апробация диссертационного материала. Результаты исследования апробированы на конференции кафедры детских болезней ММА им И.М. Сеченова. Результаты исследования и основные положения работы представлены на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (18-19 сентября, 2006 г., г. Москва), XIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (3-7 апреля 2006 года, г. Москва), научно-практической конференции «Совершенствование
педиатрической практики в свете реализации Национального проекта «Здоровье» (13-14 июня 2007 года, г. Москва).
Публикации По материалам исследования опубликовано 5 научных работ из них 2 статьи в журналах.
Причины и роль аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей и современные подходы к фармакотерапии бронхиальной астмы
В программном документе по диагностике, морфологии, классификации, лечению и профилактике бронхиальной астмы «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (62) дано определение бронхиальной астмы как хронического воспалительного заболевания бронхиального дерева, в формировании которого принимают участие тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты и др. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения (23).
Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы базируется на признании ведущей роли в ее развитии IgE-опосредованных механизмов, приводящих к формированию иммунного (аллергического) воспаления дыхательных путей, составляющего патогенетическую основу этого заболевания. Возникающая под воздействием аллергенов у больных бронхиальной астмой гиперпродукция IgE В-лимфоцитами является следствием пролиферации и активации Тп2-клона аллергенспецифических CD4+ Т-лимфоцитов и обусловленной ею гиперпродукции интерлейкина 4. Взаимодействие причинно-значимых аллергенов с фиксированными на тучных клетках и базофилах специфическими IgE приводит к активации этих клеток и секреции медиаторов и цитокинов, которые в свою очередь способствуют вовлечению в аллергический процесс других фиксированных (резидентных) клеток в легких и клеток крови (6,8,14,23,28-31,74).
В настоящее время известно, что у больных атопическими заболеваниями отмечается функциональная несостоятельность Th-І клеточной системы, степень которой, в числе многих других факторов, обуславливает тяжесть течения атопического воспаления и приводит к снижению синтеза ИФН у. Кроме того, активация макрофагов при выраженнгом атопическом воспалении может приводить к усиленному синтезу ими фактора гипореактивности, ингибирующего в свою очередь, синтез иммунных форм интерферона (30,142).
В связи с этим, у лиц, генетически предрасположенных к атопии, преобладание субпопуляций, Тп2-клеток, ответственных за дифференцировку В-лимфоцитов в IgE-продуцирующие плазматические клетки, и снижение физиологического ингибирующего действия ИФН у на синтез IgE, приводя к гиперпродукции IgE, уровень которого во многом обуславливает тяжесть течения атопической патологии.(14,25). Согласно данным Ботвиньевой В.В. и соавторов (2002г.) высокие уровни IgE, гиперпродукция ИЛ 4 и резкое снижение гамма-интерферона указывают на превалирующую роль Тп2 у детей с бронхиальной астмой (6).
Отмечается и более высокий уровень ряда цитокинов при обострениях и тяжелом течении астмы (18,63), что позволяет использовать этот показатель для оценки эффективности лечения и индивидуализации патогенетической терапии, в которой большое внимание отводится регуляции баланса Thl/Th2 цитокинов. На фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у детей с бронхиальной астмой имеется положительная динамика иммунологических показателей, выражающаяся в достоверном снижении уровня ИЛ 2, ИЛ 4, ИЛ 6, ФНО а, повышении ИНФ у, ИЛ 10 в сыворотки крови (19,134)
Исходя из воспалительной концепции бронхиальной астмы, основой терапии являются препараты, влияющие на воспалительный процесс. Задача врача -добиться максимального клинического эффекта, используя минимальное количество лекарственных препаратов.
В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами для контроля БА являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). ИГКС в рекомендуемых дозах хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. Согласно рекомендациям международных согласительных документов (62), ИГКС показаны всем больным с персистирующей БА, в том числе и при легком течении заболевания. Аргументами для раннего назначения ИГКС при Б А являются: 1) воспаление слизистой дыхательных путей существует даже на самых ранних стадиях БА; 2) ИГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами при БА по сравнению с другими известными средствами; 3) ИГКС предотвращают прогрессирующее снижение функциональных легочных показателей, которое происходит у больных БА с течением времени (99).
В национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (23) назначение ИГКС рекомендуется при стартовой терапии у больных БА средней тяжести (предпочтительны низкие и средние дозы). Часто, если течение бронхиальной астмы остается не стабильным и не контролируется назначенными дозами ИГКС, перед врачом возникает вопрос: повышать дозу ИГКС или использовать комбинацию ИГКС с другими препаратами? Если на фоне применения средних доз ИГКС состояние ребенка остается не стабильным и контроль астмы не достигнут, то, для обеспечения безопасного профиля применяемой терапии, согласно современным данным, наиболее обоснованным является подбор минимально возможных эффективных доз ИГКС в комбинации с другим препаратом («Бронхиальная астма у детей
Особенности будесонида как ингаляционного глюкокортикостероида
Из всех ингаляционных глюкокортикостероидов, будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике (107). Будесонид единственный ингаляционный глюкокортикостероид с доказанной возможностью применения один раз в день, так как после ингаляции эфиры будесонида, сохраняются в тканях дыхательных путей и действуют как «депо» препарата. Когда концентрация активного будесонида снижается, он медленно высвобождается из неактивного депо под действием внутриклеточных липаз и этот свободный будесонид затем способен связываться с глюкокортикоидным рецептором (90; 140).
Подобный механизм не свойствен другим глюкокортикоидам и способствует пролонгированному противовоспалительному действию. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору (54,89,90,92).
Кроме пролонгированного будесонид обладает быстрым началом действия. Это было продемонстрировано на примере значимого улучшения функции легких по сравнению с плацебо при использовании однократных доз в 200мкг, 800 мкг и 1600 мкг будесонида (82). Максимальное действие этих однократных доз на маркеры воспаления наступало через 3-5 часов после ингаляции, а максимальное действие на функции легких - 5-6 часов спустя.
В одном из исследований, у 80-ти детей с острыми проявлениями бронхиальной астмы, было продемонстрировано, что улучшение по шкале дыхательных расстройств наступало быстрее у тех детей, которые получали ингаляционный будесонид, чем у тех, которые получали преднизолон per os.(l,7 ± 0,6 по сравнению с 2,5 ± 1,2 часа, соответственно; р 0,01) (56).
В более позднем исследовании (115) с использованием высоких доз ингаляционного будесонида (1600 мкг/день), также было показано, что первая доза увеличивала значения утренней ПСВ (пиковой скорости выдоха), измеренной до применения бронходилятаторов, на 35л/мин (р 0,0001) по сравнению со средней ПСВ за предшествующую неделю.
Даже низкие дозы (100 мкг два раза в день) будесонида Турбухалера, вызывают значимое улучшение функции легких больных бронхиальной астмой, что отражает мощную противовоспалительную активность будесонида. Более того, показано дозозависимое снижение частоты тяжелых обострений астмы при использовании будесонида от 100 до 800 мкг 2 раза в денгь в течение 12 недель (р 0, 001). Увеличение дозы приводило к дополнительному увеличению ОФВ1, снижало риск развития тяжелых обострений астмы (52,103). В этом исследовании риск тяжелых обострений снижался на 26% при увеличении поддерживающей дозы будесонида с 200 до 800 мкг в день.
В исследовании Foresi et al. (60) было показано, что увеличение доз ингаляционных глюкокортикоидов в периоды ухудшения течения астмы имеет клинические преимущества, так как при этом снижается продолжительность обострений и потребность в пероральных стероидах. В этом 6-месячном рандомизированнном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании в параллельных группах, временное (на 7 дней) увеличение поддерживающей дозы будесонида с 100 мкг два раза в день до 200 мкг четыре раза в день в начале периода ухудшения бронхиальной астмы было гораздо эффективнее, чем добавление плацебо к поддерживающей дозе. Критериями эффективности было уменьшение числа дней, когда требовалось применение оральных стероидов (р 0,001), уменьшение числа обострений бронхиальной астмы (р 0,025), уменьшение продолжительности обострений (р 0,025). Временное увеличение дозы до 200 мкг четыре раза в день на семидневный срок было также эффективно по вышеупомянутым параметрам, как и непрерывная терапия дозами 400 мкг два раза в день на протяжении всего периода исследования. Исследование подчеркивает важность возможности гибкого дозирования при использовании преимущества быстроты в достижении контроля над заболеванием при увеличении дозы будесонида.
Многочисленные исследования подтвердили высокий профиль безопасности ингаляционного будесонида. В проспективном исследовании (38) мониторировали 142 детей с бронхиальной астмой, получающих терапию будесонидом. Средняя продолжительность терапии будесонидом составила 9,2 года (разброс 3-13 лет), а средняя дневная доза была 412 мкг (разброс 110-877 мкг). Дети, получавшие будесонид, достигли нормального для взрослых роста, и не было выявлено различий между этими детьми и двумя контрольными группами.
Эти данные показывают, что длительное лечение ингаляционным будесонидом не отражается на окончательном росте детей.
Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами: - эффективность: обеспечивает контроль симптомов астмы у большинства пациентов; - хорошая переносимость - что важно для достижения комплайнса; -быстрое начало действия - увеличение дозы в начале обострения существенно снижает необходимость в системых кортикостероидах для купирования обострения; - хороший профиль безопасности - отсутствие системных эффектов в терапевтических дозах. Не оказывает клинически значимого действия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (37). Имеет установленный профиль безопасности при беременности (57,70).
Не оказывает долгосрочных эффектов в отношении минеральной плотности кости у детей (39). Не влияет на окончательный рост детей после длительного применения (38). - возможность однократного применения; при назначении стандартных доз возможно использование препарата 1 раз в день (принципиальное отличие от всех других глюкокортикостероидов).
Сравнительная эффективность различных вариантов длительной поддерживающей комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей
Перед началом наблюдения рандомизацию осуществляли методом простой выборки. Назначалось следующее лечение в течение последующих 6 недель: предшествующая терапия ИГКС прекращалась, и назначался Симбикорт турбухалер в дозе 80/4,5 мкг или 160/4,5 мкг по 1 ингаляции 2 раза в день. Дозы базисных препаратов определялись в соответствии со степенью тяжести заболевания с учетом рекомендаций, предложенных Глобальной стратегией лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA 2002, 2006). В состав симбикорта входит ингаляционный глюкокортикостероид будесонид и р -2 агонист длительного действия формотерол. Схема исследования представлена ниже (рисунок №1) Пациентам разрешалось использовать коротко действующие (3 -2 агонисты для купирования приступов бронхоспазма.
Протокол исследования был одобрен на Этическом комитете. Перед включением в исследование родителями ребенка подписывалось информированное согласие.
Эффективность оценивалась по данным медицинских карт и дневников наблюдения пациентов, где отражались наличие дневных и ночных симптомов, потребность в /3-2 КД, утренние и вечерние показатели ПСВ. Пациенты 6 раз посещали врача (исходно, в день назначения лечения, через 6,10,14 и 18 недель после начала лечения будесонид/формотеролом.
Во время второго визита проводился анализ возможности дальнейшего участия пациента в исследовании, где учитывались следующие критерии: обучаемость и взаимопонимание между ребенком и/или родителями и врачом, проверялась дисциплинированность и тщательность заполнения дневников, адекватная оценка и самооценка первоначальных симптомов, корректное выполнение базисной терапии. Таким образом, 3 пациента из первоначально отобранных, прекратили лечение в силу различных причин. При визите к врачу всем больным в карту наблюдения заносились клинические данные, данные функции внешнего дыхания (спирограмма) и бронходилятационный тест (ингаляция 200 мкг сальбутамола) исходно, при назначении симбикорта и через 10, 14, 18 недель от начала исследования. В дневниках пациентом или родителями ежедневно регистрировалась частота и выраженность симптомов БА в баллах, показатели пиковой скорости выдоха (ПСВ) утром и вечером, использование коротко действующих J3 -2 агонистов, баллы симптомов бронхиальной астмы в течение дня и ночи, используемая терапия. Во время каждого визита, в клинике ребенку проводился осмотр, спирометрия. По дневникам наблюдения проводилось определение обострений бронхиальной астмы за время исследования: колебания утренней ПСВ более, чем на 20% в неделю или в течение не менее 2 последовательных дней, увеличение использования коротко действующих P -2 агонистов по меньшей мере до одного раза в день, появление ночных пробуждений из-за симптомов бронхиальной астмы в течение не менее 2 последовательных дней.
План-схема исследования - В первые 6 недель нашего наблюдения все пациенты получали будесонид/формотерол 160/4,5 или 80/4,5 мкг (в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы) по 1 ингаляции 2 раза в день. Далее дети были разделены (методом случайного отнесения - random alloation) на 2 группы. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, средней продолжительности заболевания и клиническим проявлениям
Данные наблюдений за пациентами среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой в катамнезе (в течение 6-ти месяцев)
Все пациенты наблюдались нами в течение последующих 6-ти месяцев (24 недель). В 1-й группе детей, получавших терапию будесонид/формотерол фиксированные дозы (30 человек - 71,4%) продолжала получать ту же терапию будесонид/формотерол фиксированные дозы (160/4,5 мкг или 80/4,5 мкг по 1 ингаляции 2 раза в день), а часть детей (12 человек - 28,6%) перешли на гибкое дозирование этого же препарата (160/4,5 мкг или 80/4,5 мкг по 1 ингаляции 1 раз в день с возможностью временного увеличения до 4-х ингаляций в сутки на срок от 7 до 14 дней и возвратом к 1 ингаляции в сутки). Критерии отбора пациентов в группу с режимом гибкого дозирования: хороший контроль над астмой, адекватная оценка и самооценка первоначальных симптомов, корректное выполнение базисной терапии.
Дети из П-й группы (гибкое дозирование поддерживающей терапии) были разделены на две группы - 25 детям (49,1%) в связи со стабильностью состояния был отменен ИГКС//?-2ДД и они были переведены на монотерапию ИГКС будесонид (пульмикорт турбухалер) согласно рекомендациям, а часть детей (18 детей - 41,9%) осталась в прежнем режиме гибкого дозирования будесонид/формотерол.
Таким образом было сформировано три группы: - 1-я группа будесонид/формотерол фиксированные дозы (160/4,5 мкг или 80/4,5 мкг по 1 ингаляции 2 раза в день); - П-я группа будесонид/формотерол гибкое дозирование (160/4,5 мкг или 80/4,5 мкг по 1 ингаляции 1 раз в день с возможностью временного увеличения до 4-х ингаляций в сутки на срок от 7до 14 дней и возвратом к 1 ингаляции в сутки); - Ш-я группа пульмикорт турбухалер (200 мкг или 100 мкг по 2 ингаляции 1 раз в день).
Больные всех групп имели возможность дополнительно применять /3-2 агонисты короткого действия в режиме «по потребности». Дозы базисных препаратов определялись в соответствии со степенью тяжести заболевания с учетом рекомендаций, предложенных Глобальной стратегией лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA, 2002; Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2006).
В качестве критериев контроля над заболеванием использовалась предложенная в проекте GINA, 2002 и Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2006), совокупность следующих показателей: - минимальная выраженность (в идеале отсутствие) хронических симптомов астмы, включая ночные; - минимальные (нечастые) обострения; - отсутствие необходимости в скорой и неотложной помощи; - минимальная потребность (в идеале отсутствие) в применении р2-агониста (по мере необходимости); - отсутствие ограничений активности, в том числе физической; - суточные колебания ПСВ менее 20%; - нормальные (близкие к нормальным) показатели ПСВ; - минимальная выраженность (или отсутствие) нежелательных эффектов от лекарственных препаратов.
На фоне назначенной терапии у пациентов всех групп были отмечены следующие изменения в клиническом течении болезни.
Через 3 месяца проводимой терапии у 74% детей из 1-й группы, получавшие Симбикорт ФД, сохранялся достигнутый контроль над заболеванием (таблица № 19). При этом в течение указанного периода у них отмечалось минимальное количество обострений БА, у 15 пациентов (50%) они отсутствовали, минимальной была потребность ъ /3-2 агонистах короткого действия, у половины пациентов отсутствовали ночные симптомы. Отмечался дальнейший незначительный прирост показателей пикфлуометрии. Утренняя пиковая скорость выдоха в среднем составляла
88,23 ±3,09%, вечерняя - 91, 01 ± 2,07% от должных значений, показатели суточной лабильности бронхов не превышали 10% и оставались в среднем на уровне 8,47 ± 0,39% р 0, 001 по сравнению с исходными данными (рисунок 7,8,9). При исследовании ФВД отмечалось незначительное возрастание показателей легочной функции по сравнению с исходными, р 0, 001. ОФВі увеличился на 2,1% (в среднем 91,1 ± 2,14% от должного), ПСВ - на 2,83% (в среднем 92,27± 1,14% от должного), МОС50" на 3,56% (в среднем 85,3 + 2,14% от должного), МОС75 на 3,25% (в среднем 78,4±2,54% от должного) таблица №18.
Через 6 месяцев лечения в катамнезе у 22 - 73,3% пациентов 1-й группы, получавших Симбикорт ФД, сохранялся контроль над заболеванием. У этих детей отмечалось минимальное количество симптомов БА, минимальной была потребность в /3 -2 агонистах короткого действия 1,26 ± 0,07 р 0,02 инг/нед, у 15 пациентов (50%) отсутствовали ночные симптомы. Сохранялись достигнутые значения показателей утренней и вечерней пиковой скорости выдоха, показатели суточной и недельной лабильности бронхов не превышали 10% и оставались на уровне 8,74 ± 0,39% р 0,001 по сравнению с исходными данными (рисунок 9 ). Показатели ФВД сохранялись в пределах нормы (ОФВі превышал 85% и составлял 91,3+ 1,42). Однако у 3-х (10 %) подростков течение астмы было не стабильным. За прошедшие 6 месяцев они нуждались в скорой медицинской помощи (в/м введение глюкокортикостероидов с последующим применением преднизолона per os в течение 3-5 дней), но никто не был госпитализирован из-за обострения заболевания. Доза будесонид/формотерола была повышена до 2 ингаляций 2 раза в день от 7 до 10 дней с последующим возвратом к минимальной поддерживающей.
![Клинико-патогенетическое обоснование применения полиненасыщенных жирных кислот [Я]-3 класса в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей](/i/i/4430/405490.png "Клинико-патогенетическое обоснование применения полиненасыщенных жирных кислот [Я]-3 класса в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей Комарова Оксана Николаевна")
