Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Гомеостаз глюкозы и его взаимосвязь с метаболической адаптацией новорожденных 17
1.2 Механизмы расщепления и всасывания углеводов у новорожденных 28
1.3 Свободные аминокислоты крови и тканей в анте- и постнатальном периодах 34
1.4 Значение аминокислоты таурин для организма плода и новорожденного 53
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 Общая характеристика обследованных новорожденных 60
2.2. Клиническая характеристика обследованных групп детей 74
2.3. Определение биохимических показателей в сыворотке пуповиннои крови 81
ГЛАВА 3. Клинико-метаболические особенности новорожденных в ранний неонатальный период при алиментарном ожирении у их матерей
3.1 Общая характеристика состояния новорожденных, родившихся от матерей с избыточной массой тела 85
3.2 Малоновый диальдегид и показатели липидного обмена в сыворотке пуповиннои крови новорожденных детей от матерей с алиментарным ожирением 90
3.3 Содержание глюкозы, инсулина и кортизола в сыворотке пуповиннои крови у новорожденных детей при ожирении у матерей 93
3.4 Аминокислотный состав пуповиннои крови у новорожденных детей при алиментарном ожирении у матерей 97
3.5 Особенности утилизации дисахаридов у новорожденных детей на первой неделе жизни при ожирении у матерей 112
ГЛАВА 4. Клинико-метаболическая адаптация новорожденных детей с признаками недостаточности питания при рождении
4.1. Клиническая характеристика группы новорожденных детей с недостаточностью питания при рождении 118
4.2. Содержание глюкозы, инсулина и кортизола в сыворотке пуповинной крови у новорожденных детей с проявлениями недостаточности питания при рождении 125
4.3. Особенности пула свободных аминокислот сыворотки пуповинной крови новорожденных детей с признаками недостаточности питания при рождении 132
4.4. Дисахаридазная активность тонкого кишечника у новорожденных детей с признаками недостаточности питания при рождении 146
4.5. Использование сульфата цинка с целью коррекции дисахаридазной недостаточности тонкого кишечника у новорожденных детей 152
ГЛАВА 5. Клинико-метаболические особенности адаптации новорожденных детей в ранний неонатальный период при наличии профессиональных вредностей у матерей в период беременности
5.1 Влияние органических растворителей на производстве на течение беременности у женщин и раннюю адаптацию их новорожденных детей 156
5.2. Клинико-метаболические особенности адаптации новорожденных от матерей-прядильщиц 167
5.3. Клинико-метаболические особенности адаптации новорожденных детей от матерей-швей 173
5.4 Клинико-метаболическая адаптация у новорожденных детей, матери которых работали на заводе "Автомагнитола" монтажницами 177
5.5 Клинико-метаболическая адаптация новорожденных детей в ранний неонатальный период от матерей-воспитателей и матерей-учителей 182
ГЛАВА 6. Тауфон в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода и адаптации новорожденного в ранний неонатальный период 185
6.1. Тауфон в комплексной терапии задержки внутриутробного развития плода 186
6.2. Способ коррекции ранней адаптации новорожденных детей 192
6.3 Использование тауфона в комплексной терапии гипоксически-ишемических поражений мозга у новорожденных 195
6.4 Катамнез детей, получавших тауфон в перинатальный период 198
ГЛАВА 7. Заключение 201
Литература 218
- Гомеостаз глюкозы и его взаимосвязь с метаболической адаптацией новорожденных
- Общая характеристика обследованных новорожденных
- Общая характеристика состояния новорожденных, родившихся от матерей с избыточной массой тела
- Клиническая характеристика группы новорожденных детей с недостаточностью питания при рождении
Введение к работе
Охрана здоровья матери и ребенка является одним из приоритетных направлений здравоохранения. Особое внимание в этой области принадлежит профилактическим мероприятиям, эффективность которых оценивается по конечному результату, а именно, рождению здорового ребенка, показателям детской заболеваемости и смертности, заболеваемости женщин в период беременности [10,11,193].
Жизнеспособность новорожденного ребенка и его здоровье находятся под влиянием самых разнообразных факторов внешней и внутренней среды. Действие их может начаться в антенатальном периоде, в периоде родов или в постнатальном периоде. Именно поэтому физиологически протекающий перинатальный период рассматривают как основу для создания "пожизненного" здоровья [54].
На каждом этапе развития ребенок нуждается в определенных параметрах окружающей среды. После оплодотворения, с момента формирования функциональной системы мать-плод, женщины сами становятся средой обитания для другого организма, то есть экосистемой более высокого уровня.
В настоящее время первое пространство экологической среды человека - организм матери - изменилось в худшую сторону под воздействием существующих условий труда, загрязненных продуктов, воды, воздуха, следствием чего является снижение уровня здоровья новорожденных, учащение случаев рождения маловесных детей. Существует достаточно фактов, подтверждающих повышение в 1,5-2 раза перинатальной заболеваемости. Участились случаи гипоксии плода и новорожденного, повысилась частота врожденных пороков развития, инфекций и других заболеваний [8,10].
Очевидно, что здоровье плода и ребенка, является интегральной величиной, определяемой рядом объективных факторов, независимых от влияния человека, и факторов, зависящих от нашей деятельности. К первым, независимым факторам, следует отнести, прежде всего, генетический код развивающегося организма. Вторую группу факторов, действие которых опосредуется через человеческую деятельность, -делят на немедицинские и, собственно, медицинские факторы. К немедицинским факторам относятся социальные, бытовые, психологические и экологические воздействия на развивающийся организм плода и новорожденного ребенка. Воздействие их осуществляется опосредованно через организм, образ жизни и деятельности женщины-матери. Эти факторы имеют огромное биологическое влияние и могут оказывать такое воздействие как нарушение роста и развития плода, нарушение созревания органов и тканей, формирование нормальных регуляторных процессов в организме и механизмов приспособления к внеутробному существованию. К медицинским факторам относится патология женщины-матери, патология беременности и родов. В современной литературе отмечается постоянный рост частоты патологии беременности. За последнее десятилетие частота гестозов возросла на 41%, анемии в 2,6 раза, патологии почек в 2 раза, сердечно-сосудистых заболеваний на 21,9% [31,32].
До недавнего времени превышение массы тела с развитием алиментарного ожирения было эпидемической проблемой развитых стран, но в последнее время она распространилась на развивающиеся страны. Основной причиной является переход на богатую жирами диету и снижение физической активности городских жителей. Считается, что ожирение и связанные с ними заболевания, могут стать основной проблемой будущего еще и потому, что "недоедание" в антенатальный период является определяющим фактором ожирения в последующем [190,207]. Дети, родившиеся у матерей с ожирением заслуживают особого внимания в силу имеющихся у них сложных нейрогормональных и метаболических нарушений, возникающих в результате дисфункции регуляторных систем. Частота срывов адаптации в первые дни после рождения у новорожденных детей страдающих ожирением матерей, согласно литературным данным, достигает 68% [58].
Современные технологии ведения беременности и родов, выхаживания новорожденных детей необходимо рассматривать как мероприятия, позволяющие защитить организм ребенка от искажения экологического пространства первого периода жизни и обеспечить его выхаживание [4, 8, 10].
Одним из наиболее критических периодов онтогенеза является первый месяц жизни - период новорожденности. Этот период характеризуется наибольшей напряженностью метаболических процессов, наибольшей опасностью срыва адаптационных механизмов в условиях резкого изменения внешней среды (переход от внутриутробной жизни к внеутробной). Поэтому концепция здоровья новорожденного включает понятие его оптимальной адаптации к изменяющимся условиям внешней среды и оценку результатов адаптационных механизмов на ближайшую (первый месяц жизни) и отдаленную (последующая жизнь) перспективу [10,11,26,110,114,116].
Для современной педиатрии актуально прогнозирование состояния здоровья детей, так как оно позволяет выделить среди них группы риска развития определенных заболеваний, а самое главное -своевременно осуществить профилактические и лечебные мероприятия [1,2]. После рождения ребенка происходит включение собственных механизмов регуляции обмена веществ и при этом, в первую очередь, возникает проблема энергетического обеспечения гомеостаза новорожденного за счет собственных (эндогенных) источников энергии.
Значительная роль в защитно-приспособительных реакциях принадлежит гуморальным регуляторным системам, среди которых особое место занимает гипоталамо-надпочечниковая система [45].
Одной из важнейших констант метаболизма новорожденных является обеспечение нормогликемии в организме. В течение нескольких минут после рождения наблюдаются снижение концентрации инсулина и повышение содержания глюкагона, что сопряжено с подъемом уровня катехоламинов и кортизола в родах. Указанные сдвиги стимулируют гликогенолиз и глюконеогенез в гепатоцитах, что направлено на поддержание нормогликемии в крови новорожденных [83, 120, 127].
Глюкоза является основным, а в обычных условиях и единственным субстратом энергетического обмена в мозге. При прекращении снабжения ею мозга эндогенные ресурсы могут обеспечить нормальный его метаболизм лишь в течение 10-15 мин [114,437].
В основе повреждающего действия гипогликемии лежит экзайтотоксичность - один из универсальных механизмов, приводящий к гибели нейронов и связанный с нарушениями гомеостаза кальция и процессами свободно-радикального окисления. Изучение общих механизмов повреждения мозга при гипогликемии и гипоксически- ишемических поражениях открывает определенные перспективы в разработке методов фармакотерапии и профилактики постгипогликемической энцефалопатии [13,14,54].
Все вышеизложенное определяет важность проведения исследований, направленных на изучение клинико-метаболических особенностей гомеостаза глюкозы у новорожденных детей из групп риска и поиск путей коррекции срыва адаптации в ранний неонатальныи период.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Перинатальная патология в значительной мере предопределяет постнатальное развитие ребенка, а затем и взрослого человека [1,3,12,26,116]. Перинатальные патогенные факторы искажают реализацию генетической программы и в результате наблюдается общее ухудшение здоровья, повышенная заболеваемость населения в течение всей жизни [91].
В настоящее время наблюдается отчетливое возрастание патологии плода, приводящее к нарушению или невозможности адаптации ребенка к внеутробной жизни. В ранний неонатальный период адаптация осуществляется с участием сложного комплекса нейроэндокринных изменений и обеспечивается становлением реакций энергетического гомеостаза. Основными энергетическими субстратами у плода и новорожденного являются углеводы. Жизнедеятельность организма тесно связана с процессами гликолиза, ферментативным распадом углеводов. Чем моложе ребенок, тем интенсивнее протекают у него гликолитические процессы и тем больше его потребность в углеводах [110,126].
Метаболизм глюкозы у животных и человека имеет две наиболее важные особенности. Первая из них - это накопление гликогена, который в случае необходимости может быть быстро использован. При снижении количества глюкозы, поступающей с пищей, или извлекаемой из гликогена печени, она синтезируется из аминокислот. Вторая особенность метаболизма глюкозы состоит в том, что мозг, клетки крови, мозговое вещество почек и семенники, получают практически всю необходимую для них энергию за счет окисления глюкозы. Механизм регуляции содержания глюкозы в организме обеспечивается рядом гормонов. Инсулин повышает скорость усвоения глюкозы тканями. Кортизол ускоряет процесс глюконеогенеза и накопления гликогена в печени. Между тем, главным гормональным сигналом, обуславливающим увеличение мобилизации аминокислот, стимуляцию глюконеогенеза, липолиза и кетогенеза при длительном голодании, служит дальнейшее уменьшение концентрации инсулина плазмы крови [4371.
Углеводы составляют 40-50% калорийной ценности пищи. За счет их полноценного переваривания и усвоения обеспечиваются условия для оптимального роста и развития ребенка. Тесты на толерантность к углеводам характеризуют скорость всасывания и усвоения Сахаров, способность печени, мышц и других органов аккумулировать глюкозу, что для оценки углеводного обмена является более ценным, чем изолированное определение уровня глюкозы крови натощак [114,192].
Нарастание частоты гипогалактии у женщин в послеродовый период, а также выраженная тенденция снижения частоты и продолжительности грудного вскармливания [30,55,65,66] делают актуальным исследования гидролиза и всасывания сахарозы тонким кишечником у новорожденных детей.
Основным объектом перинатальной медицины являются женщины, беременность и роды у которых относятся к категории повышенного или высокого риска. Именно эти беременные определяют репродуктивные потери, перинатальную и раннюю неонатальную смертность [1,13,14,117].
У женщин с алиментарным ожирением изменяется обмен веществ и функция эндокринных желез, наблюдаются гиперкортицизм, гипосекреция половых и соматотропных гормонов, снижение активности симпатикоадреналовой системы, гиперинсулинизм, нарушение водно-электролитного обмена и функции печени [100,102,190]. Эти особенности отражаются на развитии плода и новорожденного, вызывая нарушения адаптации в ранний неонатальный период, что делает актуальным определение возможностей коррекции данных нарушений и разработки методов ее осуществления в повседневной клинической практике.
Одновременно чаще стали рождаться дети с низкой массой тела к сроку гестации, что является, в основном, результатом хронической внутриматочной гипоксии. «Память» об антенатальном стрессе может реализоваться через стойкие, необратимые изменения структуры внутренних органов, опосредованного участия в нем гормонов [1,45,91].
Связь работы с крупными научными программами.
Работа выполнялась в Гродненском государственном медицинском университете на базе клинического родильного дома в рамках республиканской программы 43.01р "Создать новые эффективные лекарственные препараты", тем "Состояние лактазной и сахаразной активности тонкого кишечника при различных патологических состояниях у детей» (номер госрегистрации 199512999), "Дисахаридазная активность тонкой кишки при различных соматической патологии у детей в современных экологических условиях» (номер госрегистрации 19983059), задания «Комплексная оценка здоровья матери и ребенка, изучение патогенетических механизмов развития патологических процессов, разработка способов профилактики и реабилитации» (номер госрегистрации 20021621) в рамках Государственной программы фундаментальных исследований (ГПФИ) «Изучение этиопатогенеза наиболее распространенных и вновь возникающих заболеваний человека и разработка на их основе новых медицинских технологий».
Целью исследования явилось определение клинико-метаболических особенностей адаптации новорожденных детей из групп риска в ранний неонатальный период и разработка способов коррекции дизадаптационного синдрома.
В соответствии с поставленной целью предусматривалось решение следующих задач:
- исследовать содержание инсулина, кортизола и глюкозы, а также спектра свободных аминокислот в сыворотке пуповинной крови у новорожденных детей при гестационном и алиментарно-обменном ожирении у их матерей с учетом развития дизадаптации в ранний неонатальный период;
- изучить взаимосвязь гликемии, содержания инсулина и кортизола в сыворотке пуповинной крови у новорожденных детей с клиническими проявлениями недостаточности питания при рождении, а также их влияние на течение ранней неонатальной адаптации;
- охарактеризовать изменения состояния аминокислотного пула сыворотки пуповинной крови у новорожденных маловесных к сроку гестации и у детей с признаками недостаточности питания при рождении без дефицита массы тела;
- определить особенности неонатальной адаптации детей при воздействии на матерей различных производственных факторов;
- охарактеризовать особенности гликемии у новорожденных детей из групп риска и ее связь с сахаразо-изомальтазной активностью тонкого кишечника;
- исследовать возможность использования тауфона у женщин при задержке внутриутробного развития плода, как адаптогена накануне родов, а также в комплексной терапии у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением нервной системы;
- исследовать эффективность использования сульфата цинка у новорожденных детей с сахаразо-изомальтазной недостаточностью в ранний неонатальный период.
Объект и предмет исследования. Объектом исследования явились беременные женщины и их новорожденные дети из групп риска, которым проведено определение свободных аминокислот и их производных, содержания инсулина, кортизола и глюкозы в сыворотке пуповинной крови, нагрузочные тесты толерантности к дисахаридам и другие классические биохимические показатели, характеризующие клинико-метаболическую адаптацию.
Гипотеза. Предполагается, что изучение клинико-метаболических особенностей течения раннего неонатального периода у детей из групп риска позволит определить перспективные направления адекватной коррекции нарушений адаптации после их рождения.
Методология и методы проведенного исследования. Надежность и достоверность полученных в ходе исследований данных обеспечивалась соблюдением определенных правил, базирующихся на методологических принципах подхода к решению поставленных задач, с использованием репрезентативного метода, методов стандартизированного интервьюирования, а также метода программированной статистической обработки результатов.
Научная новизна и значимость полученных результатов.
В представленной работе впервые проведено комплексное клинико-метаболическое исследование показателей гомеостаза обмена глюкозы, пула свободных аминокислот, содержания инсулина и кортизола как регуляторов метаболизма в организме у новорожденных детей при гестационном и обменно-алиментарном ожирении у их матерей. На основании результатов клинических и биохимических исследований предложена и обоснована концепция ранней активации резервных механизмов метаболизма у плода, что неблагоприятно сказывается на течении ранней неонатальной адаптации у новорожденного.
Получены новые данные об особенностях гомеостаза глюкозы и возможных воздействиях на него инсулина и кортизола в ранний неонатальный период у новорожденных детей, матери которых имели нарушения жирового обмена в период беременности или до нее.
Впервые установлено наличие аминокислотного дисбаланса в сыворотке пуповинной крови у новорожденных детей, матери которых имели гестационное или обменно-алиментарное ожирение. Установлено увеличение частоты возникновения геморрагического синдрома в этой группе детей, сопровождающегося повышением коэффициента гидроксилирования свободных аминокислот, что свидетельствует о незрелости ферментативной активности печени.
Впервые показано, что дальнейшее поступление углеводов для обеспечения основных потребностей организма у новорожденных детей от матерей с нарушениями жирового обмена, нередко является недостаточным из-за снижения активности дисахаридаз тонкого кишечника, что пролонгирует активацию глюконеогенеза и катаболическую направленность метаболизма.
Установлено, что у новорожденных детей с проявлениями недостаточности питания при рождении имеет место дисбаланс аминокислот в сыворотке пуповинной крови. Впервые установлены закономерности изменений фонда свободных аминокислот и их производных у новорожденных детей с признаками недостаточности питания при рождении, в зависимости от наличия дефицита массы тела к сроку гестации.
Впервые установлено, что различные неблагоприятные производственные условия у матерей оказывают негативное влияние на плод и новорожденного посредством формирования осложнений в течение беременности и родов, и не вызывают специфических метаболических отклонений в организме ребенка при рождении.
Получены новые данные о применении тауфона у женщин в период беременности и накануне родов, а также у новорожденных детей с гипоксически-ишемическим поражением нервной системы. Использование тауфона в комплексной терапии у беременных женщин с задержкой внутриутробного развития плода способствовало улучшению состояния плода по данным допплерографии. Выявлено, что применение тауфона у женщин накануне родов увеличивает содержание таурина в сыворотке пуповинной крови новорожденных и ликвидирует дисбаланс пула свободных аминокислот. Таурин, используемый в комплексной терапии гипоксических поражений нервной системы у новорожденных детей, позволяет более эффективно проводить медикаментозную коррекцию нарушений ее функционального состояния.
Практическая значимость полученных результатов.
Внедрен в клиническую практику разработанный нами способ коррекции задержки внутриутробного развития плода путем включения в комплексную терапию женщин тауфона (получено положительное решение на выдачу патента №5898 от 10.10.2003).
Внедрен в клиническую практику разработанный нами способ коррекции ранней неонатальной адаптации у новорожденных детей путем назначения тауфона женщинам накануне родов (патент на изобретение №1972 от 04.08.1997 г.).
Внедрен в клиническую практику разработанный нами способ коррекции сахаразной недостаточности тонкого кишечника у новорожденных детей путем назначения сульфата цинка энтерально (рацпредложение № 76 от 12. 01. 2001).
Экономическая значимость полученных результатов.
Выявленные особенности пула свободных аминокислот и их производных, содержания инсулина и кортизола в сыворотке пуповинной крови у новорожденных детей, матери которых имели гестационное или обменно-алиментарное ожирение, а также у детей с проявлениями недостаточности питания при рождении, позволяют осуществлять у них адекватную коррекцию нарушений метаболизма.
Повышение эффективности выхаживания новорожденных детей из групп риска, ввиду ее высокой социально-экономической и гуманитарной значимости является однозначно экономически выгодной.
Применение тауфона в комплексной терапии гипоксически-ишемических поражений нервной системы позволило добиться эффективной динамики ликвидации патологического процесса и сократить продолжительность пребывания в стационаре детей с данной патологией с 16 до 12 койко-дней.
Использование сульфата цинка у новорожденных детей с сахаразо-изомальтазной недостаточностью позволило улучшить течение у них ранней неонатальной адаптации в виде более эффективного восстановления физиологической убыли массы тела и исчезновения проявлений токсической эритемы.
Полученные данные используются в педагогической и клинической практике, что подтверждено соответствующими актами о внедрении.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. У новорожденных детей от матерей с гестационным и обменно-алиментарным ожирением, а также у детей с проявлениями недостаточности питания при рождении имеет место нарушение гомеостаза глюкозы и гормональный дисбаланс в сыворотке пуповинной крови.
2. Установлена взаимосвязь между изменениями в пуле свободных аминокислот сыворотки пуповинной крови, наличием дизадаптации в ранний неонатальный период и избыточной прибавкой массы тела матерей при беременности.
3. Дисбаланс пула свободных аминокислот и их производных в сыворотке пуповинной крови наиболее выражен у маловесных новорожденных детей и зависит от выраженности дефицита их массы тела при рождении.
4. Отклонения от нормального течения беременности у женщин способствуют нарушению созревания сахаразо-изомальтазного комплекса тонкого кишечника у новорожденных детей, продлевая катаболическую направленность течения обменных процессов.
5. Целенаправленная метаболическая коррекция ранней неонатальной адаптации у новорожденных детей из групп риска путем назначения тауфона приводит к относительной нормализации фонда свободных аминокислот, создавая предпосылки к оптимизации адаптационного периода.
Апробация результатов исследования: основные положения диссертационной работы доложена на V Гродненской областной конференции молодых ученых и специалистов (Гродно, 1989); III Республиканской конференции молодых ученых и специалистов (Гродно, 1989); IV Всесоюзной конференции (Москва, 1990); VI конференции молодых ученых и специалистов (Гродно, 1990); Пленуме Белорусского медицинского общества детских врачей (Новополоцк, 1991); VII Гродненской конференции молодых ученых и специалистов (Гродно, 1991); Итоговой научной конференции ГГМИ (Гродно, 1992); VIII Гродненской областной конференции молодых ученых и специалистов (Гродно, 1993); международной конференции, посвященной 35-летию ГГМИ (Гродно, 1993); 26-ом Международном Симпозиуме по неврологии (Инсбрук, 1993); VII съезде педиатров Республики Беларусь (Минск, 1993); научной конференции, посвященной 60-летию Витебского мединститута (Витебск, 1994); научно-практической конференции, посвященной 75-летию Гомельской областной клинической больницы (Гомель, 1996); международном симпозиуме « Аминокислоты и их производные (химия, технология, биохимия, фармакология, медицина)» (Гродно, 1996); 1-ом Национальном Конгрессе педиатров Словакии (Братислава, 1997); 11 Международном Симпозиуме по медицинским технологиям (Нидерланды, 1997); научно-практической конференции "Новое в профилактике, диагностике и лечении в акушерстве, гинекологии и неонатологии» (Минск, 1997); Международной научной конференции (Гродно, 1998); VII съезде педиатров Республики Беларусь (Минск, 1999); 2-ой Республиканской конференции «Клинико-лабораторные аспекты метаболитной терапии» (Витебск, 1999); научно-практической конференции, посвященной 60-летию эндокринологической службы РБ (Минск, 2000); международном симпозиуме «Биологически активные соединения в регуляции метаболического гомеостаза (Гродно, 2000); международной научно-практической конференции, посвященной 10-летию Гомельского медицинского института (Гомель, 2000); II международном Конгрессе валеологов и IV Всеросссийской конференции «Педагогические проблемы валеологии» (Санкт-Петербург, 2000); X съезде Белорусского общества физиологов (Минск, 2001); VII съезде акушеров-гинекологов и неонатологов Республики Беларусь (Гродно, 2002); на научно-практической конференции «Общественное здоровье и здравоохранение» (Минск, 2002); V съезде гематологов и трансфузиологов Республики Беларусь (Минск, 2003).
Личный вклад соискателя. Конкретное личное участие автора в выполнении диссертационной работы состояло: в практической деятельности по планированию и осуществлению всех этапов исследования, проведении отбора детей в группы исследования, их объективном обследовании, оценке физического развития, участии в лечебном процессе всех пациентов анализируемых групп, отборе проб и последующей пробоподготовке, анализе результатов, формулировке выводов и практических рекомендаций. Лабораторные исследования выполнены специалистами областного клинического родильного дома г.Гродно, сотрудниками ЦНИЛ ГГМУ и Института биохимии НАН РБ, а статистическая обработка результатов лично соискателем.
Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликована 73 работы: 2 монографии, 48 статей, 21 работа в тезисах конференций, имеется патент РБ (№1972 от 17.02.95 г.), и получено положительное решение на выдачу патента №5898 от 10.10.2003, 4 рационализаторских предложений. 23 публикации без соавторов. Общее количество страниц опубликованных материалов составляет 365.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из общей характеристики работы, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав с изложением результатов собственных исследований, заключительного обсуждения и заключения. Список использованной литературы состоит из 448 источников. Работа изложена на 250 страницах машинописного текста, содержит 31 рисунок и 33 таблицы.
Гомеостаз глюкозы и его взаимосвязь с метаболической адаптацией новорожденных
Гомеостаз — относительное динамическое постоянство внутренней среды и некоторых физиологических функций организма человека (У.Кеннон, 1929). Гомеостаз не ограничивается условиями нормы, не меньшее значение он имеет при нарушении физиологических взаимоотношений в организме. На определенной стадии развития патологического состояния организм успешно справляется с факторами, нарушающими гомеостаз. В дальнейшем, постепенно намечается сужение его границ и выявляется недостаточность компенсаторных механизмов.
После рождения ребенка его жизнеспособность во многом зависит от гомеостатических механизмов, контролирующих метаболизм глюкозы и насыщение крови глюкозой [218]. При условно нормальном диапазоне содержания глюкозы в крови, равном 2,80-5,00 ммоль/л, существуют два пояса относительного метаболического благополучия: при уровне глюкозы, равном 2,22-2,80 ммоль/л (нижняя граница) и 5,00-8,99 ммоль/л (верхняя граница). В этих пределах организм новорожденного еще справляется с возникающими нарушениями гомеостаза глюкозы. Вероятно, поэтому примерно у половины новорожденных с диагносцированной гипогликемией отсутствуют какие-либо клинические ее проявления или отмечается моносимптомность, атипичная клиника. Используемая в клинических условиях функциональная проба (сахарная нагрузка) позволяет выявить границы регулируемого гомеостаза глюкозы и наметить, в случае необходимости, рациональные профилактические и лечебные мероприятия.
Глюкоза, аминокислоты и молочная кислота являются основными энергонесущими субстратами в течение всего периода развития плода, при этом глюкозой обеспечивается поступление около половины необходимой организму энергии. Она транспортируется через плаценту путем облегченной диффузии по существующему градиенту концентрации между плазмой крови матери и плода. Концентрация глюкозы в плазме крови плода составляет 70-80% от соответствующего уровня в плазме крови матери. Интенсивность потребления глюкозы плодом в значительной степени определяется как ее концентрацией в плазме матери, так и концентрационным градиентом, в среднем составляя около 7 г/кг массы плода в день (5 мг/кг в мин), приближаясь к скорости продукции эндогенной глюкозы в организме новорожденного. Концентрация глюкозы в крови сохраняется в гораздо более узких пределах по сравнению с другими метаболитами, содержание которых может различаться в 2-3 раза. Печень является основным местом синтеза глюкозы, хотя известно, что после продолжительного голодания до 10% циркулирующей глюкозы может образовываться в почках. Глюкоза может синтезироваться в реакциях гликогенолиза, образовываться из глицерола, лактата, пирувата и гликогенных аминокислот. Среди последних количественно наиболее важным является аланин [437].
Ферментные системы, обеспечивающие глюконеогенез и гликогенолиз обнаруживаются уже в печени плода, но остаются мало активными до тех пор пока не возникает чрезвычайная ситуация голодания матери. В массовом отношении печень плода содержит почти в 3 раза больше гликогена, чем печень взрослого человека и запасы гликогена при рождении составляют около 1% энергетических запасов новорожденного при рождении [437].
В последние годы удалось измерить скорость продукции глюкозы у новорожденных, используя стабильные (нерадиоактивные) изотопы глюкозы, меченой дейтерием ( Н) или углеродом - ( С) ([6,6-Щглюкоза, [1- С]глюкоза и [U- С]глюкоза). Использование [6,6-Н]глюкозы, показало, что скорость продукции моносахарида у новорожденных в первые сутки жизни составляет 4,3 - 8,5 мг/кг за 1 мин. Напротив, использование [1- С]глюкозы выявило уровень 3,8-4,9 мг/кг за 1 мин у новорожденных через 2 часа после рождения. Эксперименты с 2Н-метками показывают значения продукции глюкозы примерно на 15% выше, чем с С-метками, поскольку часть метки в последнем случае рециркулирует в цикле Кори (глюкозо-аланиновый субстратный цикл). Глюконеогенез протекает наиболее интенсивно на второй день жизни у здоровых доношенных новорожденных. Обнаружена практически одинаковая скорость продукции глюкозы у соответствующих своему возрасту доношенных и недоношенных новорожденных (3,5+0,4 мг/кг за 1 мин, и 3,5+0,3 мг/кг за 1 мин, соответственно). Между тем, имеет место большая скорость продукции глюкозы (4,3+1,0 мг/кг за 1 мин) и более высокое соотношение мозг/масса тела у маловесных новорожденных.
Важность глюкозы, как субстрата энергетического метаболизма и роста, является тем фактором, который объясняет роль инсулина в координации ее утилизации многими тканями плода. Существует тесное взаимодействие между плодом и плацентой в осуществлении организации метаболизма глюкозы. Плод в некоторой степени координирует поступление глюкозы в плаценту, а это особенно важно при снижении тока крови. До настоящего времени неясно как это регулируется, но субстратные циклы глюкозы и лактата, вероятно, вносят значительный вклад в метаболизм углеводов у плода и в плаценте. Также остается не до конца изученным контроль метаболизма глюкозы у плода и тех изменений, которые происходят во время родов. Несомненными являются активация мобилизации гликогена и синтез глюкозы, а также изменения ключевых ферментов, регулирующих метаболизм глюкозы [294,351].
Плод не получает значительных количеств глюкозы вследствие абсорбции из собственного кишечника и не образует ее в значимых количествах в реакциях глюконеогенеза и, таким образом, остается полностью зависимым от транспорта материнской глюкозы через плаценту. Секреция инсулина в антенатальном периоде относительно постоянная и позволяет сохранять достаточно низкий уровень глюкозы -от 1,9 ммоль/л до 4,7 ммоль/л, что облегчает ее поток от матери к плоду. Поскольку чувствительность клеток к инсулину у плода практически такая же как у новорожденного или взрослого человека, различие в концентрации глюкозы определяется большим базальным уровнем секреции инсулина у плода. [3-клетки плода слабо реагируют на резкие изменения концентрации глюкозы в крови. Плоды матерей с диабетом в период гестации способны секретировать больше инсулина в ответ на поступление к ним повышенных количеств глюкозы.
У плода гомеостаз глюкозы поддерживается функционированием нейроэндокринных механизмов матери. Инсулин матери через плаценту не проникает, но от величины его секреции зависит содержание глюкозы в крови, поступающей к плоду и, следовательно, в известной мере определяет уровень гликемии и состояние углеводного обмена в тканях плода. Таким образом, регуляция метаболизма глюкозы, а также метаболизм жиров у плода находятся в зависимости от состояния углеводного обмена в материнском организме [41].
Введение инсулина беременным крысам (1МЕ на 100 г массы) вызывало выраженную гипогликемию у самки и плода, а также повышение уровня гликогена в печени. Гипергликемия у самки, напротив, вела к снижению запасов гликогена у плода [41,119].
Панкреатические островки Лангерганса являются «миниатюрными топливными сенсорами», секретирующими инсулин и глюкагон, соответственно наличию «сытого» или «голодного» состояний, поддерживающими гомеостаз в организме глюкозы. Глюкоза является основным стимулом для секреции инсулина плодом, а метаболизм глюкозы в самой Р-клетке тесно сопряжен со стимуляцией секреции им инсулина. Глюкоза поступает в (3-клетки островков Лангерганса при участии GLUT-2, достаточно мощного переносчика моносахаридов, имеющего высокую Км для гексоз. Его способность транспортировать глюкозу в интактные островки почти в 100 раз превышает необходимое для гликолиза количество и, следовательно, позволяет быстро устанавливать равновесие между вне- и внутриклеточными уровнями глюкозы.
Общая характеристика обследованных новорожденных
Под нашим наблюдением находилось 1518 новорожденных детей. По результатам анализа течения беременности у матерей обследованных детей первородящие составили 57%, повторнородящие — 43%.
Возраст матерей в 46% составлял 20 - 25 лет. В возрасте от 25 лет до 30 лет родили детей 28% женщин. Только 3,7% женщин родили детей в возрасте старше 35 лет и 8,4% женщин - в возрасте менее 20 лет. Таким образом, наблюдаемые нами новорожденные дети родились в основном у женщин в возрасте 20-30 лет.
Средняя прибавка массы тела за беременность у женщин составила 11,9±0,11 кг. Следует отметить, что 57% женщин прибавили за беременность в массе тела от 10 до 15 кг и 25% - более 15 кг. Между тем, известно, что допустимая физиологическая прибавка массы тела у беременных женщин равна 10-12 кг [190]. У 231 женщины (15,2%) масса тела за период беременности увеличилась менее чем на 10 кг и у них чаще рождались дети с задержкой внутриутробного развития. Так, клинические проявления задержки внутриутробного развития у новорожденных детей, матери которых прибавили в массе тела за период беременности менее 10 кг, отмечались в 6,8%о случаев, в то время как у остальных женщин рождались новорожденные с дефицитом массы тела в 2,3% (р 0,05).
По основным антропометрическим характеристикам нами получены результаты, согласующиеся с данными отечественной литературы. Так, средняя масса тела обследованных доношенных новорожденных детей составила 3438,4± 12,7 г; длина тела - 52,3±0,03 см; окружность головы -34,8+0,08 см. Масса тела при рождении менее 3 кг зарегистрирована у 265 доношенных новорожденных детей (17,5%)), причем 18 из них родились с массой тела от 2 до 2,5 кг. Масса тела при рождении более 4000 г наблюдалась у 217 новорожденных детей (14,3%) (рис.2.1.1).
Длина тела доношенных новорожденных детей соответствовала средним нормативным показателям (от 48 до 54 см) в 73,2% наблюдений. Нами обнаружено некоторое увеличение частоты встречаемости длины тела у новорожденных детей более 52 см - 66%.
Из числа детей обследованной группы 407 новорожденных детей (26,8%) родились с длиной тела более 54 см (рис.2.1.2).
Окружность головы от 32 до 35 см встречалась у 680 доношенных новорожденных детей (44,8%). У остальных младенцев окружность головы была в пределах от 35 см до 40 см, т.е. несколько больше средних нормативных показателей.
Нами прослежена зависимость массы тела при рождении у новорожденных при повторных родах от массы тела детей при первых родах. Обнаружено, что повторное рождение детей с небольшой массой тела отмечено у 12,8% женщин, в то время как повторное рождение болыиевесных для срока гестации детей наблюдается у 59,6% женщин, т.е. почти в 3 раза чаще.
Изучение особенностей течения беременности у женщин выявило высокую частоту осложнений. У 334 беременных женщин (22%) из всей обследованной нами группы, беременность сопровождалась гестозом. Причем в 2 раза чаще гестоз наблюдался у женщин с избыточной прибавкой массы тела за период беременности (более 12 кг). Угроза прерывания и, соответственно, стационарное лечение по сохранению анализируемой беременности, отмечались у 339 женщин (22,3%), т.е. практически у каждой пятой из всех обследованных. Одинаково часто у беременных женщин регистрировались анемия (13%) и пиелонефрит (13,6%). У 96 матерей (6,3%) беременность развивалась на фоне алиментарной формы ожирения различной степени выраженности. По данным Г.М.Савельевой (1991), осложнения беременности и развития плода часто наблюдаются при выраженном нарушении жирового обмена [98]. По нашим данным частота нарушений жирового обмена увеличивается до 31% во всей популяции при учете избыточной прибавки массы тела за период беременности (гестационное ожирение) (рис.2.1.3).
По результатам анализа особенностей течения родов у обследованных нами беременных следует отметить высокую частоту преждевременного излития околоплодных вод (18,1% ), что определяет высокий риск инфицирования и травматизации новорожденных детей. Родостимуляция окситоцином, в связи со слабостью родовой деятельности, проводилась у 193 женщин (12,7%).
Общая характеристика состояния новорожденных, родившихся от матерей с избыточной массой тела
В перинатальной медицине большое внимание уделяется женщинам, у которых беременность и роды относятся к категории повышенного или высокого риска [190]. Как правило, это связано с наличием хронических соматических заболеваний, нередко плохо поддающихся коррекции. Ожирение у беременных женщин - один из факторов риска, неблагоприятно влияющий на внутриутробное развитие плода [31, 60, 348]. Характерные для ожирения метаболические нарушения (дислипидемия, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия) приводят к образованию модифицированных липопротеидов, нарушениям микроциркуляции и вторичным иммунологическим сдвигам в организме человека [58].
Известно, что у новорожденных детей от матерей с ожирением отмечается увеличение периода постнатальной адаптации [59], медленно исчезают акроцианоз, тремор конечностей, нарушения мышечного тонуса и двигательной активности. У новорожденных отмечается пролонгированная желтуха и медленное восстановление первоначальной массы тела, более позднее заживление пупочной ранки. Дислипидемия с гипогликемией и нарушениями в составе биоэлементов являются патогенетическими звеньями в возникновении дизадаптационных расстройств у новорожденных от матерей с ожирением [37, 79]. Целью наших исследований явилось выявление особенностей адаптации и биохимического состава сыворотки пуповинной крови новорожденных детей, матери которых имели клинические проявления алиментарного ожирения. Влияние ожирения матерей на развитие новорожденных анализировали также путем исследования гидролиза и всасывания основных дисахаридов, входящих в состав грудного молока и искусственных молочных смесей (лактоза и сахароза).
Обследовано 311 новорожденных детей, родившихся у матерей с алиментарным ожирением различной степени выраженности. 56 детей родились у женщин с избытком массы тела 20% и более, развившимся до наступления беременности. Женщины данной группы прибавили за беременность 10,3+0,9 кг. У 255 новорожденных детей матери прибавили за период беременности более 12 кг (в среднем 17,2±0,12 кг), гестационное ожирение. 62 новорожденных ребенка составили контрольную группу, матери которых не имели клинических проявлений ожирения и прибавили за период беременности 10,6+0,15 кг. Женщины с ожирением до беременности были в возрасте в среднем 28 лет (от 18 до 35 лет), а женщины с гестационным ожирением - 24-25 лет (от 16 до 42 лет).
В обеих исследованных группах матерей с ожирением первородящие составили 41%, повторнородящие - 59%. Анализ особенностей течения беременности у матерей с ожирением показал достоверно более высокую частоту гестоза у них при наличии избытка массы тела, развившемся до наступления беременности (44,6%) и при гестационном ожирении (29,8%). У 42 женщин, прибавивших за период беременности более 20 кг массы тела, клинические проявления гестоза встречались в 31% случаев (табл.3.1.1).
У женщин с ожирением, развившимся до наступления беременности, гестация плода часто сопровождалась проявлениями пиелонефрита (21%). У женщин с гестационным ожирением в 15% случаев отмечалась анемия беременных. Угроза прерывания беременности регистрировалась у матерей исследованных групп в 10,7 и 22,7% случаев, соответственно.
Родоразрешение естественным путем проведено у 84% всех женщин с ожирением, операцией кесарева сечения - у 16%. У женщин с ожирением II-III степеней оперативное родоразрешение проведено в 53,3% случаев, при ожирении 1 степени - в 32,8%. Родоразрешение путем операции кесарева сечения достоверно чаще проводилось у матерей с ожирением, развившимся до беременности (17 человек, 30%). При гестационном ожирении родились оперативным путем 34 ребенка (13,3%). Следует отметить, что при прибавке массы тела матерей за период беременности более 20 кг, частота родоразрешений кесаревым сечением увеличивалась до 21%.
У 15 матерей с ожирением, развившимся до наступления беременности, при естественном родоразрешений, проводилась родостимуляция окситоцином из-за слабости родовых сил (27%). В случае прибавки массы тела за беременность более 20 кг при гестационном ожирении отмечалась тенденция к увеличению частоты родостимуляций до 17%. Преждевременное излитие околоплодных вещ и, соответственно, длительный безводный промежуток в родах, отмечались в 23% и 17,6%, соответственно в обеих исследованных группах.
Таким образом, у матерей с ожирением, развившимся как до беременности, так и во время беременности, часто отмечаются клинические проявления позднего гестоза. При нарушениях жирового обмена, имевших место у матерей до наступления беременности, отмечалось увеличение частоты пиелонефритов. При гестационном ожирении у женщин беременность нередко сопровождается анемией. Данные особенности течения беременности у матерей исследованных групп нашли отражение в неблагоприятном течении родов с увеличением частоты родостимуляций и оперативной активности (см. табл. З.1.1.). Проведенный нами анализ показал, что новорожденные дети у матерей с нарушением жирового обмена до беременности чаще имели снижение оценки по шкале Апгар при рождении. Так, оценка по шкале Апгар ниже 7 баллов на первой минуте жизни отмечалась в этой группе детей в 63% случаев. При гестационном ожирении клинические проявления острой интранатальной асфиксии встречались реже - в 27% случаев. По антропометрическим показателям дети от матерей с ожирением, развившемся до беременности, отличались большими показателями массы и длины тела, а также окружностей головы и груди (табл.3.1.2), в то время как избыточная прибавка массы тела за беременность у женщин существенно не влияла на антропометрические показатели у новорожденных детей. Новорожденные дети от матерей с ожирением, развившимся до наступления беременности, чаще рождались с массой тела более 4 кг (21%). Одновременно, в этой группе детей дефицит массы тела к сроку гестации отмечался в 9% случаев. Одной из клинических особенностей течения неонатального периода новорожденных, родившихся от матерей с ожирением в обеих группах, является увеличение периода их постнатальной адаптации. Медленнее, по сравнению с контрольной группой, исчезали акроцианоз, тремор конечностей, нарушение мышечного тонуса и двигательной активности. Отмечалась большая физиологическая убыль массы тела (290,7±13,2 г, 240,4±5,7 г и в контрольной группе - 127,1±8,0 г). Соответственно, медленнее происходило восстановление первоначальной массы тела. На 1-2 суток позже, чем в контрольной группе, происходило отпадение пуповинного остатка, чаще регистрировалась конъюгационная желтуха с продолжительным течением. Подобные наблюдения приводят и другие авторы [56,124, 220].
Клиническая характеристика группы новорожденных детей с недостаточностью питания при рождении
Клиническая характеристика группы новорожденных детей с недостаточностью питания при рождении Нами обследовано 300 новорожденных детей маловесных и малых для срока гестации с признаками недостаточности питания (сухость и шелушение кожи, слабая выраженность подкожно-жировой клетчатки), а также новорожденные, у которых не было снижения массы тела соответственно сроку гестации, но отмечаются признаки недостаточности питания. Дефицит массы тела определяли на основании сравнения массы тела новорожденных с долженствующей массой плода для данного срока гестации центильным методом с дальнейшей детализацией по массо-ростовому показателю [126]. Учитывали также состояние кожных покровов (сухость, шелушение, воскообразный характер кожи, снижение тургора тканей, мацерация ладоней и стоп, множественные складки кожи, снижение подкожножирового слоя) [106]. Среди обследованных новорожденных детей с проявлениями недостаточности питания при рождении 88 имели сухость кожных покровов, мацерацию ладоней и стоп, снижение тургора кожи, истончение подкожножирового слоя, а также проявления синдрома повышенной рефлекторной возбудимости при рождении. Дефицита массы тела у них не было, массо-ростовой коэффициент составил 60,0±0,25. Антропометрические показатели новорожденных детей с данными клиническими проявлениями без дефицита массы тела к сроку гестации были несколько меньшими, чем в контрольной группе, но при сравнении с нормативными не укладывались в понятие "гипотрофия" или маловесный для срока гестации (табл.4.1.1).
У 212 новорожденных детей имелся дефицит массы тела при рождении и снижение массо-ростового показателя. В зависимости от массо-ростового показателя нами были выделены три группы новорожденных детей с различной степенью выраженности внутриутробной гипотрофии (табл.4.1.2).
У 124 доношенных новорожденных маловесных к сроку гестации диагностирована пренатальная гипотрофия 1 степени (МРП=57±1,1), у 74 - пренатальная гипотрофия 2 степени (МРП=54±0,9), у 15 — пренатальная гипотрофия 3 степени (МРП=48±1,2).
Возраст женщин, родивших детей с признаками нарушения питания, сопровождавшегося пренатальной гипотрофией, был достоверно меньше (23,5±0,31 лет; диапазон колебаний - от 16 до 35 лет), чем в группе новорожденных с аналогичной патологий, но без дефицита массы тела, соответствующего сроку гестации (25,2±0,57 лет; диапазон колебаний - от 16 до 39 лет, р 0,05). Женщины, родившие детей с дефицитом массы тела, прибавили за беременность 10,5±0,29 кг массы тела (от 2 до 21 кг), что оказалось несколько меньшим, чем у женщин, родивших детей без гипотрофии (11,8±0,44 кг; от 6 до 25 кг).
Во всех исследованных группах новорожденных детей с признаками нарушения питания и дефицитом массы тела преобладал гипотрофический вариант задержки внутриутробного развития с непропорциональным уменьшением массы тела по отношению к длине тела и окружности головы (89% - 165 новорожденных детей), у остальных 48 новорожденных детей отмечался гипопластический вид задержки внутриутробного развития с пропорциональным снижением по сравнению с нормальными показателями для гестационного возраста окружности головы, длины тела и массы тела [85].
Анализ клинико-анамнестических данных, проведенный для выяснения влияния неблагоприятных условий на внутриутробное развитие плода показал, что у 97,4% новорожденных детей с признаками недостаточности питания матери имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез и/или экстрагенитальные заболевания. Патология желудочно-кишечного тракта, дыхательной и сердечно-сосудистой систем отмечалась у 210 женщин (70%). Беременность у соматически здоровых женщин, родивших детей с признаками недостаточности питания при рождении, осложнялась развитием токсикоза или угрозой прерывания беременности в 32,5% случаев. Токсикоз беременности наблюдался у 167 женщин, из них в 1-ой половине в 42,4%; во 2-ой - в 22%; сочетанная форма - в 35,6% случаев. При сочетанной форме токсикоза беременности пренатальная гипотрофия 1 степени наблюдалась у 61,9% новорожденных детей, пренатальная гипотрофия 2 степени - у 28,6%; пренатальная гипотрофия 3 степени — в 9,5% случаев. Преждевременное излитие околоплодных вод было у 43,8% женщин, родивших детей с клиническими проявлениями недостаточности питания, быстрые и стремительные роды-у 21,2%.
Острая интранатальная гипоксия при рождении диагностирована у 134 новорожденных детей с признаками недостаточности питания. Снижение функциональной активности ЦНС в ранний неонатальный период отмечалось у 70,0% детей, токсическая эритема - у 20,8%. Потеря массы тела свыше 6% наблюдалась у 127 новорожденных детей с признаками недостаточности питания при рождении. У 32,7% новорожденных детей проводили корригирующую терапию в ранний неонатальный период.
При оценке гемограмм первых суток жизни наиболее высокие показатели уровня эритроцитов и гемоглобина крови определены получены в группе новорожденных детей с признаками недостаточности питания без дефицита массы тела для срока гестации (6,31±0,06 млн/мм и 211Д±2,00 г/л, в контрольной группе - 6,16+0,05 млн/мм и 206,5+1,85 г/л, р 0,05), что вероятно связано с компенсаторным дополнительным выбросом крови из депо в ответ на гипоксию (рис.4.1.1, рис. 4.1.2).
При анализе гемограмм первых суток жизни у новорожденных детей маловесных к сроку гестации нами обнаружена тенденция к увеличению количества эритроцитов и гемоглобина по мере нарастания тяжести гипотрофии (табл. 4.1.3).
Количество лейкоцитов в первые сутки жизни, по данным общего анализа крови, существенно не отличалось в исследованных группах при сравнении с контрольной группой новорожденных детей (13,4+0,32 тыс/мм , 14,2+0,55 тыс/мм и 13,6+0,36 тыс/мм ; соответственно) (рис.4.1.1).
