Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 20
Обзор литературы 20
Современные представления о сахарном диабете у детей 20
Определение 22
Критерии диагноза 22
Эпидемиология сахарного диабета 25
Классификация сахарного диабета 26
Этиология и патогенез сахарного диабета 29
Современные подходы к терапии сахарного диабета и его осложнений у детей 39
Терапия сахарного диабета 40
Инсулинотерапия 40
Диетотерапия 45
Физическая нагрузка 46
Метаболический контроль 47
Осложнения сахарного диабета и их терапия 50
Эпидемиология диабетической нефропатии 53
Классификация диабетической нефропатии 56
Клинико-лабораторная характеристика 57
Патогенез диабетической нефропатии 58
Диагностика диабетической нефропатии 60
Профилактика и лечение диабетической нефропатии 62
Ингибиторы АПФ 62
Низкомолекулярный гепарин (Сулодексид) 63
Антагонисты рецепторов ангиотензина II 64
Органная трансплантация 65
Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы плодов и новорожденных 66
Ксенотрансплантация культур островковых клеток 69
Синдром Мориака 72
Трансплантационные методы лечения сахарного диабета 74
Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы 75
Трансплантация островков, выделенных из поджелудочной железы взрослых доноров 77
Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы плодов и новорожденных 80
Клиническая аллотрансплантация культур островковых клеток плодной поджелудочной железы 84
Клиническая ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы плодов и новорожденных 93
Глава 2 102
Материалы, методы, протокол исследования 102
Протокол ксенотрансплантации культуры островковых клеток поджелудочных желез 103
Информация для пациента с формой информированного согласия на участие в эксперименте 104
Обучение реципиентов и их родителей основам самоконтроля 110
Обеспечение реципиентов средствами самоконтроля 111
Предоперационная подготовка 111
.Тактика ведения больных эндокринологом во время операции 111
Методика получения культур островковых клеток и дозировка трансплантата 113
Получение культур островковых клеток 113
Дозировка трансплантата 114
Методы трансплантации культур островковых клеток 114
Методика внутримышечного введения культур 114
Методика введения культур в пульпу селезенки 115
Методика введения культур в паренхиму печени 115
Методика введения культур в печеночную артерию 115
Тактика послеоперационного ведения больных после ксенотрансплантации 116
Катамнестическое наблюдение за реципиентами 116
Этапы наблюдения 117
Объем обследования реципиентов 117
Тактика ведения на каждом из этапов катамнеза 118
Сбор, обработка и анализ информации 118
Структура протокола наблюдения за больными из контрольной группы. 119
Стационарное обследование детей группы сравнения 119
Отбор кандидатов в контрольную группу наблюдения 120
Подготовка реципиентов к участию в исследовании 121
Обучение пациентов и их родителей основам самоконтроля 121
Обеспечение пациентов средствами самоконтроля 121
Катам нестическое наблюдение за пациентами группы сравнения 122
Этапы наблюдения 122
Объем обследования реципиентов 122
Тактика ведения на каждом из этапов катамнеза 123
Сбор, обработка и анализ информации 123
Материалы и методы исследования 124
Жалобы 124
Клиническое обследование 124
Антропометрическое исследование 125
Оценка полового развития 125
Исследование состояния углеводного обмена 125
Определение показателей обмена липидов 126
Холестерин плазмы крови 126
Триглицериды плазмы крови 126
Кетоновые тела 126
Биохимические показатели в плазме крови 126
Экскреция альбуминов с мочой 126
Офтальмологическое обследование 127
Рентгенография кистей рук 127
Иммунологический статус 127
Титр ICA 127
С-пепдид 127
.Антитела к а-Глутаматдекарбоксилазе 127
Методы 128
Результаты собственных исследований 129
Зависимость уровня Не А 1с от метода трансплантации 140
Изменение потребности в инсулине 142
Глава 4 159
Отдаленные результаты ксенотрансплантаций., 159
Глава 5 169
Обсуждение полученных результатов 169
Выводы 175
Практические рекомендации 179
Список литературы
- Современные подходы к терапии сахарного диабета и его осложнений у детей
- Информация для пациента с формой информированного согласия на участие в эксперименте
- Тактика послеоперационного ведения больных после ксенотрансплантации
- Исследование состояния углеводного обмена
Современные подходы к терапии сахарного диабета и его осложнений у детей
Доказанная эффективность трансплантационных методов терапии сахарного диабета вызывает огромный интерес к данному методу лечения. Ограниченность источников для выделения островков для трансплантации делает этот метод редким. Спрос явно превышает предложения. Поиски альтернативных источников для получения трансплантатов чрезвычайно актуальны. Неограниченность ксеногенных источников для получения культур островковых клеток поджелудочной железы открывают перспективы для более широкого применения трансплантационных технологий в терапии сахарного диабета 1 типа и его осложнений, что делает разрабатываемый нами метод чрезвычайно актуальным и уникальным по своей сути.
В 1979 году в НИИ ТиИН МЗ РФ успешно завершены клинические испытания культуры островковых клеток поджелудочных желез новорожденных кроликов, получено официальное разрешение министерства здравоохранения на клиническое применение данного вида терапии. В период с 1979 по 1993гг. в НИИ ТиИО МЗ РФ проведено более 1000 успешных трансплантаций пациентам с сахарным диабетом 1 типа во взрослой практике. Накоплен опыт, доказывающий высокую эффективность и безопасность данного метода терапии (Скалецкий Н.Н., 1979-93гг.), что позволило начать использование его нами в детской практике. Сообщений о проведении успешных клинических ксеногенных трансплантаций у детей с сахарным диабетом 1 типа нами не найдено.
Впервые в мировой практике нами разработан и внедрен метод терапии сахарного диабета 1 типа и его осложнений у детей с помощью ксено-генной трансплантацией культур островковых клеток поджелудочной железы новорожденных кроликов. К настоящему времени получен более чем 10 летний опыт использования данного метода терапии. Нами проведено более 150 ксенотрансплантаций детям с сахарным диабетом 1 типа. На основании этого опыта мы получили возможность оценить его эффективность в отношении компенсации сахарного диабета 1 типа, изменения потребности в инсулине, влиянии трансплантаций на появление и прогрессию сосудистых осложнений, изучены отдаленные результаты ксенотрансплантаций (5-летний катамнез).
Нами впервые разработан протокол ксенотрансплантаций адаптированный к детской практике и имеющий существенные отличия от такового, применяемого у взрослых (Скалецкий Н.Н., НИИ ТиИО). Кроме того, в период с 2000 по 2005гг в первоначальный протокол внесены существенные изменения, направленные на качественно новое улучшение эффективности ксенотрансплантаций.
Нами впервые доказано, что проведение ксенотрансплантаций детям с сахарным диабетом 1 типа в 50% случаев снижает потребность в инсулине в первый год после операции. Исследование динамики среднесуточной гликемии и гликированного гемоглобина доказывают, что качество компенсации углеводного обмена выше у пациентов после ксенотрансплантаций в сравнении с контрольной группой. Так уже через 3 мес. после проведения ксенотрансплантаций уровень среднесуточной гликемии снижается с 10,78±0,55 ммоль\л до 8,б±0,4 ммоль/л против 9,15±0,72 ммоль\л в группе сравнения (изначально 10,65±0,79 ммоль\л). Через год после трансплантации эти различия стали более значимыми: в основной группе наблюдения среднесуточная гликемия 8,5+0,39 ммоль\л против 10,14±0,6 ммоль\л в контрольной. Различия статистически значимы (р 0,001). Через 3, 6, 12 мес. после прове дения ксенотрансплантации хорошее качество компенсации (НвА1с 8%) достигнуто соответственно 10, 12 и 13% детей из основной группы наблюдения, удовлетворительное (7,1 НвА1с 9%)) - 20, 7 и 10% соответственно. В группе сравнения исходно ни один пациент не имел гликированный гемоглобин менее 9%, через 3 и 6 мес. после первичного обследования улучшений данного показателя компенсации углеводного обмена не зафиксировано. Через год - гликированный гемоглобин ниже 9% имел лишь 1 ребенок. Достоверность различий подтверждена статистически (р-0.0001). При 5-летнем ка-тамнезе эти различия теряются. Однако, потребность в инсулине не отличается от таковой у пациентов группы сравнения.
Нами впервые доказано, что ксеногенная трансплантация значительно снижает выраженность проявлений таких сосудистых осложнений как диабетическая ретинопатия, нефропатия в первый год после проведения ксеногеннои трансплантации и при 5-летнем катамнезе. После проведения ксенотрансплантации у пациентов зафиксировано снижение частоты диабетической ретинопатии с 25% до 11% к 1 г. наблюдения (в группе сравнения увеличение данного показателя с 23 до 25%). Различия между группами статистически значимы (р 0,001). После проведения ксенотрансплантации значительно снижается потеря альбуминов с мочой в среднем с 207,4 до 78,7 мг/сутки к 1 г. после операции, тогда, как в группе сравнения этот показатель нарастаете 120,67 до173,1 мг/сутки. Различия между группами статистически значимы (р=0,04).
Информация для пациента с формой информированного согласия на участие в эксперименте
В механизмах патогенеза спонтанного (идиопатического) сахарного диабета участвуют 2 группы факторов: внешние и внутренние. Последние обуславливают наследование сахарного диабета. К внутренним факторам относят гаплотипы антигенов системы HLA: В-8, В-15, DR-3, DR-4, DRW-3, DRW-4. Считается, что HLA А-1, В-8, CW-7, DR-3 контролируют аутоагрес-сию против клеток-мишеней эндокринных желез [3]. HLA В-7, А-3, DW-2, DRW-2 оказывают протективное действие (т.е. риск заболевания СД 1 типа у их носителей уменьшается).
Внешние факторы способствуют реализации наследственной предрасположенности к развитию СД 1 типа. Это бетатропные вирусы: эпидемического паротита, врожденной краснухи, Коксаки В-4, эпидемического гепатита и др. [42, 20, 100, 115, 129, 135, 114,141]. С одной стороны, эти вирусы, обладая повышенной бетатропностью, могут приводить к уменьшению количества Ь-клеток вследствие их гибели. В то же время воздействие перечисленных вирусов может сводиться к повреждению ими мембран или цито-зольных белков Ь-клеток с изменением последовательности аминокислотных остатков (результат мутагенного действия вирусов). В результате эти белки воспринимаются клетками иммунной системы как чужеродные, что является пусковым моментом каскада последовательных реакций аутоиммунного про-
цесса, приводящим к деструкции и уменьшению количества функционирующих b-клеток. В качестве пускового механизма (экзогенного фактора) могут выступать также химические соединения, нервный шок [49, 104, 73, 134,138].
Иммунологическая характеристика СД 1 типа на ранней стадии его выявления свидетельствует о наличии большого количества больных (от 50 до 90%) с высоким уровнем концентрации антител: специфическим к цито-плазматическим антигенам островковых клеток (Islet Cell Antibodies - ICA), появление которых еще до начала болезни может служить основой для прогнозирования СД 1 типа [23, 137, 21,155]. С течением заболевания концентрация ICA понижается, и через 2-5 лет эти антитела выявляются менее чем в 20 % случаев [23,133]. Значение ICA до конца не выяснено. Им отводится роль "свидетелей" процесса деструкции инсулярных клеток [97] , и в то же время, согласно [29], ICA тормозят этот процесс, способствуя продлению функции b-клеток. Маркером степени повреждения b-клеток является ICSA (Islet Cell Surface Antibodies ) [24]
В патогенезе СД 1 типа, наряду с цитотоксическим действием антител, выраженную роль играют факторы клеточного иммунитета. Однако выявляемый дисбаланс в отношении субпопуляций Т-лимфоцитов без изменения их общего количества, уменьшение Т-супрессоров и их активности, увеличение числа активных Т-лимфоцитов, а так же увеличение числа К-клеток, осуществляющих антителзависимый клеточный лизис, и ряд других изменений - являются скоротечными и проявляются только в начале болезни в течение первых месяцев (до года), изменяясь в сторону нормализации в дальнейшем [23, 24, 30]. Но значение этих изменений чрезвычайно велико. Центральная роль в патогенезе СД 1 типа принадлежит Т-лимфоцитам, реактивным к р-клеточным аутоантигенам. Существуют специфические клоны Т-лимфоцитов (CD3+ клеток), реагирующие с островками Лангерганса. Наиболее часто диабетогенные клоны состоят из CD4+ клеток, но встречаются и из CD8+ клеток. Некоторые авторы полагают, что CD8+ цитотоксические клоны без присутствия CD4+ клеток не способны привести к деструкции р-клеток[124]. Аутореактивные лимфоциты мигрируют из кровяного русла в поджелудочную железу и проникают в островки Лангерганса, образуя воспалительные инфильтраты, которые получили название инсулитов. Полагают, что инсулиты у детей возникают в среднем за 4 года, а наибольшая активность иммунного процесса проявляется за 1,5 года до клинического диагноза СД 1 типа.
Важная роль в механизмах деструкции островковых клеток отводится также дендритным клеткам и макрофагам, которые одни из первых инфильтрируют островки и обнаруживаются в значительных количествах на ранней стадии образования инсулитов у NOD-мышей и ВВ-крыс. Макрофаги являются ведущими клетками в разрушении инсулинпродуцирующих клеток на ранней стадии иммунного процесса.
В механизмах аутоиммунного процесса существенную роль играют цито-кины - сигнальные молекулы пара- и аутокринного действия, некоторые из них иногда встречаются в крови в физиологически активной концентрации. Известны десятки различных цитокинов. К ним относятся интерлейкины (лимфокины и монокины), интерфероны (ИФН), пептидные факторы роста, колониестимули-рующие факторы. Цитокины представляют собой гликопротеины, содержащие 100—200 аминокислотных остатков, секретируемые клетками иммунной систе мы и играющие в ней роль межклеточных медиаторов, а также участвующие во многих других иммунных реакциях.
На самых начальных этапах заболевания антигенпрезентирующие клетки (макрофаги, дендритные клетки, и, частично В-лимфоциты) презентируют специфичные бета-клеточные антигены (ThO) CD 4+-клеткам, что осуществляется в ассоциации с ГКГ II класса, а также костимулирующими молекулами (CD40). В это же время макрофагами продуцируется ИЛ-12, который является промотором дифференциации CD4+ ThO-клеток в CD4+ Thl-клетки. В результате этого CD4+ Thl-клетки начинают секретировать ИФН гамма и ИЛ-2. Последние стимулируют другие «отдыхающие» макрофаги, что приводит к освобождению таких цитокинов, как ИЛ-1 бета и фактор некроза опухолей (ФНО) альфа с последующим резким подъемом свободных радикалов в клетке. При этом показано, что наиболее выраженный цитотоксический эффект наблюдается при совместном действии ИЛ-1 бета + ФНО альфа + ИФН гамма [105,128].
В экспериментах с изолированными панкреатическими островками животных показано, что ИЛ-1 практически полностью подавляет стимулированную глюкозой секрецию инсулина и нарушает нормальную структуру островков. В островках снижается выживаемость клеток, отмечается фрагментация ДНК, уменьшается содержание ДНК, т.е. индуцируется апоптоз. Повреждаются преимущественно р-клетки; вероятно, это связано с тем, что в островках именно р-клетки имеют наибольшую плотность рецепторов ИЛ-1. Глюкоза защищает клетки от токсического действия ИЛ-1 (увеличивает выживаемость клеток), при этом индуцируется синтез белков, в частности bcl-2, ингибирующего апоптоз [37].
Тактика послеоперационного ведения больных после ксенотрансплантации
При физических занятиях происходит снижение содержания глюкозы в крови. Это объясняется двумя факторами: повышением поглощения глюкозы из крови работающей мышцей и ускорением всасывания инсулина из места его введения, благодаря усилению кровообращения при повышенной физической активности. Все это может привести к развитию гипогикемии, поэтому необходимо физическую нагрузку проводить при тщательном контроле гликемии и дополнительно принимать углеводы или снижать дозу инсулина. Физическая нагрузка у больного с плохо компенсированным диабетом (гликемия 15 ммоль/л и выше) может привести к гипергликемии и появлению кетоза. В связи с этим за нятия физкультурой следует проводить только после компенсации заболевания [51, 111,127, 103,94].
Метаболический контроль Целью контроля диабета у детей и подростков является достижение около- или нормогликемии, нормального роста и развития, практически здорового образа жизни, а также отсутствие острых осложнений сахарного диабета, таких как кетоацидоз, гипогликемия и профилактика или уменьшение хронических осложнений сахарного диабета.
Интенсивное медицинское наблюдение - это нечто большее, чем интенсивное введение инсулина, и включает в себя все компоненты терапии (инсулинотерапия, диетотерапия, физическая нагрузка, обучение больного, мониторинг, психологическая помощь). DCCT и другие исследования подтвердили пользу интенсивного лечения для профилактики и сведения к минимуму прогрессирования диабетических микрососудистых осложнений [147]. Хотя в DCCT не изучали детей младше 13 лет, данные свидетельствуют о преимуществе хорошего контроля диабета в пубертатном периоде. Эти долгосрочные преимущества стоят наряду с риском гипогликемии, сопряженным с интенсивным лечением. Тяжелые гипогликемии необходимо избегать во всех возрастных группах, а дети до 6 лет представляют группу особого риска из-за опасности повреждения головного мозга.
Сложность компенсации сахарного диабета в подростковом возрасте обусловлена следующими факторами: полным отсутствием собственного инсулина в организме - полной зависимостью от вводимого инсулина несистематическим приемом пищи нерегулярной физической нагрузкой гормональными изменениями пубертатного периода поведенческими проблемами, связанными с психологическими трудностями зависимостью от родителей
Цели контроля гликемии должны быть индивидуальными. Однако в целом содержание глюкозы в крови после еды должен не превышать 10 ммоль/л, а уровень гликемии до еды варьировать от 5 до 7 ммоль/л. У детей до 6 лет следует придерживаться верхних пределов этих значений.
Наиболее полезным средством оценки качества компенсации является уровень и динамика НЬА1с, определяемого каждые 3 месяца. Желаемым должно быть содержание гликированного гемоглобина ниже 7% [122,113]
Эффективность лечения сахарного диабета зависит от совместных усилий врача и пациента, направленных на достижение компенсации заболевания [123]. Превышение НвА1с на 1% сверх 8% увеличивает риск развития сосудистых осложнений на 40-50% [132,98]. Недавние многонациональные исследования показали, что лишь около 30% детей с сахарным диабетом 1 типа имеют уровень гликированного гемоглобина менее 8%. В различных исследованиях подтверждено, что достигнуть хорошего уровня компенсации возможно лишь у хорошо обученных пациентов [28]. Уже в 1955 году один из основоположников диабетологии Элиот П. Джослин говорил, что «обучение - это не просто компонент лечения сахарного диабета, это и есть само лечение». ВОЗ констатирует: «Обучение является краеугольным камнем в терапии сахарного диабета и жизненно важным параметром в интеграции больных сахарным диабетом в обще стве». Таким образом, задачей врача-диабетолога является обучение пациентов и их родителей принципам лечения сахарного диабета и мотивация на тщательный и активный самоконтроль в домашних условиях для поддержания хорошей компенсации заболевания.
Под самоконтролем понимается самостоятельное измерение уровня гликемии больным или его родителем. В настоящее время существует способ быстрого определения уровня гликемии при помощи портативных приборов - глю-кометров. Для пациентов, находящихся на интенсивной схеме инулинотерапии, необходимо как минимум 4 раза в сутки измерять уровень гликемии (перед основными приемами пищи и перед сном). При лабильном течении заболевания и при подборе доз инсулина контроль гликемии может доходить до 7-10 раз в сутки. После получения результата пациент или его родители должны самостоятельно скорректировать дозу инсулина.
Процесс обучения детей и членов их семей может быть групповым («Школы диабета»), так и индивидуальным. Мы отдаем предпочтение индивидуальному обучению пациентов с обсуждением вопросов дието- и инсулиноте-рапии, физической активности конкретного ребенка, неотложных состояний при сахарном диабете.
Целью контроля диабета у детей и подростков является достижение нормогликемии, нормального роста и развития, практически здорового образа жизни, а также отсутствие острых осложнений сахарного диабета, таких как ке-тоацидоз, гипогликемия и профилактика хронических осложнений сахарного диабета [54], Осложнения сахарного диабета и их терапия.
Тяжесть течения и прогноз у больных с СД 1 типа определяется в конечном счете появлением и прогрессированием сосудистых и органных осложнений сахарного диабета. Появление и прогрессирование осложнений тесным образом связаны с уровнем гликемии. Так, по данным DCCT, риск развития сосудистых осложнений снижается в 2 - 3 раза на фоне интенсивной терапии сахарного диабета, способствующей снижению уровня НЬА1с ниже 8 ммоль/л [147]. В этой связи качество компенсации больного с сахарным диабетом считается удовлетворительным при уровне НЬА1с ниже 9%, хорошим - при НЬА1с ниже 8%.
По данным Эндокринологического научного центра (ЭНЦ) РАМН, в 1995 году средний уровень НЬА1 среди популяции детей в Москве был 13,2+2,8%, из них были удовлетворительно компенсированы только 18% детей (НЬА1 10% ) [48]. У этих же детей частота выявления осложнений составила: ретинопатия - 4,5% , катаракта - 3,2%, дистальная полинейропатия -3,3%, синдром Мориака - 3,1%, диабетическая нефропатия - 8,3%.
Исследование состояния углеводного обмена
В группе детей, сходных по длительности и тяжести течения СД, одни развивают ДН, а другие нет, что, безусловно, связано с генетическими особенностями пациентов. В настоящее время выделяется несколько групп генов, которые, возможно, могут играть роль в формировании и прогрессиро-вании этого осложнения. Это ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гены различных форм NOS.
Известно, что гипергликемия оказывает повреждающее действие на сосуды клубочков как прямо, так и через активацию некоторых биохимических процессов. Прямая глюкотоксичность связана, в частности, с тем, что высокие концентрации глюкозы способны оказывать непосредственное повреждающее действие на эндотелий сосудов. В ходе целого ряда клинических исследований доказано, что риск развития сосудистых осложнений находится в прямой зависимости от степени компенсации углеводного обмена и накопления не только поздних, но и ранних продуктов гликозилирования. Кроме того, при длительно существующей гипергликемии обратимые продукты гликозилирования подвергаются перестройке с образованием стабильных комплексов, что оказывает повреждающее действие на почечные структуры и способствует поддержанию гиперфильтрации. Гликозилирование структурных белков мезангия и базальной мембраны клубочков приводит в конечном итоге к нарушению синтеза их основных компонентов, снижению зарядо - и размероселективности базальной мембраны, нарушению ее инфраструктуры и утолщению; одновременно с нарушением структуры и функций базальной мембраны гипергликемия инициирует экспансию клеток мезангия.
Таким образом, гипергликемия является пусковым фактором в развитии нарушений внутрипочечной гемодинамики. На начальных стадиях это проявляется внутриклубочковой гипертензией, гиперфильтрацией и гиперперфузией почек, а на более поздних стадиях ДН присоединяется и системная артериальная гипертензия, которая в свою очередь ускоряет развитие склеротических изменений в почечной ткани.
Помимо гиперперфузии, на величину скорости клубочковой фильтрации (СКФ) могут влиять и непосредственно внутрипочечные механизмы. Одним из них является снижение активности механизма канальцево-клубочковой обратной связи. Следствием этого является ослабленная реакция почки на неизбежное на ранней стадии СД изменение доставки канальцевой жидкости и натрия к плотному пятну (macula densa). Очевидно, что в условиях осмотического диуреза, обусловленного гипергликемией и глюкозурией, дистальная доставка канальцевой жидкости возрастает, а дистальная доставка натрия снижается. В норме такие сдвиги активируют механизм канальцево-клубочковой обратной связи, что обеспечивает снижение СКФ и устранение упомянутых сдвигов. Таким образом клубочковая гиперфильтрация вне зависимости от её причины (снижение количества нефронов, повышенная нагрузка глюкозой или белком) приводят к раннему гломерулосклерозу.
Последние 10 - 15 лет группа шведских ученых, возглавляемая J.Wahren активно разрабатывает проблему физиологической роли С-пептида, его синтеза и возможности применения в клинике с целью проведения патогенетической профилактики и терапии сосудистых осложнений са харного диабета. Известно, что С-пептид отщепляется от молекулы проинсу-лина в момент освобождения активной формы инсулина. Ранее он считался биологически неактивным. Однако в течение последних 5 лет ряд исследователей продемонстрировали, что использование С-пептида коротким курсом (1-3 кратно с интервалом в 60 минут) уменьшают гломерулярную гиперфункцию, увеличивают утилизацию глюкозы. Более длительная терапия в течение 1-3 месяцев приводит к полному купированию проявлений диабетической нефропатии [153, 152,154].
Диагностика диабетической нефропатии В соответствии с международными стандартами наиболее ранним и надежным маркером начинающейся ДН является альбуминурия. Измерение низких концентраций альбумина в моче впервые было произведено Н. Keen радиоиммунологическим методом еще в 1960 году. Использование данного метода для диагностики начальной ДН в клинической практике стало возможным только в 80-х годах прошлого столетия.
В норме низкомолекулярные белки почти полностью реабсорбируются в проксимальных канальцах почек. Поэтому, потеря альбумина с мочой не должна превышать 30 мг за сутки. Потеря альбумина от 30 до 300 мг за сутки расценивается, как микроальбуминурия, свыше 300 мг /сутки - макроальбуминурия.
Альбуминурия выявляется на 3 стадии развития ДН. Первоначально альбуминурия выявляется в отдельных порциях мочи. Поэтому для выявления персистирующей альбуминурии проводится исследование трех порций мочи, собранной в разные дни. Диагноз ДН в стадии персистирующей альбуминурии правомерен при выявлении альбуминов в двух из трех порций мочи. Для исследования используется утренние порции мочи. После выявления альбуминурии необходимо исключить сопутствующие заболевания почек или почевыводящих путей, вульвитов у девочек.
В поликлинических условиях для скрининга ДН удобен способ исследования соотношения альбумина к креатинину, устраняющий необходимость сбора мочи в течение суток для определения суточного диуреза. В норме соотношение альбумин/креатинин не должно превышает 2,5. Диагноз начальной нефропатии устанавливается при превышении этого значения.
Критерием для начала скрининга ДН является возраст пациентов, продолжительность заболевания сахарным диабетом, качество компенсации углеводного обмена по уровню гликированного гемоглобина (НВА1с). У детей младше пубертатного возраста это 4-5 лет от манифестации СД (при плохой компенсации углеводного обмена, когда НВА1с выше 8% через 2-3 года от манифестации СД). У детей пубетратного возраста и подростков - через 1-2 года от начала инсулинотерапии.
Кратность исследований определяется стадией ДН. До выявления постоянной микроальбуминурии исследования проводятся 1-2 раза в год. Диагностика начальной ДН в стадии постоянной микроальбуминурии требует начала терапии, что определяет необходимость увеличения кратности исследований до 3-4 раз в год. При выявлении клинической стадии ДН рекомендуется проведение скрининга диабетической ретинопатии и дистальной поли-нейропатии.
