Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом органов дыханияи их патогенетическая коррекция 9
1.1 Поражения печени при туберкулезной инфекции 9
1.2 Гепатопротективные и антиоксидантные свойства сукцинатсо-держащих препаратов 19
Глава2 Материалы и методы 30
Глава 3 Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом легких в зависимости от фенотипа N-ацетилирования и генотипа NAT2 ... 40
Глава 4 Влияние сукцинатсодеоржащих препаратов на метаболическую активность печени при ее лекарственном поражении (экспериментальное исследование) 56
Глава 5 Эффективность сукцинатсодержащих препаратов у больных с лекарственными поражениями печени на фоне противотуберкулезной химиотерапии 61
5.1 Клинические проявления лекарственных поражений печени у больных туберкулезом легких 61
5.2 Влияние сукцинатсодержащих препаратов на активность цитолитических ферментов у больных туберкулезом легких 63
5.3 Влияние цитофлавина на показатели антиоксидантной системы у больных туберкулезом легких 69
Заключение 75
Выводы 88
Практические рекомендации 89
Список литературы 90
Приложения
- Поражения печени при туберкулезной инфекции
- Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом легких в зависимости от фенотипа N-ацетилирования и генотипа NAT2
- Влияние сукцинатсодеоржащих препаратов на метаболическую активность печени при ее лекарственном поражении (экспериментальное исследование)
- Клинические проявления лекарственных поражений печени у больных туберкулезом легких
Введение к работе
Актуальность проблемы. В Российской Федерации с 1990 года заболеваемость туберкулезом возросла в 2,4 раза и составила в 2004 году 83,1 на 100 тыс. человек (Левашев Ю.Н., Репин Ю.М., 2006; Шилова М.В., 2005). Приоритетом государственной политики в области здравоохранения стали социально-значимые заболевания, в т.ч. туберкулез, на что указывает Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)», утвержденная распоряжением Правительства Российской Федерации (№1706-р от 11.12.2006г.).
Особенностью современного туберкулеза является увеличение числа лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (ЛУ МВТ). С 1991 по 2003 гг. в Северо-Западном регионе на фоне резкого утяжеления ее структуры за счет снижения моно- и нарастания поли- и мультирезистент-ности отмечен рост первичной ЛУ МБТ в 1,5-2 раза, вторичной - на 50-60% (Левашев Ю.Н., Репин Ю.М., 2006).
В соответствии с приказом №109 МЗ РФ от 21.03.2003 лечение больных туберкулезом проводится стандартными режимами химиотерапии -одновременное назначение 4-5 противотуберкулезных препаратов, а при ЛУ МБТ - 5 или 6, некоторые из которых применяются в высших терапевтических дозах. Это приводит к неизбежному появлению побочных эффектов назначенной этиотропной терапии, росту гепатотоксических реакций, частота которых достигает от 15-20 % до 32,6 % (Межебовский В.Р., 1990; Ерохин В.В. с соавт., 1994; Стрелис А.К. с соавт., 2003). По данным А.А. Муромцевой (2005) лекарственные поражения печени составляют 28,7% всех гепатопатиЙ у больных туберкулезом легких.
Общий механизм развития повреждений печени позволяет использовать в качестве корригирующих средств субстратные антигипоксанты, включающие и препараты янтарной кислоты (Лазбеник Л.Б., 2003; Кожока Т.Г., 2007).
Нарастание числа лекарственных поражений печени больных туберкулезом легких требует поиска новых методов их выявления и коррекции.
В связи с вышеизложенным, цельюработы явилось изучение лекарственных поражений печени у больных туберкулезом легких на фоне основного курса терапии и разработка способа их коррекции.
С учетом поставленной цели, сформулированы следующие задачи настоящего исследования
Определить частоту и характер гепатотоксических реакций у больных туберкулезом легких в зависимости от генотипа NAT2 и фенотипа N-ацетилирования.
Оценить гепатопротекторную и антиоксидантную активность сукцинатсодержащих препаратов при моделировании повреждения печени у экспериментальных животных.
Изучить возможность коррекции сукцинатсодержащими препаратами поражения печени на фоне основного курса химиотерапии у больных туберкулезом легких.
Научная новизна. Впервые у больных туберкулезом органов дыхания установлена зависимость частоты и выраженности гепатотоксических реакций от генотипа NAT2 и фенотипа N-ацетилирования. Охарактеризованы гепатопротекторные свойства сукцинатсодержащих препаратов на модели экспериментального лекарственного поражения печени. Изучена эффективность сукцинатсодержащих препаратов, обеспечивающих коррекцию гепатотоксических реакций на фоне химиотерапии и доказано их положительное влияние на систему антиоксидантной защиты у больных впервые выявленным туберкулезом легких.
Практическая значимость. Установлена значимость определения генотипа NAT2 и фенотипа N-ацетилирования в выявлении степени риска лекарственных поражений печени у больных туберкулезом легких. Предложены схемы применения сукцинатсодержащих препаратов с целью снижения гепатотоксических проявлений химиотерапии туберкулеза легких.
Основные положения, выносимые на защиту
Генотип NAT2 и фенотип N-ацетилирования у больных впервые выявленным туберкулезом легких влияют на частоту лекарственных поражений печени и величину гипераминотрансфераземии.
Препараты на основе янтарной кислоты на модели лекарственного повреждения печени оказывают выраженный гепатопротективный эффект за счет антиоксидантного механизма действия.
Сукцинатсодержащие препараты, восстанавливая антиоксидантный потенциал организма, являются средствами коррекции лекарственных поражений печени на фоне основного курса терапии туберкулеза легких.
Реализация результатов работы. Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику ГУЗ «Противотуберкулезный диспансер № 12» и ГУЗ «Пушкинский противотуберкулезный диспансер» г. Санкт-Петербурга; в учебный процесс кафедр фтизиопульмонологии и инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, а также кафедры фтизиатрии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.
Апробация работы. Основные положения работы были представлены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); VII Российском съезде инфекционистов (Нижний Новгород, 2006); научно-практической конференции с международным участием «Болезни печени в практике клинициста» (Харьков, 2007); III Южнороссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (Сочи, 2008); заседании научно-практического общества фтизиатров Санкт-Петербурга (2007); 2-м Санкт-Петербургском гепатологическом конгрессе (2008).
По теме диссертации опубликовано 15 работ, в т.ч. 3 статьи в ведущих
рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации.
Материалы работы включены в главы «Цитолитический синдром как осложнение терапии туберкулеза легких», «Гепатопротекторы с антиокси-дантной активностью при лекарственных поражениях печени» учебного пособия для врачей «Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармакоэкономики» (с грифом УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию медицинских ВУЗов России).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с изложением материалов и методов, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (116 отечественных и 64 иностранных источников), а также приложения. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками (в т.ч. рентгенограммами), двумя примерами выписок из историй болезни.
Поражения печени при туберкулезной инфекции
Лекарственные поражения печени (ЛПП) являются одной из серьезных проблем в гепатологии. В настоящее время насчитывается более 800 лекарственных средств, способных вызывать поражения печени, а четверть фульминантных гепатитов связывают с ее острым токсическим лекарственным поражением (Лопаткина Т.Н., Бурневич Э.З., 2004).
Поражения печени у больных туберкулезом всегда привлекали внимание исследователей (Муромцева А.А., 2005, Елькин А.В. и соавт.,. 1992;Арифханова СИ. и соавт., 1990, Вильдерман A.M. и соавт., 1977,1981, Harada Н et al, 1998, Мс Glynn К. A. et al., 1986), свидетельствуя о высокой1 частоте патологии печени при туберкулезе, обусловленной воздействием туберкулезной интоксикации (Алятин Ю.С.,2002, Вильдерман A.M., 1977);, длительным приемом гепатотоксичных туберкулостатических препаратов (Линева З.Е.,2003, Гельберг И.С. и соавт.,2002, Hwang S.L., 1997), хроническим алкоголизмом (Доронина Т.Д., 2003, Вашакидзе Э. и соавт., 2001), употреблением наркотиков (Литвинов В.И. и соавт., 2003, Mullins N., 1982), наличием сопутствующих заболеваний, в том числе и вирусных гепатитов (Краснов В.В. и соавт., 2003, Pan Lei, 2005, Xu F.et al, 1997).
Частота лекарственных поражений печени составляет от 15 до 20% и обусловлена необходимостью применения полихимиотерапии в лечении туберкулеза, создающей высокую медикаментозную нагрузку на гепатоци-ты, осуществляющие метаболизм лекарственных препаратов (Ерохин В.В. с соавт., 1994, Межебовский В.Р. 1990).
Печень представляет собой центральную лабораторию химического гомеостаза организма, где создается единый обменный и энергетический комплекс для метаболизма белков, жиров и углеводов (Подымова С.Д., 1998, Шерлок Ш., 1999). Особенно важна детоксикационная и кли-ренсная функции печени, так как 80% токсических веществ из организма выводится именно ею (Блюгер А.Ф. Новицкий И.Н., 1988).
Согласно МКБ 10-го пересмотра, гепатопатии классифицируются на 2 большие группы:
1-я группа включает поражения печени инфекционного и неинфекционного генеза (поражение специфическими гепатотропными вирусами, неспецифическими инфекционными агентами (герпес, энтеровирус, ци-томегаловирус);
2-я группа обусловлена токсическим поражением печени (алкогольная болезнь; хронический гепатит, включая, аутоиммунный).
Заболевания печени являются одним из ведущих видов патологии, не только в России (Покровский В.И. с соавт.2003, Ивашкин В.Т. с со-авт.2002), но и в мире (Шерлок Ш., 1999, Tennant F., 2001, Alter M,J 1997). При этом разные категории больных имеют различную частоту и причины поражения печени. Одной из таких групп больных, для которых поражения печени являются весьма актуальными, считаются больные туберкулезом легких.
Метаболизм лекарственных препаратов, включая и противотуберкулезные средства, протекает в три фазы (Радченко В.Г. и соавт., 2005).
І.Несинтетическая фаза с катаболической направленностью. Основные реакции I фазы - реакции окисления, а из реакций окисления, наиболее распространенной является реакция гидроксилирования - присоединение гидроксильного радикала (-ОН). При этом возможно и образование высоко реакционноспособных веществ (эпоксиды и азотсодержащие оксиды), способных повреждать структурные и ферментные белки клеток. Реже наблюдаются реакции восстановления и гидролиза (Кукес В.Г., 2004).
П. Синтетическая фаза, исходное вещество или метаболиты первой (неспецифической) фазы участвуют в реакциях коньюгации (глюкуронидация, ацетилирование) с образованием неактивных полярных соединений. Охарактеризуем эти типы конъюгации:
глюкуронидация, эндогенной субстанцией является уридилдифос-фоглюкуроновая кислота (УДФГК), а специфическим ферментом -УДФ-трансфераза;
ацетилирование, ведущая роль во второй фазе системы детоксикации ксенобиотиков принадлежит энзиму ариламин-Ы-ацетилтрансферазе (NAT), конституционально-детерминированная активность которого связана с проявлением побочных эффектов лекарственных препаратов (Cascorbi I. et al., 1999).
Существующие изоформы NAT (NAT1 и NAT2), гены которых картированы на 8 хромосоме (область 8р21-р23), предполагают их образование, вследствие дупликации. Основным ферментом ацетилирования является NAT2 (Hickman D. et al., 1994). Аллельный полиморфизм с точечными мутациями гена NAT2 обеспечивает молекулярную основу для бимодального разделения на медленное и быстрое ацетилирование (Evans D.A.P., 1993, Лоуренс Д.Р. 1992). Описаны семь вариантов точечных мутаций гена NAT2, фенотипически проявляющиеся медленным ацетилированием и только, два - быстрым (Caskorbi I. et al., 1999). «Медленные» ацетиляторы являются гомозиготами по сочетанию любых из «медленных» аллелей NAT2, а «быстрые»- гомо- и/или гетерозиготами по «быстрым» аллелям (Sunahara S., 1963). Биохимическая активность N-ацетилирования быстрых ацетиляторов более чем в 2-4 раза интенсивнее, чем медленных (Баранов B.C., 2000). Так, период полувыведения изониазида у «медленных» ацетиляторов составляет 3, в то время как у «быстрых» всего 1,5 часа.
По данным СБ. Середенина (2004), Woolf T.F.(1999), Evans D.A.P. (1964) частота гепатотоксических реакций в ответ на введение лекарственных препаратов (прокаинамид, гидралазин, изониазид, ПАСК) зависит от генетического полиморфизма NAT2, а проявления цитолитических лекарственных гепатитов у «медленных» ацетиляторов встречаются чаще. В то же время ацетил кон ьюгаты ряда препаратов (изониазида) сами являются гепатотоксичными, что может обусловливать повышенную частоту ЛПП у «быстрых» ацетиляторов» (Логинов А.С., 1987).
Индивидуальная активность метаболических процессов имеет важное биологическое значение вообще, а патогенетическое в частности. Известны заболевания, характерные клинические особенности которых связаны с определенным фенотипом метаболических реакций, что, в первую очередь, относится к типу реакции N-ацетилирования (Баранов B.C., 2000, Иващенко Т.Э., 2001). Конституциональные особенности метаболических реакций определяют различную восприимчивость органов-мишеней к химическим токсикантам и канцерогенам. Повышенная частота вирусного гепатита В наблюдается при «медленном» фенотипе ацетилирования (Тихонова В.А., 1995). Индивидуальный риск развития заболеваний, связанный с фенотипом реакции N-ацетилирования, а по сути, с конкретным генотипом NAT2 и/или NAT1, как правило, невелик, однако становится значительным, при рассмотрении популяционного риска заболеваний или в совокупности с другими «генами предрасположенности» (Баранов B.C., 2000). Клиническими и экспериментальными исследованиями, проведенными О.А. Яковлевой (2003), показана роль конституционального ацети-ляторного статуса в патогенезе болезней с хроническим течением воспалительных реакций.
Проявлением генетической неоднородности, по скорости N-ацетилирования, является различная чувствительность к лекарственным препаратам. Ее варианты - низкая эффективность лекарственных препаратов («быстрые ацетиляторы»); идиосинкразия и побочные эффекты («медленные ацетиляторы») (Иванова В.В.,1986, Evans .А.Р., 1993, Meyer U.A. et al., 1997,NebertD.W., 1997).
Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом легких в зависимости от фенотипа N-ацетилирования и генотипа NAT2
Известно более 200 лекарственных соединений, которые при длительном применении неблагоприятно влияют на структуру и функцию печени, вызывая «цитолитические гепатиты», в клинической картине которых доминируют симптомы, обусловленные гипераминотрансфераземией (Biour М., Jaillon Р., 1999). «Цитолитический синдром» возникает вследствие нарушения целостности мембран печеночных клеток. При этом степень повышения активности трансаминаз связана с объемом или выраженностью поражения печени, однако не может служить фактором прогнозирования глубины поражения органа (Ивашкин В.Т. и соавт., 2003).
В задачи данного фрагмента исследования входило изучение частоты и особенностей течения гепатотоксических реакций у впервые выявленных больных легочным туберкулезом, в зависимости от фенотипа N-ацетилирования и генотипа NAT2, с выявлением группы риска ЛПП в зависимости от ацетиляторного статуса; а также рассмотрение основных методик определения типа ацетилирования у больных легочным туберкулезом (определение генотипа NAT2, фенотипа ацетилирования, определение ГИНК и его активных производных в моче).
Для решения поставленной задачи проведена оценка частоты встречаемости и интенсивности гепатотоксических реакций у больных, получающих противотуберкулезную терапию (основной курс) в условиях специализированного стационара. Под наблюдением находилось 34 человека (ЮГ) с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания (табл.5). Из них у 29 (85,3%) выявлен инфильтративный, у 5 (14,7%) - диссеминиро-ванный туберкулез легких. У большинства (26-76,6%) из них была зарегистрирована фаза распада и установлено (у 21-61,7%о) бактериовыделение.
Больные ЮГ получали специфическую противотуберкулезную терапию по первому или третьему режиму химиотерапии в зависимости от характера процесса (в соответствии с приказом МЗ №109 от 21.03.2003). Использовались изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин (ка-намицин) или этамбутол в стандартных дозах. Больным с установленной в процессе обследования лекарственной устойчивостью (23,5%) (в среднем через 3 месяца от начала терапии) проводилась коррекция этиотропной терапии протионамидом, микобутином, амикацином, фторхинолонами (ло-мефлоксацин, офлоксацин или левофлоксацин) (четвертый режим химиотерапии). Лечение проводилось на фоне назначения патогенетической терапии (десенсибилизирующей, антиоксидантной, гепатопротективной).
Всем больным ЮГ (п=34) определялся фенотип реакции N-ацетилирования с использованием сульфадимезина по способу Evans a в модификации Л.Н.Буловской с соавт.( 1990г.). Контрольную группу составили 83 здоровых человека (табл.7).
Всего 83 100,0 34 100,0 Показатель N-ацетилирования сульфадимезина равный 30%, является пограничным уровнем между фенотипами «медленного» и «быстрого» N-ацетилирования (Л.Н Буловская с соавт., 1990). В контрольной группе число лиц с показателями активности ацетилирования до 30% было равным 36 (43,4%)), а более 30% - 47(56,6%)), что соответствует известному распределению «медленных» и «быстрых ацетиляторов» в европейской популяции (Холодов Л.Е. и др., 1985; Баранов B.C. и др., 2000).
У 18 (52,9%) больных, которые составили подгруппу 1«М», определялся «медленный» фенотип N-ацетилирования с активностью NAT равной 20,6±1,0%, а у 16 (47,1%о) пациентов, составивших подгруппу 1«Б» оказался «быстрый» фенотип со средней активностью фермента -46,0±2,12%о (табл.8).
У 25 из 34 больных проведено генотипическое исследование реакции N-ацетилирования, а также определение ГИНК и его активных производных в моче. Пациенты распределены на две подгруппы (IA и ІБ) с N-ацетилтрансферазной активностью до 30% и более 30% (табл.9).
Влияние сукцинатсодеоржащих препаратов на метаболическую активность печени при ее лекарственном поражении (экспериментальное исследование)
Нарушения процессов тканевого дыхания с активацией свободнора-дикальных процессов, истощение функциональных возможностей цито-протекции лежит в основе гепатотоксического действия различных лекарственных препаратов, приводящих к метаболическим расстройствам. Нами изучены показатели, отражающие состояние печени, и АО С в ткани печени животных (при введении гепатотоксиканта циклофосфана) для установления возможности применения сукцинатсодержащих препаратов при отравлении гепатотоксичными веществами.
В крови животных при лекарственном поражении печени повышалась в 13,6 и 2,3 раза активность печеночных ферментов, уровень билирубина вырос в 1,9 раза, на этом фоне отмечалось снижение уровня ката-лазы в 2,4 раза (составив 190,0±23,0, против 450,0+20,0 мг/мл.мин), тимоловой пробы - в 3,5 раз (табл.16). Снижался (в 8,3 раз) резерв сульфгид-рильных групп, уровень гликогена (в 5,2 раза), а содержание восстановленного глютатиона снизилось в 2,7 раза, составив 51,0±7,5, против 136,0±7,0мг%. Фармакотерапевтическую эффективность сукцинатсодержащих препаратов (ремаксола и цитофлавина) оценивали по выживаемости животных и биохимическим показателям.
В группе животных, получавших с целью лечения препарат цитофла-вин (п=13), к 3-му дню выжило 4 мыши из 13, в группе животных, получавших ремаксол (п=13) 2 из 13, что соответственно составило 30,8% и 15,4%, против 100% летальности в группе животных без проведения терапии.
Применение сукцинат содержащих препаратов частично нормализовало функциональную активность печени, причем цитофлавин был более активным. Под влиянием цитофлавина (в сравнении с ремаксолом) отмечено снижение (в 1,4 раза) уровня билирубина и значительное падение активности трансфераз (АлАТ) (в 4 раза), тогда как ремаксол снижал активность ферментов лишь в 2,6 раза (табл. 17). Важным представляется влияние сукцинатсодержащих препаратов на показатели антиоксидантнои системы, которые значительно страдают при лекарственном поражении печени. На фоне введения цитофлавина и ремаксола отмечается повышение активности каталазы, соответственно в 2,1-2,4 раза, а также значительный рост концентрации общих тиоловых групп (в 4,9 раза в группе животных, получавших цитофлавин, и в 3 раза в группе, получавшей ремаксол). Концентрация восстановленного глютатиона на фоне терапии препаратами янтарной кислоты возросла в 2,2-1,6 раза.
Таким образом, изучаемые сукцинатсодержащие препараты, обладают однонаправленным - антигипоксантным, антиоксидантным, мем-браностабилизирующим действием.
Антигипоксический эффект: повышение уровня восстановленного глутатиона, сохранение концентрации сульфгидрильных групп белков в ткани печени на уровне контрольных животных, позволило добиться сохранения тиолдисульфидного статуса гепатоцитов.
Антиоксидантный эффект отмечен при изучении активности каталазы, концентрация которой, под влиянием сукцинатсодержащих препаратов, повышалась выше уровня нормы. Помимо этого под действием данных препаратов повышалась концентрация восстановленного глютатиона.
Мембраностабилизирующий эффект сукцинатсодержащих препаратов, проявляющийся снижением активности биохимических маркеров цитолиза.
Выявленные свойства сукцинат содержащих растворов (цитофлавин и ремаксол) позволяют рассматривать их как перспективные гепатопротек-тивные препараты, нормализующие и/или снижающие уровень ами-нотрансфераз. Сукцинат содержащие препараты снижают уровень и билирубина и щелочной фосфатазы, указывая на их детоксицирующую функцию.
Все вышеперечисленное, является обоснованием для изучения сукцинат содержащих препаратов в клинике в качестве гепатопротективных препаратов как при лекарственных, так и токсических поражениях печени.
Клинические проявления лекарственных поражений печени у больных туберкулезом легких
Проведена оценка эффективности применения оригинальных сук-цинатсодержащих препаратов - реамберина, цитофлавина и ремаксола (о препаратах см. главу материалы и методы) у 60 больных с лекарственными поражениями печени на фоне терапии впервые выявленного туберкулеза органов дыхания.
До начала терапии сукцинатсодержащими препаратами клинические проявления наблюдались у 7 (35,0%) больных, получавших в последующем реамберин (2АОГ); 5 (25,0%) больных, получавших в последующем цитофлавин (2БОГ); 6 (30,0%) больных, получавших в последующем ремаксол (2ВОГ) и у 4 (26,7%) больных ГС, которым проводилась терапия раствором глюкозы 5% .
Длительность клинических синдромов ЛПП у пациентов наблюдаемых подгрупп В подгруппе больных 2АОГ диспепсический синдром наблюдался в 5 (25,0%) случаях, в 3-х (15,0%) из них - изолированно, в оставшихся 2-х случаях - сочетанно с астеновегетативным и астеновегетативным синдромом и гепатомегалией. Купирование диспепсического синдрома наступало в среднем на 4-е сутки с момента введения препарата. Астеновегетативный синдром наблюдался в 4-х (10,0%) случаях, при этом у 2-х больных он был изолирован. Исчезновение клинических проявлений наступило в среднем к 6-му дню терапии. Гепатомегалия имела место в 2-х (10,0%) случаях, в том числе в одном - изолированно. Уменьшение размеров печени до нормы наступило к 7-му дню лечения (табл. 16).
У больных подгруппы 2БОГ диспепсический синдром отмечен в 4-х (20,0%) случаях, в том числе в 2-х случаях изолированно, а в 2-х случаях — в сочетании с астеновегетативным синдромом. Исчезновение клинических проявлений отмечено в среднем на 4-е сутки терапии. Астеновегетативный синдром выявлен у 3-х (15,0%) больных, в одном случае он протекал изолированно. Его купирование наблюдалось на 7-е сутки лечения.
У больных 2ВОГ диспепсический синдром наблюдался в 4-х (25,0%) случаях, из них у троих - изолированно, а в одном случае сочетался с астеновегетативным. Купирование диспепсического синдрома отмечалось в среднем на 3-й день терапии. Астеновегетативный синдром отмечен у 2-х (10,)%) больных, в том числе в одном случае изолированно. Исчезновение его клинических проявлений наступило на 5-й день терапии. В одном (5,0%) случае наблюдалась изолированная гепатомегалия, а нормализация размеров печени наступила на 8-й день лечения.
У больных ГС диспепсический синдром наблюдался в 3-х (20,0%) случаях, в 2-х - изолированно, а в одном - сочетался с астеновегетативным. Купирование клинических проявлений отмечено на 5-й день лечения. В одном (6,7%) случае определяляся изолированный астеновегетатаивный синдром, проявления которого исчезли на 8-й день терапии. Таким образом, сукцинатсодержащие препараты эффективно «снимают» клинические проявления ЛПП (диспепсический, астеновегетатив-ный синдромы), гепатомегалию, доминирующие у больных (диспептиче-ский на 3-4-е сутки; астеновегетативный — на 5-7 сутки; гепатомегалия — 7-8 сутки). В сравнении с больными, получавшими раствор 5% глюкозы (ГС1), купирование клинических проявлений у больных 20Г наступало раньше (-2-3 дня), особенно при лечении ремаксолом.
Повышение активности ферментов в сыворотке крови при целом ряде заболеваний происходит за счет выхода энзимов из поврежденных органов и тканей в кровяное русло (так называемые, индикаторные ферменты) (Hess В., 1962, Agress О. et al, 1955). В диагностике цитолитических поражений печени большое значение имеет определение активности ферментов трансаминирования - аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспарта-таминотрансферазы (АсАТ). Несмотря на их универсальную распространенность в клетках организма, наиболее высокая активность АлАТ обнаруживается именно в клетках печени, а АсАТ - в сердечной мышце и печени (Комаров Ф.И., и соавт., 1998, Покровский А.А., 1962). Ввиду особенностей внутриклеточной локализации этих ферментов, повышение активности АлАТ, локализующейся в гиалоплазме, в сыворотке крови происходит раньше, чем АсАТ (локализуется в гиалоплазме и митохондриях). Важным диагностическим тестом является одновременное определение активности двух сывороточных аминотрансфераз и их соотношения - коэффициент де Ритиса (АсАТ/АлАТ). Его снижение (при величине 1,0 и меньше) типично для вирусного и/или лекарственного гепатита, а величина 2,0 и более при уровне гиперферментемии до 300 МЕ/л говорит об алкогольном гепатите (Henderson J.M., пер. 1999). У больных, включенных в подгруппу 2АОГ, получавших терапию реамберином снижение в 3,1 раза активности Ал AT наблюдалось у 20 (100,0%) больных с 158,9±23,2 до 51,4±11,2 МЕ/л (табл. 18), т.е. на 60,2% от исходной величины. При этом у 11 (55,0%) больных показатель нормализовался. Активность АсАТ исходно была повышена (в 4,1 раза) у 18 (90,0%) человек, составив 141,4±21,1 МЕ/л. После лечения у больных с повышенным уровнем АсАТ (п=18) отмечено снижение показателя на 53,3%, нормализация активности АсАт наблюдалась у 7 (38,9%) больных.
Величина коэффициента де Ритиса исходно была снижена на 34,3% и составила 0,97±0,19, указывая на преобладающее повышение активности АлАТ. По окончании терапии рост на 14,3% показателя отмечен у 12 (60,0%) больных, его абсолютное значение составило 1,02±0,11. Гиперби-лирубинемия отмечена в 1 (5,0%) случае, концентрация билирубина на 25% превышала верхнюю границу нормы. После курса терапии значение показателя вернулось в пределы нормальных значений.
У больных 2БОГ, получавших терапию цитофлавином, активность АлАТ снизилась у 18 (90,0%) больных на 63,5% от исходной величины. Средние величины показателя до и после лечения составили 166,8±26,8 и 74,6=Ы4,9 МЕ/л, соответственно (табл.18). Нормализация показателя отмечена у 10 (50,0%) больных. Активность АсАТ изначально была повышена в 2,8 раза у 18 (90,0%) обследованных больных и составила 99,7±21,5 МЕ/л. Из них у 16 (88,8%) достигнуто снижение показателя на 36%, составив 45,7±6,5 МЕ/л. У 8 (44,4%) больных с исходно повышенной активностью АсАТ, произошла нормализация показателя. Коэффициент де Ритиса исходно был ниже на 37,3% от нормы и повысился в 1.4 раза на фоне терапии у 13 (65%) больных (с 0,93±0,22 до 1,32±0,37), составив 38,6% от исходной величины. Гипербилирубинемии у больных данной группы не отмечалось. Таблица 18
У больных при использовании ремаксола (2ВОГ) снижение активности АлАТ наблюдалось у 20 (100,0%) обследованных. Так, средние значения исходно и по окончании терапии составили 155,9±22,2 и 43,6±9,7 МЕ/л соответственно (табл. 18). Активность фермента после окончания терапии снизилась на 67,9% от исходного уровня. Нормализация АлАТ отмечена у 14 (70,0%) больных. Активность АсАТ исходно повышена у 17 (85,0%) пациентов, что в 2,4 раза выше при сравнении с верхней границей нормы. На фоне терапии у 4-х (23,5%) пациентов отмечено умеренное (в среднем на 13,2%) нарастание активности фермента, по сравнению с исходной величиной. У остальных 13 больных (76,5%) отмечено снижение активности фермента на 44,4% от исходной величины. Нормализация показателя наблюдалась у 9 (59,9%) больных. Средние значения активности АсАТ до и после лечения составили 82,4±15,7 и 42,9±9,7 МЕ/л, соответственно. У больных исходное значение коэффициента де Ритиса было в 2,5 раза меньше нормальной величины и составило 0,54±0,06. После курса терапии у 16 (80,0%)) больных коэффициент повысился в 1,9 раза (до 1,1±0,13). Ги-пербилирубинемия исходно наблюдалась у 1 больного (5,0%), значение превышало уровень нормы в 3,3 раза. После окончания терапии произошла ее нормализация.
