Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
Глава 2. Общая клиническая характеристика больных и методы исследований
2.1. Общая клиническая характеристика больных 28
2.2. Методы исследований 40
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1 Морфологические изменения слизистой оболочки пищевода у детей с избыточной и нормальной массой тела 43
3.1.1 Характеристика дистрофических изменений слизистой оболочки пищевода у детей с избыточной и нормальной массой тела 43
3.1.2 Характеристика дисрегенераторных изменений слизистой оболочки пищевода у детей с избыточной и нормальной массой тела 48
3.1.3 Характеристика воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода у детей с избыточной и нормальной массой тела 53
3.1.4. Морфологические особенности эзофагита у детей с избыточной и нормальной массой тела 61
3.1.4.1. Морфологические признаки рефлюкс-эзофагита у детей с избыточной и нормальной массой тела 61
3.1.4.2. Бальная оценка изменений слизистой оболочки пищевода у детей с избыточной и нормальной массой тела 65
3.1.4.3. Изменения слизистой оболочки пищевода при эрозивном зофагите у детей с избыточной массой тела 70
3.2 Клинико-морфологические особенности поражения пищевода у детей с избыточной и нормальной массой тела 75
3.3. Влияние различных факторов на формирование поражений пищевода у детей с избыточной и нормальной массой тела
Глава 4. Лечебно-профилактические мероприятия при поражениях пищевода у детей с избыточной и нормальной массой тела 90
Заключение 94
Выводы 124
Практические рекомендации 126
Список литературы
- Методы исследований
- Характеристика дистрофических изменений слизистой оболочки пищевода у детей с избыточной и нормальной массой тела
- Морфологические особенности эзофагита у детей с избыточной и нормальной массой тела
- Изменения слизистой оболочки пищевода при эрозивном зофагите у детей с избыточной массой тела
Методы исследований
У взрослых нарастание частоты появления симптомов рефлюкса прогрессивно нарастает вместе с увеличением индекса массы тела даже у людей с нормальным весом. Снижение массы тела приводит к уменьшению клинических симптомов рефлюкса [8, 40, 41, 63, 88]. Причины повышенного риска развития рефлюкс-эзофагита среди больных с ожирением по данным литературы до конца не ясны. Существует точка зрения, что у пациентов с ожирением имеется предрасположенность к возникновению диафрагмальных грыж и механическому повреждению гастроэзофагеального перехода, которое возникает на фоне повышенного интрагастрального давления и увеличенного градиента давления между желудком и пищеводом, а также вследствие растяжения проксимального отдела желудка [67]. Также хорошо известно, что одним из основных патогенетических моментов рефлюкс-эзофагита является спонтанная релаксация нижнего пищеводного сфинктера. Согласно последним исследованиям, проведенным у взрослых пациентов, выявлено, что при ожирении частота постпрандиальных спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера увеличивается даже при отсутствии диафрагмальных грыж, неэрозивной ГЭРБ и рефлюкс-эзофагита [114]. Это подтверждает данные о том, что ожирение следует считать важным фактором риска рефлюкс-эзофагита и пищевода Барретта [100].
В ряде работ отмечено, что заболевания желудочно-кишечного тракта оказывают значительное влияние на трофологический статус ребенка за счет нарушения переваривания, всасывания и афферентной регуляции массы тела посредством гормонов и пептидов, вырабатывающихся в желудочно-кишечном тракте [21, 73].
В свою очередь нарушения трофологического статуса способствуют возникновению моторных и секреторных нарушений в органах пищеварения, создавая так называемый «порочный круг», усугубляя патологические проявления гастродуоденальных заболеваний [18, 23, 68]. На формирование трофологического статуса и развитие заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта могут оказывать влияние одни и те же патологические факторы: питание матери во время беременности, масса при рождении более 4000 г [96] или менее 2500 г [53, 94]; раннее искусственное [3, 27] или исключительно искусственное вскармливание; высокие темпы роста и веса на 1 году жизни [94]; дистрофии на первом году жизни [27].
Некоторыми авторами показано, что нарушения моторики желудочно-кишечного тракта с более высокой вероятностью встречаются у детей с метаболическим синдромом [12, 18, 19, 25, 55, 81]. Избыточная масса тела чаще встречалась у детей с кислым ГЭР [10].
В ряде развитых стран мира, по данным международной рабочей группы ВОЗ по ожирению, проблема лишнего веса отмечена у 10-30% подростков [59, 79]. По данным ВОЗ, из 77 млн детей, проживающих в странах ЕС, 14 млн имеют избыточную массу тела и эта цифра возрастает на 400 тыс. в год. Почти каждый третий ребенок в возрасте от 5 до 14 лет в США страдает ожирением, причем 30 лет назад эта цифра была вдвое меньше [104]. Известно, что 15% детей в возрасте до 2 лет и 25% детей дошкольного возраста с избыточной массой тела, 80% детей 10-14 лет с ожирением и отягощенной наследственностью сохраняют ожирение и взрослыми. Каждый шестой ребенок в возрасте 5 лет имеет нарушения липидного обмена [16, 90, 95].
В России 16 из 100 российских детей страдают избыточным весом; 21% мальчиков и 24% девочек младшего школьного возраста страдают ожирением; 78% школьников имеют заболевания желудочно-кишечного тракта.
По мнению некоторых исследователей, «эпидемия» детского ожирения, охватившая современное общество, сравнима с цепной реакцией, которая дает негативные результаты в настоящем и ведет к еще более тяжелым последствиям в будущем [56, 95, 98, 116].
Алиментарное ожирение, развивающееся вследствие переедания или перекармливания, по мнению одних исследователей считается лишь провоцирующим фактором, другие отводят ему определенное место в развитии ожирения, особенно в период становления механизмов регуляции потребления или расходования энергии. Доказано, что избыточное потребление питательных веществ, преимущественно белка, в раннем возрасте способствует чрезмерному развитию жировой ткани и приводит к истинному алиментарному ожирению. С патогенетической точки зрения ожирение возникает в результате хронического энергетического дисбаланса. На энергобаланс влияют биологические факторы, в том числе и генетический, поведенческие и факторы окружающей среды [52].
Был выполнен ряд исследований родительского мнения относительно веса собственных детей. Среди опрошенных родителей, имеющих детей с избыточной массой тела, треть матерей и больше половины отцов считали, что у их детей вполне нормальный вес. Точно так же они относились и к собственному весу: 40% женщин и 45% мужчин с ожирением полагали, что их вес находится в пределах нормы. Большая часть родителей не осознаёт или не замечает наличие избыточного веса у собственных детей, их внешний вид становится привычным, родители часто не проявляют беспокойства, даже если у ребенка есть явное ожирение.
Характеристика дистрофических изменений слизистой оболочки пищевода у детей с избыточной и нормальной массой тела
У детей основной группы наследственность по заболеваниям пищеварительной системы, сердечно-сосудистой системы и по ожирению, отягощена статистически значимо чаще, чем у детей группы сравнения. Статистически значимого различия частоты отягощенной наследственности по сахарному диабету в обеих сравниваемых группах не выявлено. 2.2. Методы исследований
Всем детям было проведено клиническое, лабораторное, инструментальное обследование в объеме, представленном в таблице 16. Таблица 16. Объем проводимых исследований Вид исследования Методы Количество исследований Клинический анализ крови Общепринятый 93 Биохимический анализ крови Общепринятый 93 Общий анализ мочи Общепринятый 93 ФЭГДС Кратчайшая эндоскопия детскими панэндоскопами фирмы "Olympus" и "Fudjinon" 93 Быстрый уреазный тест "ХЕЛПИЛ"- тест 93 Гистологическое исследование биоптатов, взятых в 2 х точках Гистологический 63 Ультразвуковое исследование органов брюшной полости УЗ-сканер "Aloka" 93 Оценка физического развития и определение степени превышения массы тела проводились по рекомендованным методикам: измерение роста проводилось на механическом ростомере, измерение веса осуществлялось на электронных весах. Индекс массы тела оценивался у детей с учётом возраста и пола согласно нормативам, рекомендованы ВОЗ (Expert Committee on Clinical Guidelines for Overweight in Adolescent Preventive Services и European Childhood Obesity Group) в качестве критерия для определения избыточной массы тела в детском возрасте [77]. Степень избытка массы тела оценивалась по степени стандартного отклонения индекса массы тела (ИМТ) - SDS ИМТ, рассчитанной по программе Growth Analyzer 3.5, Dutch Growth Foundation. Для оценки состояния слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта всем детям проводилась фиброэзофагогастродуоденоскопия. Оценка эндоскопических изменений проводилась в соответствии с Лос-Анжелеской классификацией (1996 год). Одновременно определялась степень обсемснснности слизистой оболочки желудка бактериями H.pylori методом уреазного «ХЕЛПИЛ» - теста.
Для оценки морфологических изменений слизистой оболочки пищевода при проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии у 63 детей с поражением пищевода и различной массой тела был взят биопсийный материал. Биопсия 1 бралась на расстоянии 3 см выше Z-линии, биопсия 2 -на расстоянии 1 см выше Z-линии. Биопсийный материал был взят у 37 детей основной группы и у 26 детей группы сравнения.
Количество биопсий, полученных у детей основной группы и подлежавших дальнейшему морфологическому изучению, составило на уровне 1 (на расстоянии 3 см выше Z-линии) 37 образцов, на уровне 2 (на расстоянии 1 см выше Z-линии) - 27 образцов.
Количество биопсий, полученных у детей группы сравнения и подлежавших дальнейшему морфологическому изучению, составило на уровне 1 (на расстоянии 3 см выше Z-линии) 26 образцов, на уровне 2 (на расстоянии 1 см выше Z-линии) - 21 образец.
Обработка биопсийного материала проводилась в соответствии с разработанными на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО РГМУ протоколами обработки биопсий желудочно-кишечного тракта у детей. Использовались следующие методы окраски: гематоксилин и эозин, альциановый синий (выявление кислых муцинов рН 2,5), PAS реакция (выявление нейтральных муцинов и гликогена).
При гистологическом исследовании слизистой оболочки пищевода оценивались дистрофические, дисрегенераторные, воспалительные изменения, сосудистые нарушения и эрозивно-язвенные поражения. Дистрофические изменения оценивались по наличию расширенных межэпителиальных контактов, вакуолизации эпителия, полиморфизму ядер, появлению баллонных клеток и обнаружению крупных гранул кератогиалина. Оценка дисрегенераторных изменений проводилась на основании оценки: расширения базального слоя, удлинения сосочков, увеличение сосочков. Воспалительные изменения оценивались по повышению содержания в эпителии уровня внутриэпителиальных лимфоцитов (ВЭЛ), появлению эозинофильных лейкоцитов (ЭЛ) в эпителиальном пласте, наличию воспалительной инфильтрации стромы и формированию в строме лимфоидных фолликулов. Выраженность описанных выше морфологических изменений оценивалась в баллах. Проводилось сопоставление полученных морфологических данных с местом взятия биоптатов (1 или 2 точка взятия) и массой тела ребенка.
Статистический анализ выполнен программой NCSS 2004 and PASS 2005, STATISTICA 6 (StatSoft, Inc., USA). Сравнение групп по бинарному признаку проводилось по критерию Фишера, сравнение независимых выборок по критерию Манна-Уитни. Все расчеты выполнялись с доверительной вероятностью р = 0,95.
Морфологические особенности эзофагита у детей с избыточной и нормальной массой тела
К группе наиболее ранних проявлений патологии слизистой оболочки пищевода относятся дистрофические изменения клеток эпителия, которые заключаются в изменении формы и размера ядра - гиперхромии, деформации, неправильных очертаниях ядер и изменениях цитоплазмы -вакуолизации, вплоть до появления так называемых баллонных клеток. В цитоплазме также выявляются крупные гранулы кератогиалина. Изменения, по сути, являются универсальными признаками клеточных повреждений и поэтому не могут считаться строго специфичными для патологии слизистой оболочки пищевода. В последнее время к наиболее ранним диагностическим признакам поражения эпителия пищевода относят расширение межклеточных контактов в клетках эпителиального пласта, возникающее в результате повреждения межклеточных соединений агрессивным рефлюксом [107,113].
Морфологические изменения слизистой оболочки пищевода, характерные для дистрофического процесса представлены в ниже следующих таблицах.
В дальнейшем уровень взятия биопсии на расстоянии 3 см выше Z-линии будет обозначаться как Б1, уровень взятия биопсии на расстоянии 1 см выше Z-линии - как Б2. В таблицах 17 и 18 представлена частота дистрофических изменений слизистой оболочки пищевода у детей основной группы и группы сравнения в зависимости от уровня взятия биопсии. Таблица 17. Частота дистрофических изменений слизистой оболочки пищевода у детей основной группы на уровне Б1 (п=37) и Б2 (п=27) Морфологические признаки Б1 кол-во (%) Б2 Кол-во (%) Р Вакуолизация эпителия 34 (92 %) 26 (96 %) н/д Баллонные клетки 25 (68 %) 18(67%) н/д Полиморфизм ядер 23 (62 %) 23 (85 %) н/д Крупные гранулы кератогиалина 14 (38 %) 5 (19 %) н/д Расширение межэпителиальных контактов 11(30%) 15 (56 %) 0,05 У детей основной группы вакуолизация эпителия встречается в подавляющем большинстве случаев на обоих уровнях взятия биопсии. Баллонные клетки и полиморфизм ядер выявляются более, чему половины детей, частота полиморфизма ядер увеличивается на уровне 1 см выше Z линии (различия статистически незначимы).
Диагностический маркер рефлюкса - расширение межэпителиальных контактов выявляется у каждого третьего ребенка на уровне 3 см выше Z линии и частота его статистически значимо (р 0,05) нарастает до 56% с приближением к нижнему пищеводному сфинктеру. Частота дистрофических изменений слизистой оболочки пищевода у детей группы сравнения на уровне Б1 (п=26) и Б2 (n=21), р 0, Морфологические признаки Б1 кол-во (%) Б2 кол-во (%) Вакуолизация эпителия 21 (81 %) 19 (90 %) Баллонные клетки 19 (73 %) 12 (57 %) Полиморфизм ядер 18 (69 %) 19 (90 %) Крупные гранулы кератогиалина 13 (50 %) 7 (33 %) Расширение межэпителиальных контактов 9 (35 %) 12 (57 %)
У детей группы сравнения расширение межэпителиальных контактов встречается приблизительно с той же частотой, что и у детей основной группы. Этот признак выявляется у 35% детей на уровне 3 см выше Z линии, частота его увеличивается до 57% с приближением к нижнему пищеводному сфинктеру (различия статистически не значимы). Вакуолизация эпителия, как и полиморфизм ядер, встречается у большинства детей, несколько чаще отмечается на уровне 1 см выше Z линии (различия статистически не значимы). Баллонные клетки и крупные гранулы больше определяются на уровне 3 см выше Z линии (различия статистически не значимы).
В ниже следующих таблицах 19 и 20 представлена сравнительная характеристика частоты дистрофических изменений слизистой оболочки пищевода у детей основной группы и группы сравнения в зависимости от уровня взятия биопсии. Таблица 19. Частота дистрофических изменений слизистой оболочки пищевода на уровне Б1 у детей основной группы (п=37) и группы сравнения (n=26), р 0, Морфологические признаки Основная группа кол-во (%) Группа сравнения кол-во (%) Вакуолизация эпителия 34 (92 %) 21 (81 %) Баллонные клетки 25 (68 %) 19 (73 %) Полиморфизм ядер 23 (62 %) 18 (69 %) Крупные гранулы кератогиалина 14 (38 %) 13 (50 %) Расширение межэпителиальных контактов 11(30%) 9 (35 %) Анализ частоты характерного маркера рефлюкс-эзофагита расширения межэпителиальных контактов показывает невысокую встречаемость (до 35%) на уровне 3 см выше Z линии у детей с поражениями пищевода в независимости от массы тела. Все остальные неспецифические морфологические признаки дистрофических изменений выявляются одинаково часто у более, чем половины детей обеих групп.
С приближением к нижнему пищеводному сфинктеру нарастает частота расширения межэпителиальных контактов (различия статистически не значимы), которая обнаруживается у половины детей обеих сравниваемых групп. Частота полиморфизма ядер несколько увеличивается ближе к нижнему пищеводному сфинктеру (различия статистически не значимы). В то же время вакуолизация эпителия и баллонные клетки одинаково часто выявляются у пациентов обеих групп на всех уровнях взятия биопсии (рис.1), что свидетельствует о протяженности дистрофического процесса в слизистой оболочке дистального отдела пищевода независимо от массы тела ребенка.
Изменения слизистой оболочки пищевода при эрозивном зофагите у детей с избыточной массой тела
Сумма баллов, полученная при оценке морфологических признаков поражения слизистой оболочки пищевода в баллах, статистически значимо выше на уровне 1 см выше Z линии. На уровне 3 см выше Z линии средняя сумма баллов соответствует норме (отсутствие патологических изменений слизистой оболочки пищевода), а на уровне 1 см выше Z линии -патологические изменения оцениваются как минимальные. У детей группы сравнения мы также проанализировали частоту и выраженность патологических изменений слизистой оболочки пищевода, оцененных в баллах, в зависимости от уровня взятия биопсии (табл. 38).
При анализе полученных данных видно, что на уровне 3 см выше Z линии изменения, расцениваемые как норма, встречаются больше, чем у половины детей группы сравнения. У остальных детей выявляются минимальные или слабо выраженные изменения слизистой оболочки пищевода.
Частота минимальных и слабо выраженных изменений слизистой оболочки пищевода у детей группы сравнения увеличивается с приближением к нижнему пищеводному сфинктеру. На уровне 1 см выше Z линии у 95% детей изменения слизистой оболочки пищевода трактуются как нормальные, минимальные или слабо выраженные.
Таким образом, бальная оценка позволяет выявить наличие преимущественно нормальных, минимальных или слабо выраженных изменений слизистой оболочки пищевода у детей обеих групп, страдающих поражениями пищевода в независимости от массы тела. 3.1.4.3. Изменения слизистой оболочки пищевода при эрозивном эзофагите у детей с избыточной массой тела При эндоскопическом исследовании эрозивный эзофагит был диагностирован у 13 детей основной группы и у 5 детей группы сравнения, у которых был взят биопсийный материал (11 и 3 детей соответственно). Среди детей основной группы количество биопсий, подлежащих морфологическому изучению, составило на уровне 1 (на расстоянии 3 см выше Z-линии) 11 случаев, на уровне 2 (на расстоянии 1 см выше Z-линии) - 8 случаев; среди детей группы сравнения - 3 и 2 случая соответственно.
В таблице 39 представлены результаты балльной оценки изменений слизистой оболочки пищевода при эрозивном эзофагите у детей основной группы в зависимости от уровня взятия биопсии.
Тяжелые (19 и более) 0 (0 %) 1 (12,5 %) Представленные данные демонстрируют нарастание тяжести поражения слизистой оболочки пищевода при эрозивном эзофагите у детей с основной группы (рис.6). При этом патологические изменения слизистой оболочки пищевода обнаруживаются преимущественно на уровне 1 см выше Z-линии, где изменения слизистой оболочки пищевода, расцениваемые как норма, минимальные или слабо выраженные встречаются у 63% детей. Частота умеренно выраженных и тяжелых форм поражения слизистой оболочки пищевода увеличивается и встречается почти у 38% детей.
Рис. 6. Эрозия пищевода. Фибринозно-лейкоцитарный экссудат на поверхности, грануляционная ткань, анастомозирующие акантотические тяжи многослойного плоского эпителия. Окраска PAS-реакция. Ув. х 400. Среди детей группы сравнения, страдавших эрозивным эзофагитом, преобладали минимальные и слабо выраженные изменения слизистой оболочки пищевода на обоих уровнях забора биопсийного материала. На уровне 3 см выше Z-линии у 2 детей выявлены минимальные изменения и у 1 ребенка патологии не обнаружено; на уровне 1 см выше Z-линии в 1 случае диагностированы минимальные и в 1 случае - слабо выраженные изменения слизистой оболочки пищевода.
У детей основной группы был проведен сравнительный анализ частоты патологических изменений слизистой оболочки пищевода при эрозивном эзофагите и неэрозивных поражениях пищевода, диагностированных при эндоскопическом исследовании (рис.7). %
Частота поражения слизистой оболочки пищевода на уровне 1 см выше 2линии при эрозивном эзофагите и неэрозивных поражениях пищевода у детей основной группы ЭЭ - эрозивный эзофагит, Э - неэрозивные изменения СО пищевода. При эрозивном эзофагите по сравнению с неэрозивными поражениями пищевода у детей основной группы выявляются следующие особенности. Норма, минимальные и слабо выраженные изменения у детей с эрозивным эзофагитом диагностируются в 63 %, в то время как у детей с неэрозивными поражениями слизистой оболочки пищевода - в 95 % случаев. Отмечается нарастание тяжести поражения слизистой оболочки пищевода при эрозивном процессе: умеренно выраженные и тяжелые изменения выявляются в 37 % случаев, у детей с неэрозивными поражениями - в 5 % соответственно.
Таким образом, при изучении морфологических особенностей эзофагита у детей с различной массой тела нами были выявлены следующие особенности. Морфологические признаки рефлюкс-эзофагита у детей основной группы статистически значимо чаще (р 0,01) диагностируются на уровне 1 см выше Z линии по сравнению с уровнем 3 см выше Z линии (78% и 43% соответственно). Рефлюкс-эзофагит на уровне 1 см выше Z линии у детей основной группы диагностируется статистически значимо чаще (р 0,01), чем на уровне 3 см выше Z линии у детей группы сравнения (78% и 35% соответственно). На уровне 3 см выше Z линии рефлюкс-эзофагит определяется у каждого третьего ребенка обеих сравниваемых групп.
При оценке частоты патологических изменений слизистой оболочки пищевода была использована бальная шкала, которая позволила выявить некоторые особенности поражения пищевода у детей.
Частота патологических изменений слизистой оболочки пищевода у детей обеих групп нарастает с приближением к нижнему пищеводному сфинктеру. На уровне 1 см выше Z линии, изменения слизистой оболочки пищевода, расцениваемые как норма, минимальные или слабо выраженные встречаются у 86% детей основной группы и у 95% детей группы сравнения.
