Введение к работе
Актуальность проблемы
В специализированных нефрологических клиниках гломерулонефрит (ГН) занимает первое место по частоте, тяжести, прогнозу среди других заболеваний органов мочевой системы (М.С. Игнатова 2000, 2003, Т.Н. Краснова 2000, Т.В. Сергеева 2002, В.Л. Зеленцова 2001,2003, P. Niaudet 2003, С. Ponticelli2003).
Актуальность изучения проблемы нефротического синдрома первичного гломерулонефрита и интерес к нему исследователей связан с тем, что течение хронического гломерулонефрита при неадекватной терапии может привести к развитию инвалидности и хронической почечной недостаточности в трудоспособном возрасте (НА. Коровина 2000, Г.А. Маковецкая 1991, И.Е. Тареева 2000, А.Н. Цыган, 2004, М. Barratt 1994).
Современные представления о патогенезе нефротического синдрома первичного гломерулонефрита основываются на выделении первичных механизмов и вторичных, реализующих патофизиологическую и, соответственно, клиническую манифестацию заболевания (Н.В. Русакова 2000, Н.А. Хрущева 2001, Л.Г. Караваева 2004).
Первичными факторами, формирующими приобретенные варианты нефротического синдрома первичного гломерулонефрита, чаще всего являются иммунологические механизмы (М.С. Игнатова, Ю.Е. Вельтищев 1989, Н.Д. Савенкова, А.В. Папаян, 1999, В.В. Длин, 2000, 2003, Т. Colleman, Е. Neilson 1983, G. Dogn Han 2003, М. Hattori 2003). Можно предположить существование общего иммунного механизма возникновения всех форм гломерулонефрита. Однако, патоморфогенез, клиническая динамика и прогноз заболевания свидетельствуют о наличии существенных различий между ними (А.И. Клембовский 1989, В.В. Серов 1983, 2000, А.И. Струков и соавт., 1993, НА. Мухин, 2000, Е. Ritz 1994).
В литературе последних лет широко обсуждаются механизмы
неиммунного прогрессирования гломерулонефрита. Подчеркивается роль
гиперфильтрации и внутригломерулярной гипертензии, пролиферации
мезангиума, протеинурии, нарушений коагуляционвой системы крови,
гиперлипидемии (НА. Коровина~ЦиаО-Г А Мягош-дкая 2000, И.Е. Тареева
| "ОС \1ЬНАЯ|
J г- ТгКА
J 2Kyft X
4 2000, М.С. Игнатова 2002, Л.Г. Караваева 2004). Следует отметить, что нефротический синдром опасен своими осложнениями и может привести к гибели больного еще до наступления почечной недостаточности (В.И. Наумова 1981, Т.В. Сергеева 1998, Н.Д. Савенкова, А.В. Папаян 1999, М. Barratt 1994)
Продолжается поиск патогенетических маркеров патологического процесса. В настоящее время изучаются генетически детерминированные гормонорезистентные формы нефротического синдрома (Ф-Д. Цаликова и соавт., 2001, J. Andreae at all, 2001, P. Niaudet, 2001, M.S. Ignatova 2003).
Универсального протокола ведения больных с нефротическим синдромом не существует (Н.А. Коровина и соавт., 2000, Т.В. Сергеева и соавт., 2001). Одними из основных иммуносупрессивных средств, способных привести к ремиссии нефротического синдрома, остаются глюкокортикостероиды. Однако, долгие годы их применения у больных с нефротическим синдромом первичного гломерулонефрита показали, что их терапевтическая эффективность не абсолютна и временна.
Многие вопросы медикаментозной коррекции требуют дальнейшей разработки и в настоящее время.
Цель работы: разработать тактику иммуносупрессивной терапии нефротического синдрома первичного гломерулонефрита у детей.
Задачи исследования:
-
Уточнить факторы предрасположенности и особенности клинического течения нефротического синдрома первичного гломерулонефрита у детей.
-
Определить частоту гормоночувствительного и гормонорезистентного вариантов нефротического синдрома первичного гломерулонефрита у детей.
-
Оценить состояние иммунологических параметров у детей с нефротическим синдромом первичного гломерулонефрита в зависимости от активности заболевания, сравнив с аналогичными данными относительно здоровых современников.
-
Дать сравнительную оценку эффективности преднизолона, циклофосфана и селективного иммуносупрессанта Циклоспорина А (Сандиммуна неорала) у
наблюдаемых детей с нефротическим синдромом первичного
гломерулонефрита. 5. Оценить данные катамнеза наблюдаемых детей в зависимости от вида
иммуносупрессивной терапии.
Научная новизна исследования
Дана иммунологическая характеристика относительно здоровых детей, проживающих в нескольких регионах России, что позволило оценить значимость иммунных механизмов развития нефротического синдрома у детей в зависимости от активности патологического процесса. Это послужило основой для оценки эффективности иммуносупрессивной терапии (преднизолон, циклофосфан, Сандиммун неорал).
Впервые выявлена сильная прямая корреляционная зависимость определенных иммунологических параметров в активном периоде заболевания, что позволило уточнить патогенетические механизмы воспаления у детей с нефротическим синдромом.
В сравнительном аспекте использование иммуносупрессивных препаратов широкого спектра действия (глюкокортикоиды, циклофосфан) и селективного иммуносупрессанта Сандиммуна неорала выявило их положительный эффект с наступлением полной или частичной ремиссии у преобладающего большинства детей с нефротическим синдромом первичного гломерулонефрита.
Подтверждено, что преднизолон оказывает выраженный противовоспалительный эффект. Выявленная прямая сильная корреляционная зависимость (г=0,8, р<0,05) между антиген-презентирующими клетками (моноцитами) и CD4+, CD16+, СВ20+лимфоцитами в манифестный период нефротического синдрома первичного гломерулонефрита, а также в период клинико-лабораторной ремиссии (г=0,7, р<0,05) свидетельствовала о сохраняющейся иммунологической активности заболевания и объясняла наступление ранних и (или) частых рецидивов нефротического синдрома после отмены преднизолона, а также возникновение гормонозависимости.
Впервые отражены вопросы эффективности терапии Циклоспорином А (Сандиммун неорал, NOVARTIS PHARMA, Швейцария) у детей с
нефротическим синдромом первичного гломерулонефрита по результатам проспективного многоцентрового исследования по России и Казахстану, вошедшие разделом в данную работу.
Отмечено, что назначение Сандиммуна неорала привело к положительному эффекту у всех детей с гормоночувствительным и гормонозависимым нефротическим синдромом, а также у части детей с гормонорезистентным нефротическим синдромом, что позволило отменить глюкокортикоиды при гормонозависимом варианте гломерулонефрита у детей через 6 месяцев от начала терапии. Сандиммун неорал не оказывал токсического действия на
КЛСТКИ ИММУННОЙ СИСТеМЫ И ПРИВОДИЛ К СнИЖсНИЮ КИЛЛерНоЙ аКІИВНІНЛИ
лимфоцитов.
Доказана возможность использования Сандиммуна неорала у детей в дебюте нефротического синдрома первичного гломерулонефрита при наличии противопоказаний к глюкокортикоидам и цитостатикам. Преимущество использования Сандиммуна неорала по сравнению с преднизолоном и циклофосфаном у детей с гормонорезистентным и гормоночувствительным нефротическим синдромом показало отсутствие его токсического влияния на лейкоциты, лимфоциты и гемопоэз в целом.
Практическая значимость работы
Результатами проведенной работы дополнен спектр факторов риска, приводящих к возникновению часторецидивируюших и гормонорезистентных вариантов нефротического синдрома первичного гломерулонефрита у детей.
Прогностически неблагоприятными факторами явились: соматические аномалии органов мочевой системы (q=0,53), отягощенная наследственность по заболеваниям почек (q=0,2), атопия (q=0,2) у наблюдаемых детей.
По данным наблюдения больных, госпитализированных в ОДКБ №1 г. Екатеринбурга, гормоночувствительный нефротический синдром имел морфологические проявления в виде минимальных изменений и мембранознопролиферативного гломерулонефрита, а при гормонорезистентном нефротическом синдроме - мезангиопролиферативный, мезангиокагшллярный
7 гломерулонефрит, и фокально-сегментарный гломерулосклероз с исходом в хроническую почечную недостаточность (у одного больного).
Полученные данные обосновывают необходимость тщательного изучения анамнеза, клинического обследования больных, проведения иммунологического обследования детей с нефротическим синдромом первичного гломерулонефрита.
В активный период заболевания необходимо определять степень выраженности синдрома эндогенной интоксикации, отражающей клиническое состояние больного, глубину изменений коагуляционных, агрегационных и структурных свойств крови.
Определение комплекса иммунологических параметров в динамике течения заболевания позволяет осуществлять контроль эффективности терапии и своевременно ее корректировать.
Показана диагностическая значимость и высокая информативность динамической нефросцинтиграфии с радиофармпрепаратами различной тропности для раннего выявления и оценки тяжести нарушения функции гломерулярных, тубулярных отделов нефрона в почечной ткани при нефротическом синдроме первичного гломерулонефрита у детей.
Разработан дифференцированный подход к комплексной индивидуальной терапии больных нефротическим синдромом с назначением препаратов иммуносупрессивной терапии: преднизолона (пульс-терапия метипредом), пульс-терапия циклофосфаном, препарата селективного действия - Сандиммуна неорала с целью уменьшения иммунного воспаления, активности патологического процесса, становления ремиссии или стабилизации процесса.
Положения выносимые на защиту
-
Нефротический синдром у наблюдаемых детей имел различные морфологические формы, преобладающим в структуре был гормоночувствительный вариант (71,3 % случаев).
-
Выявлены факторы риска развития нефротического синдрома у обследованных детей с гормоночувствительным и гормонорезистентным
вариантами заболевания. Отмечена высокая частота реализации патологического процесса на фоне синдрома соединительнотканной дисплазии (q=0,81), в том числе соматических аномалий сердца (q=0,80), органов мочевой системы (q=0,53), атопии (q=0,2).
-
У практически здоровых детей Свердловской области, проведенные иммунологические исследования в сравнении с данными 13-летней давности, выявили адаптивные изменения организма в современных условиях.
-
Общими иммунологическими особенностями детей с нефротическим синдромом первичного гломерулонефрита в активный период заболевания явились: увеличение числа исследуемых иммунокомпетентных клеток, дисиммуноглобулинемия, проявляющаяся у всех детей длительным снижением уровня IgG 5,9±0,9 г/л (р<0,001), уменьшение концентрации С1-, СЗ- и С5-фракций комплемента в сыворотке крови, характеризующие активность патологического процесса. Анализ корреляционных связей показал участие основных иммунокомпетентных клеток в иммунном ответе в зависимости от активности патологического процесса и эффективности проводимой терапии.
-
Использование иммуносупрессивных препаратов: глюкокортикоидов, циклофосфана, селективного иммуносупрессанта Сандиммуна неорала приводило к наступлению полной клинико-лабораторной ремиссии у всех детей с гормоночувствительным вариантом нефротического синдрома первичного гломерулонефрита. У пациентов с гормонорезистентным нефротическим синдромом на фоне иммуносупрессивной терапии наступление полной клинико-лабораторной ремиссии, как и ухудшение были редкостью.
-
Назначение Сандиммуна неорала позволило отменить преднизолон через 6 месяцев лечения у детей с гормонозависимым нефротическим синдромом, достичь ремиссии в короткие сроки, нормализовать весо-ростовые показатели. Препарат не оказывал влияния на гемопоэз и фагоцитоз. При назначении Сандиммуна неорала необходим контроль за функциональным состоянием почек и печени, учитывая возможность токсического воздействия препарата.
9 Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику нефрологического отделения ОДКБ №1 г. Екатеринбурга. Результаты работы используются в учебном процессе студентов педиатрического факультета ГОУ ВПО УГМА. Оформлен акт внедрения.
Апробация работы
Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях молодых ученых и специалистов УГМА (Екатеринбург 1998, 1999, 2000), городской нефрологической конференции (Екатеринбург 2001), на Российской научно-практической конфереіщии «Актуальные проблемы нефрологии: инфекция мочевой системы у детей» (Оренбург, 2001), на городском нефрологическом обществе (Екатеринбург, 2004) и на Объединенном иммунологическом форуме: III Съезд иммунологов России, VI Национальный конгресс РААКИ, ІП Российская конференция «Цитокины, Воспаление, Иммунитет» (Екатеринбург, 2004). По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ.
Объем и структура диссертации
![Некоторые метаболические показатели при синдроме раздраженного кишечника, ассоциированного с дисплазией соединительной ткани у детей и обоснование метода его комплексной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4718/200475.png "Некоторые метаболические показатели при синдроме раздраженного кишечника, ассоциированного с дисплазией соединительной ткани у детей и обоснование метода его комплексной терапии [Электронный ресурс] Городкова Елена Николаевна")
