Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы РДС у недоношенных новорожденных. Обзор литературы
1.1. Современные представления о морфо-функциональных свойствах системы сурфактанта с.11
1.2. Перинатальный онтогенез системы сурфактанта при нормальном и патологическом течении беременности и родов с.15
1.3. Современные подходы к профилактике и лечению РДС у недоношенных новорожденных с.20
1.4. Биологическая роль циклических нуклеотидов в раннем онтогенезе с. 27
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика клинических групп наблюдения с.34
2.2. Методы дополнительного исследования с.38
Глава 3. Клинико-метаболическая характеристика недоношенных детей с РДС в раннем неонатальном периоде
3.1. Течение беременности и родов у матерей исследуемых новорожденных с.44
3.2. Клинико - метаболическая и лабораторно - функциональная характеристика недоношенных детей трех групп наблюдения в раннем неонатальном периоде с.62
3.3. Содержание циклических нуклеотидов в плазме крови недоношенных детей с РДС в раннем неонатальном периоде с.77
Глава 4. Клинико-метаболическая характеристика ранних исходов РДС у недоношенных детей при комплексном лечении под контролем содержания циклических нуклеотидов в плазме крови с.90
Глава 5. Заключение с. 122
Выводы с. 143
Практические рекомендации с. 145
Список литературы с. 146
- Современные представления о морфо-функциональных свойствах системы сурфактанта
- Современные подходы к профилактике и лечению РДС у недоношенных новорожденных
- Общая характеристика клинических групп наблюдения
- Течение беременности и родов у матерей исследуемых новорожденных
Введение к работе
Актуальность темы
Важнейшая государственная задача отечественного здравоохранения -обеспечение здоровья населения на уровне достижений современной науки, снижение перинатальной и детской смертности. Она включает в себя составной частью проведение первичной абилитации детей, родившихся преждевременно. Борьба за сохранение жизни и здоровья каждого недоношенного ребенка -отражение интенсивного принципа развития здравоохранения и может быть успешной лишь при глубоких знаниях физиологии организма в раннем онтогенезе (Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В., 2002; Володин Н.Н., 2006).
Период новорожденное™ — один из самых ответственных периодов в раннем онтогенезе. В течение этого периода формируются и стабилизируются адаптивные реакции ребенка к новым условиям среды. Скорость наступающих метаболических изменений в первые часы и дни жизни новорожденного, называемых этапом срочной кардио-респираторной и биохимической адаптации, не имеют себе равных ни в одном из последующих возрастных периодов существования организма. Метаболические процессы у недоношенных детей в первые часы жизни характеризуются нестабильностью, напряженностью и катаболической направленностью (Ю Виктор В.Х., 1991; Гомелла Т.Л., Каннигам Т.Д., 1995; Володин Н.Н., 2004; Шабалов Н.П., 2006).
Одной из самых незрелых к моменту рождения недоношенного ребенка является система органов дыхания и механизмов его регуляции, о чем говорит частое развитие респираторного дистресс-синдрома (РДС). Механизмы онтогенетического созревания различных отделов системы органов дыхания недоношенного ребенка с РДС требуют дальнейшего изучения (Яцык Г.В.,1998; Володин Н.Н., 2006;T.Thorkelsson et al., 1998).
Развитие современных технологий в прематурологии способствовало снижению летальности и учащению выживания детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. В то же время широкое применение новых методов интенсивной терапии новорожденных, включая современную респираторную поддержку, инвазивные диагностические и лечебные процедуры, агрессивную медикаментозную терапию, привело к появлению ряда новых болезней: бронхолегочная дисплазия, ретинопатия недоношенных, некротический энтероколит. Это делает актуальной проблему повышения качества последующей жизни детей, потребовавших реанимационной помощи в период новорожденности, решение которой возможно только при глубоком изучении происходящих биохимических процессов в организме ребенка.
В тканях животных и человека внутриклеточным посредником в осуществлении многообразных физиологических функций - в том числе специфических эффектов различных гормонов и биологически активных веществ - являются циклические нуклеотиды - циклический аденозинмонофосфат и циклический гуанозинмонофосфат (цАМФ и цГМФ).
Исследование роли циклических нуклеотидов в живых клетках уже внесло существенный вклад в понимание механизмов биологической регуляции на молекулярном уровне (Юрков Ю.А., Баканов М.И., 1978, Городков В.Н. и соавт., 1986, Hanson К.А., F Burns F., et al.,1995, Cohen AH, et al.,1996).
К настоящему времени нет комплексных данных о клинико-анамнестических и метаболических параметрах, включающих содержание циклических нуклеотидов в плазме крови, у недоношенных детей с РДС и при его ранних исходах. В то же время хорошо известны органоспецифические эффекты глюкокортикоидов на фетальные легкие в эксперименте и клинических условиях, но не подтвержден их клинический эффект после рождения при развившемся РДС и для его профилактики. Установлена пермиссивная роль глюкокортикоидов в метаболических эффектах циклазных систем. Требует дополнительного изучения эффективность применения метилксантиновых производных на ранних стадиях онтогенеза.
С учетом содержания цАМФ и цГМФ в плазме крови у недоношенных детей с РДС в остром периоде и в динамике заболевания может быть дополнена клинико-лабораторная характеристика данного контингента больных и варианты исходов РДС.
Цель настоящего исследования: установить клинико-метаболические особенности течения РДС у недоношенных новорожденных для оптимизации лечения и прогнозирования ранних исходов.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-анамнестические показатели при современном течении РДС у недоношенных детей.
2. Разработать клинико-лабораторную характеристику детей с РДС в зависимости от патогенетических и опосредующих факторов перинатального периода.
3. Определить содержание цАМФ и цГМФ в плазме крови у здоровых и больных РДС недоношенных детей в остром периоде и в динамике заболевания, в зависимости от включения препаратов, опосредующих свое действие через систему циклических нуклеотидов.
4. На основании полученных данных разработать клинико-метаболические критерии прогнозирования ранних исходов РДС и их оптимизации.
Научная новизна
Впервые по данным многофакторного анализа выявлена совокупность клинико - анамнестических, организационных и нозокомиальных предикторов, опосредующих развитие и тяжесть РДС у недоношенных детей в условиях крупного промышленного города. В процессе комплексного клинико-метаболического исследования впервые изучена динамика показателей цАМФ и цГМФ в плазме крови у недоношенных новорожденных - условно здоровых и с РДС в первые 3 недели жизни. Выявлена дискордантность отклонений количественного содержания цАМФ (достоверное снижение) и цГМФ (достоверное повышение) в остром периоде РДС тяжелой степени. Доказана онтогенетическая зрелость бета-адренорецепторов бронхов недоношенных детей 28 - 33 и 34 - 36 нед гестации по ответной клинической реакции и изменению уровня циклических нуклеотидов в плазме крови при введении производных метилксантинов. Разработаны дополнительные клинико-метаболические критерии с учетом уровня циклических нуклеотидов в плазме крови для прогнозирования бронхообструктивного синдрома (БОС) как одного из неблагоприятных ранних исходов РДС.
Практическая ценность работы
Предложена организационная модель комплексного лечения РДС с применением экзогенных сурфактантов в условиях Самарской области.
Разработаны рекомендации по тактике лечения РДС у недоношенных детей (по данным клинико-метаболических показателей и длительности необходимой кислородной поддержки). Определена возможность прогнозирования тяжести РДС в остром периоде и ранних исходов РДС с развитием БОС по содержанию циклических нуклеотидов в плазме крови. Разработан дифференцированный подход к назначению препаратов, опосредующих свое действие через систему циклических нуклеотидов: системное введение пентоксифиллина, ингаляционное введение беродуала для профилактики неблагоприятных исходов РДС у недоношенных детей.
Внедрение результатов исследования
Материалы диссертации внедрены в практическую работу неонатологических отделений педиатрического корпуса Самарской областной клинической больницы им. М.И.Калинина, включены в учебный процесс на кафедре детских болезней СамГМУ. Получены 2 акта внедрения.
Апробация результатов исследования
Основные положения проведенного исследования доложены и обсуждены на X съезде педиатров России "Пути повышения эффективности медицинской помощи детям" (Москва, 2005 г.), на научно - практической конференции, посвященной 90 - летию педиатрической службы Самарской области и 15 - летию ее работы в составе СОКБ им. М.И.Калинина "Совершенствование специализированной медицинской помощи детям" (Самара,2005 г.), на I региональном научном форуме "Дитя и мама" (Самара,2006 г.), на VII международной научно - практической конференции "Уход за здоровым и больным ребенком" (Самара,2007 г.), на научно - практической конференции, посвященной 85 - летию кафедры детских болезней СамГМУ (Самара,2007 г.), на II и III Ежегодных конгрессах специалистов перинатальной медицины "Новые технологии в перинатологии" (Москва, 2007 г., 2008 г.), на II Российском форуме "Здоровье детей: профилактика социально - значимых заболеваний" (Санкт -Петербург, 2008 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 5 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ ("Вопросы современной педиатрии" и "Вопросы практической педиатрии"). Оформлены 3 рационализаторских предложения (№ 602,603,604) и заявки на 3 полезные модели.
На защиту выносятся следующие положения:
1. Тяжесть течения РДС у недоношенных детей 28-36 нед гестации зависит от комплекса перинатальных факторов с индивидуальным их ранжированием по патогенетической значимости и причинно - следственным связям, в которых наиболее значимо для детей 28 - 33 нед гестации - угроза прерывания беременности в 1 половине, ХФПН, многоводие, отсутствие антенатальной профилактики РДС; для детей 34 - 36 нед гестации - дородовое излитие вод, предшествующие медицинские аборты, наличие хронической патологии почек и сердечно - сосудистой системы (по данным оценки относительного риска).
2. Объективная оценка тяжести РДС, состояния трахео - бронхиального дерева и прогнозирование исходов РДС возможны по использованному комплексу клинико-метаболических показателей и количественному содержанию циклических нуклеотидов в плазме крови. Нарастающее преобладание цАМФ над цГМФ в плазме крови в ответ на введение производных метилксантинов (внутривенно и ингаляционно) свидетельствует об онтогенетической зрелости бета - адренорецепторных структур бронхов у детей 28-36 нед гестации. Такой вариант ответа опосредует более благоприятные ранние исходы РДС у детей 28-36 нед гестации, без развития синдрома выраженной бронхиальной обструкции.
3. Применение в комплексной терапии РДС производных метилксантинов - пентоксифиллина (парентерально), беродуала (ингаляционно) снижают у недоношенных детей 28 - 36 нед гестации тяжесть респираторного дистресс - синдрома и урежают опасность развития БОС.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах (без списка литературы) и состоит из введения, главы "Материалы и методы исследования", двух глав собственных результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 186 наименований работ, в том числе 80 отечественных и 106 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 16 рисунками, 26 таблицами, приведено 2 клинических примера.
Современные представления о морфо-функциональных свойствах системы сурфактанта
Респираторный дистресс-синдром (РДС) представляет собой симптомокомплекс дыхательных нарушений, развивающихся у новорожденных, преимущественно у недоношенных, в первые часы жизни, в основе которых лежит дефицит сурфактанта (Р 22.0 по МКБ 10).
По данным Госкомстата РФ, частота РДС в нашей стране составляет 155-178 на 10000 родившихся живыми доношенными и недоношенными. Частота РДС зависит от частоты преждевременных родов. Она снижается при увеличении сроков гестации (Сидельникова В.М., Антонов А.Г., 1996). Заболеваемость среди недоношенных детей менее 28 недель гестации составляет до 80% и остается серьезной проблемой у 25% детей, рожденных ранее 34 недель (Verma R.P., 1995, Torkelsson Т. et al., 1998).
Респираторный дистресс-синдром новорожденных остаётся одной из главных причин развития дыхательной недостаточности и смертности новорожденных. Многие годы исследований были посвящены изучению проблемы РДС. Еще в 1929 году von Neergaard обнаружил различия в эластичности легкого в зависимости от того, было ли оно заполнено воздухом или солевым раствором. Из своих наблюдений он сделал вывод, что поверхностное натяжение легкого было намного ниже, чем биологических жидкостей человека. В середине 50-х Clements и Pattle (1955,1956 г.), независимо друг от друга показали, что экстракты легкого содержат поверхностно-активное вещество (названное сурфактантом), снижающее поверхностное натяжение. Вскоре после этого неонатологи Avery М. и Mead J.(1959r.) констатировали, что именно дефицит поверхностно-активного материала является причиной респираторного дистресс-синдрома новорожденного. Была определена основная физиологическая функция сурфактанта -понижение поверхностного натяжения и поддержка альвеолярной стабильности за счет быстрой абсорбции фосфолипидов в месте раздела фаз воздух-жидкость на поверхности альвеол (Cotton et al., 1993, Creuwels et al., 1997). Сурфактант представляет собой липидно-белковую структуру, состоящую главным образом из фосфолипидов (80%) - дипальмитоилфосфатидилхолин (ДПФХ), фосфатидилглицерол, фосфатидилинозитол, фосфатидилэтаноламин, сфингомиелин и белков - апопротеинов А, В, С и Д с различной молекулярной массой (5-10%). ДПФХ - основной компонент снижения поверхностного натяжения. Незрелые легкие недоношенного в основном испытывают именно его недостаток. Фосфатидилглицерол - кислый фосфолипид, который, как считается, является необходимым компонентом в электростатических взаимодействиях и в реакции кальция с белками сурфактанта. Играет важную роль в эффективном распределении сурфактанта на внутренней поверхности легкого (Hallman M.et al., 1993). Сокращение процентного количества фосфатидилглицерола - самое раннее и наиболее чувствительное изменение в составе сурфактанта при повреждении легкого, хотя встречаются и другие быстрые изменения, они касаются соотношения так называемых крупных (Large) и мелких (Small) агрегатов сурфактанта, имеющих различную биофизическую активность. Фосфатидилглицерол может быть функционально заменен фосфатидилинозитолом без отрицательных физиологических последствий (Holm В.А. et al.,1990). В 70 - 80-ых годах предыдущего столетия были выделены и описаны белки сурфактанта СБ - А, СБ - В и СБ - С, полученные из поверхностно - активного материала в результате лаважа легких. Позднее был выделен СБ — D, который секретируют пневмоциты II типа (van Iwaarden et al., 1992, Kuroki Y., Voelker D.R., 1994, Crouch E.C., 1998). При изучении in vitro процесса формирования поверхностно активной пленки стало ясно, что СБ - А, СБ - В, и СБ - С - важные компоненты сурфактанта. Они приводили к увеличению скорости секреции фосфолипидов на поверхность раздела фаз воздух-жидкость в альвеолах. Только дипальмитоилфосфатидилхолин (ДПФХ) был неэффективен из-за его чрезвычайной низкой скорости адсорбции. Известно, что около 99 % СБ - А в жидкости, полученной с помощью лаважа легких, связаны с фосфолипидами; эти связи прочные, особенно с таким фосфолипидом сурфактанта, как ДПФХ. Изученные в настоящее время функции СБ - А включают: формирование трубчатого миелина; ускорение адсорбции сурфактанта к поверхности раздела фаз воздух-жидкость; увеличение поглощения фосфолипидов пневмоцитами II типа для рециркуляции сурфактанта; защита сурфактанта от угнетения его белками плазмы. Таким образом, установлено влияние СБ - А на секрецию, адсорбцию и поглощение фосфолипидов, благодаря чему он является важной молекулой в регуляции гомеостаза сурфактанта. Этот протеин особенно нужен для функционирования сурфактанта во время респираторных нарушений, когда разнообразные серологические факторы ингибируют его функцию. СБ - А играет роль и в иммунологической защите. Он связывается в альвеолах с разнообразными микроорганизмами (бактерии, вирусы, грибы и пневмоцисты) и способствует их удалению фагоцитирующими клетками (Tino М. J., Wright I.R., 1998; Haagsman Н.Р., 1998).
СБ - С и СБ - В- важные компоненты естественного сурфактанта. Поскольку эти белки чрезвычайно гидрофобны, они крепко связываются с сурфактантными фосфолипидами и являются очень важными компонентами для адсорбции и поверхностного распространения фосфолипидов (Nogee L., 1997). Они глубоко вовлекаются в обмен фосфолипидов при формировании слоя сурфактанта на поверхности альвеол. СБ - В необходим, как и СБ - А, для формирования трубчатого миелина, а его наиболее важная функция, вероятно, заключается в доставке фосфолипидов к внутренней поверхности альвеол на границу раздела фаз воздух-жидкость. Согласно данным Robertson В.Т., Kobajashi Т., Grossman G. et al.,1991, назначение моноклональных антител к СБ - А снижает количество СБ -Ви ведет к тяжелой ДН, связанной с потерей объема легких из - за ухудшения функции сурфактанта.
Важным компонентом антитело - независимой иммунной системы легких является СБ - Д. Связываясь с вирусами, бактериями, грибами он проявляет функции опсонинов и участвует в активации альвеолярных макрофагов (Gunter A.et al.,1996, Wright J.R., 1997, Crouch E.C.,1998, Rauprich P. et al., 2000).
Необходимо подчеркнуть, что точный состав белков сурфактанта и их физиологическая роль по-прежнему представляет большой интерес, так как до конца не изучены.
Роль сурфактанта в "больших" дыхательных путях пока не определена, но, по мнению большинства авторов, не очень важна, поскольку поверхностное натяжение в крупных дыхательных путях намного выше, чем в дистальных участках легкого. Однако оно ниже, чем предсказывалось для ситуаций с полным отсутствием сурфактанта (Im Hof V., Cehr P., Gerder V., et al.,1997). Этот вопрос представляет большой клинический интерес в связи с частыми пролонгированными интубациями для проведения ИВЛ у недоношенных детей с РДС.
Известно, что сурфактант синтезируется пневмоцитами 2 типа, начиная с 16 недели гестации, но его секреция быстро повышается только к 24 неделе. Биосинтез сурфактанта осуществляется двумя путями. С 20-23 недели -метилированием фосфатидилэтаноламина и этот путь является термозависимым, и поэтому выработанный сурфактант нестабилен. С 30-32 нед гестации он переключается на взрослый (основной) путь с преобразованием цитидиндифосфохолина и секрецией стабильного поверхностно-активного вещества. Это особенно актуально при выхаживании детей, родившихся ранее 30 - 32 нед гестации. Динамичная система секреции сурфактанта является критически важным, регулируемым процессом: 10 % - 20 % пула сурфактанта секретируется ежечасно, восстанавливая необходимый объем этого метаболически активного субстрата.
Современные подходы к профилактике и лечению РДС у недоношенных новорожденных
Само событие преждевременных родов является наиболее частым осложнением беременности (Ю Виктор В.Х., 1991, Шалина Р.И., Херсонская Е.Б. с соавт., 2003). Анализ имеющихся литературных данных выявил зависимость сократительной деятельности матки от комплекса сложных нейро-гуморальных воздействий и особенностей внутриклеточных метаболических процессов в миометрии (А.П. Милованов, 1999). В частности, один из механизмов развития контрактильного эффекта связан с усилением синтеза и накоплением цГМФ в миометрии, торможением накопления цАМФ и с активацией белков кальциевых каналов. Это свидетельствует о необходимости исследования количественного содержания циклических нуклеотидов у недоношенных новорожденных в динамике раннего неонатального периода.
Известно, что начало подготовительного периода к родам совпадает с началом созревания эпифизарно-гипоталамо-гипофизарной системы плода, активно стимулирующей рост и функцию надпочечников (Кобозева Н.В. и др., 1986; Барашнев Ю.И., 2001; Сидельникова В.М., Антонов А.Г., 2006). При преждевременных родах недоношенный ребенок имеет более низкие адаптационные возможности из-за незрелости эндокринных желез и более низких уровней "стрессорных" гормонов (катехоламинов, кортикотропина и кортизола). При этом сниженная реакция глюкокортикоидной функции коры надпочечников в ответ на родовый стресс и слабое ее восстановление до конца первого года жизни отмечено у детей менее 31 нед гестации. Оперативное родоразрешение приводит с одной стороны - к еще более низкому гормональному обеспечению, а с другой — к замедлению удаления легочной жидкости после родов, вызывая срыв неонатальной респираторной адаптации (Чернуха Е.А., 2003). Предпринимаются попытки сохранения беременности путем продленного токолиза с применением бета-адреномиметиков, спазмолитиков, сернокислого магния.
Для антенатальной профилактики РДС синдрома широко применяется глюкокортикоидная терапия - бетаметазон (Solu-Celestan), дексаметазон, гидрокортизон (препараты выбора). В нашей стране эта методика изложена в приложениях к Приказу N 318 МЗ РФ (Москва, 1997). Для преждевременных родов, сопряженных с высоким риском развития РДС у новорожденного, характерна многофакторность причин, среди которых условно можно выделить причины, связанные с организмом матери, плода и сочетанные. Со стороны матери: воспалительные заболевания верхних и нижних отделов половых путей, сахарный диабет и других эндокринопатии, многоплодная беременность, кровотечения в связи с отслойкой и предлежанием плаценты, роды путем кесарева сечения (Макарова Е.Е. с соавт., 2001, Шалина Р.И. с соавт., 2003). Патогенетические факторы риска РДС со стороны плода в настоящее время интенсивно изучаются и могут быть различными в разных регионах и при разной организационной модели перинатальной службы. В условиях Перинатального центра, где аккумулируются женщины с самой тяжелой, сочетанной патологией, этот подход наращивает свою актуальность. Большую и сложную для выхаживания группу составляют недоношенные дети, на антенатальное развитие которых влияют такие неблагоприятные факторы внешней среды, как антропогенные загрязнения и особенности биогеохимической провинции (Серов В.Н. с соавт, 1999; Володин Н.Н., 2004). Учитывая концепцию инфекционного генеза РДС (Цинзерлинг А.В., Мельникова В.Ф., 2002; Herting Е. et al., 2000), как возможного поражения альвеолоцитов инфекционным агентом, нарушающим функцию и синтез сурфактанта, а так же приводящим к снижению местных механизмов защиты органов дыхания - особенное внимание должно быть уделено скрининговому обследованию беременных женщин на внутриутробные инфекции (по TORCH -комплексу); доказано интенсивное цитопатогенное действие грамотрицательных микроорганизмов. При оказании первичной реанимационной помощи недоношенному ребенку ведущее значение имеют: профилактика постнатальной гипоксии, поддержание нормального температурного режима и поддерживающая инфузионная терапия. Однако, при подробно разработанных рекомендациях по тактике оказания первичного реанимационного пособия новорожденному ребенку в родовом зале (Приказ N 372 МЗ РФ, 1995), многие причины ограничивают ее выполнение. Из организационных причин (по данным перинатального аудита в Самарском регионе) в родильных домах не всегда есть возможность проведения анализа газового состава крови, рентгенологического контроля, постоянного мониторинга основных витальных функций и пульсоксиметрии. Необходимо оценить патогенетическое воздействие этих отклонений от организационной модели ведения недоношенных детей с целью профилактики РДС. Большое значение имеет своевременный учет традиционных клинико-лабораторных показателей у детей с риском развития РДС (Хазанов А.И., 1987, Эммануилидис Г.К., Байлен Б.Г., 1994, Устинович Ю.А., 2000, Котик И.Е., 2005). Анатомическая незрелость легочных структур, низкая растяжимость легких, повышенная резистентность дыхательных путей приводят к образованию распространенных ателектазов и нарушениям газообмена, развитию гипоксемии. Прогрессирование заболевания вызывает активацию анаэробного гликолиза и развитие метаболического ацидоза, спазм легочных артериол и нарушение перфузии легких (Гомелла Т. Л., Каннигам М. Д., 1995, Шабалов Н. П., 2006). Гипоксия и ацидоз способствуют как нарушению продукции, так и повышенной деградации сурфактанта. Следовательно, мониторинг уровня газов крови, сатурации кислорода -важный фактор раннего прогнозирования развития РДС. Проведение оксигенотерапии и ИВЛ не устраняет основной причины РДС - дефицита сурфактанта. Установлено, что при его дефиците некоторые альвеолы имеют тенденцию к перерастяжению, другие - к коллапсу (Verma R.P., 1995). В результате вентиляция легких становится негомогенной, нарушаются вентиляционно-перфузионные отношения. Сама процедура ИВЛ может сопровождаться перерастяжением легких и приводить к баро- или волюмотравме, а недостаточная вентиляция - к ателектотравме. Следовательно, важен учет и быстрая коррекция параметров ИВЛ (Фомичев М.В., 2002, Аверин А.П., 2005). Лечение сурфактантом делает вентиляцию более равномерной и уменьшает риск повреждения легкого, что оценивалось не только клинически, но и морфометрически в лабораторных условиях на животных (Bunt J.E. et al., 2000). Однако ранняя заместительная терапия экзогенными сурфактантами возможна только в крупных роддомах при условии оптимальной искусственной вентиляции легких и стабилизации состояния ребенка (Фролова О.Г., Гудимова В.В., 2003, Bunt J.E. et al., 2000). Организационная модель ведения недоношенных детей с высоким риском РДС должна быть разработана в каждом регионе с учетом его особенностей и структуры перинатальной службы (Фомина Н.В. с соавт., 2002, Володин Н.Н., Кулаков В.И., Хальфин Р.А., 2007).
Общая характеристика клинических групп наблюдения
Для углубленного изучения анамнеза и разработки оценочно -прогностических таблиц относительного риска (ОР) были отобраны 100 детей, у которых удалось получить полные данные о течении анте - и интранатального периодов.
Анамнестические сведения получены при приеме ребенка в отделение из заполненных по установленной схеме направлений, внедренных во всех родильных домах Самарской области и содержащих данные о состоянии здоровья, течении беременности и родов у матери, анте-, интра- и раннего неонатального периода у новорожденного, появлении первых признаков РДС, особенностях респираторной терапии, введении экзогенных сурфактантов, условиях выхаживания и лечения в родильном доме, транспортировке в отделение реанимации врачом САС. Гестационный возраст ребенка определялся при его первичном осмотре в отделении по шкале Балларда Д., Новака К. (1979 г.), степень зрелости - по совокупности основных параметров физического развития при рождении (Дементьева Г.М., 1984). Учитывался гестационный возраст в "полных" неделях.
Ежедневное клиническое исследование включало: оценку общего состояния и неврологического статуса ребенка, степени тяжести дыхательной недостаточности, параметров искусственной вентиляции легких, наличие спонтанного дыхания, аускультативные данные, мониторинг жизненно важных функций (ЧСС, АД, ЧД, Sat02), почасовую динамическую термометрию, контроль массы тела, проведение и мониторинг усвоения сбалансированного энтерального вскармливания с участием препаратов парентерального питания, почасовой контроль диуреза.
Для интенсивного выхаживания детей использовались: - аппараты ИВ Л "Newport Breeze Е-150" (США), "Stephania" (Германия), - инкубаторы "Medix PC - 305" (Аргентина), "Vickers" (Англия), - пульсоксиметры портативные MP ПО (Корея), - мониторы пациента МЕК MP-100 (Корея), "Nichon Conden", "Dash-2000 " (США). 1. Общий анализ крови - ежедневно с подсчетом числа эритроцитов, лейкоцитов и состава лейкоформулы, тромбоцитов, гематокрита, уровня гемоглобина, цветного показателя, времени свертывания по общепринятым микрометодикам. 2. Газы крови - 4 раза в сутки с определением рН, р02, рС02, s02, ABE, SBE (Radiometer ABL). 3. Биохимические исследования крови - общий белок, электролиты (натрий, калий, кальций, хлор), глюкоза, мочевина, билирубин с фракциями (микрометодом по Йендрашику). 4. Бактериологические исследования - посев на флору и чувствительность к антибиотикам содержимого трахеобронхиального дерева. Из инструментальных методов исследования проводились: 1. Рентгенография органов грудной клетки. 2. Нейросонография, УЗИ органов брюшной полости с применением портативного аппарата Sonoscape, находящегося в отделении постоянно. 3. Компьютерная томография головного мозга (по показаниям). Данные методики обследования являются обязательными по протоколу диагностики и лечения детей в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Кроме них, в работе использовались специальные методы исследования - определение уровня цАМФ и цГМФ в плазме крови методом радиоиммунологического анализа (РИА) в динамике патологического процесса. Этот метод анализа был выбран для решения одной из задач исследования, из-за его высокой чувствительности, возможности определения минимальных концентраций цАМФ и цГМФ в плазме крови (нмоль/л). Он является микрометодикой, поскольку для исследования достаточно 20 - 100 мкл (0,01 мл) плазмы крови, что особенно важно применительно к недоношенным детям. Кровь, являясь внутренней средой организма, отражает особенности всех метаболических процессов. Кровь для исследования на содержание циклических нуклеотидов бралась в утренние часы, в одно и то же время, перед плановыми лечебными мероприятиями, исключая возможное влияние циркадных биоритмов физиологических процессов. В клинических условиях исследование циклических нуклеотидов позволяет оценить влияние проводимой лекарственной терапии на течение клинико - метаболических процессов, а также индивидуальную зрелость таргентных органов в раннем онтогенезе. Ход исследования: Нами использовались наборы для радиоиммунологического анализа IMMUNOTECH RIA cAMP, cGMP KIT (Франция) для количественного определения цАМФ и цГМФ в плазме крови. Исследование цАМФ проводилось в 3 стадии. Анализируемые образцы и калибровочные пробы инкубировали в пробирках, покрытых моноклональными антителами, в присутствии цАМФ, меченного 1251. После окончания инкубации удалялось жидкое содержимое пробирок и измерялась связанная активность 1251. Концентрацию цАМФ, обратно пропорциональную связанной активности, определяли методом интерполяции по калибровочной кривой, построенной в полулогарифмических координатах.
Исследование цГМФ проводилось в 4 стадии. В ходе 1 стадии проводилась реакция сукцинилации в щелочном растворе стандарта и образца, затем в покрытые антителами пробирки добавляли сукцинилированные стандарт и образец и инкубировали. После окончания инкубации удалялось жидкое содержимое пробирок и измерялась связанная активность 1251. Концентрацию цГМФ, обратно пропорциональную связанной активности, определяли методом интерполяции по калибровочной кривой, построенной в полулогарифмических координатах.
Относительными недостатками метода является дороговизна реактивов, необходимость сложной специальной аппаратуры (гамма-счетчик). Мы также столкнулись с отсутствием нормативных базовых уровней цАМФ и цГМФ у новорожденных недоношенных детей.
Данные исследования были проведены на экспериментаторских началах в лаборатории "Радиоиммунологических методов исследования" кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом медицинской информатики СамГМУ (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки И.П.Королюк). Исследование осуществлялось под непосредственным руководством старшего лаборанта лаборатории В.Г.Разживиной.
Исследования цАМФ и цГМФ с целью наименьшей травматизации ребенка проводили с остаточным материалом образцов плазмы крови, полученных при проведении плановых обследований по протоколу.
Для удобства подготовки массива клинико-функциональных параметров новорожденных была разработана формализованная карта, состоящая из 9 блоков и 70 признаков, на основании которой создана компьютерная база данных.
Течение беременности и родов у матерей исследуемых новорожденных
Особенности социально-биологического, соматического и акушерского анамнеза у женщин трех групп наблюдения изучались по составленной нами формализованной карте, включавшей базу данных из 9 блоков и 70 признаков. Основные показатели из этой базы данных приведены в таблице 3 (в единицах относительной частоты).
Возраст матерей новорожденных колебался от 17 до 38 лет, составив в среднем 27,5 + 0,5 лет, и не различался у матерей трех групп наблюдения.
Из социальных факторов доминировал статус домохозяйки среди женщин 1 и 2 группы, у них же наиболее часто отмечался уровень образования ниже средне-специального. Очевидно, с этим связана недостаточная информированность женщин 1 и 2 группы в области медицинских знаний по антенатальной охране плода.
В то же время вредные бытовые привычки были нечастыми у женщин всех трех групп наблюдения: табакокурение во время беременности отмечено у 3,3 % женщин первой и 5 % - второй группы; употребление алкоголя имело место у 3,3 % женщин 1 группы. Среди матерей контрольной группы не было женщин, имеющих вредные привычки. Анализируя насыщенность экстрагенитальной патологией, мы выявили, что обследованные женщины чаще страдали хронической патологией почек: с частотой 0,6 - в 1 группе, 0,47 - во 2 группе и 0,23 - в контрольной группе. Патология сердечно-сосудистой системы встречалась у женщин 1 группы с частотой 0,25; у женщин 2 группы - с частотой 0,23; контрольной группы - с частотой 0,07. В единичных случаях у женщин 1 и 2 групп наблюдения встречалась хроническая патология легких и желудочно-кишечного тракта. Достаточно неожиданной для йоддефицитной биогеохимической провинции, к которой относится Среднее Поволжье, была малая частота нарушений функции щитовидной железы. Возможно частичное объяснение этого факта тем, что учитывались лишь установленные диагнозы, без целенаправленного комплексного исследования, включающего гормональный фон беременных женщин. В то же время, начиная с 2000 года, в Самарской области проводится комплексная программа по профилактике йоддефицитных состояний у беременных женщин. Это положительно отразилось на снижении частоты врожденного гипотиреоза у новорожденных по данным неонатального скрининга за 2005-2006 г.г. Значительная часть матерей имели воспалительную урогенитальную патологию (в 1 группе с частотой 0,6, во 2 группе - 0,57, в контрольной - 0,3), вероятно, явившуюся причиной преждевременных родов. Интересны данные о большей частоте первобеременных в основной группе наблюдения и женщин повторнородящих, но с большим преобладанием паритета беременности перед паритетом родов ( 2). На наш взгляд, оба эти факта связаны с несовершенством в процессе первой беременности гормональной регуляции созревания плода и его легких; и гормональным дисбалансом, к которому приводит большая насыщенность медицинскими абортами. Отягощенный акушерский анамнез отмечался у большинства исследуемых женщин; в частности насыщенность акушерского анамнеза медицинскими абортами была наибольшей у женщин 1 группы - с частотой 0,75; высокой у женщин 2 группы - с частотой 0,53; в контрольной группе она составила 0,33. В результате лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) беременность наступала с сопоставимой частотой (0,1 -0,07) у женщин всех групп наблюдения. Особенности течения беременности, определяющие ее продолжительность у женщин трех групп наблюдения, приведены в таблице 4. Наблюдение в женской консультации с ранних сроков беременности проводилось с частотой 0,56 у женщин 1 группы и 0,53 - во второй и контрольной группах. Однако, каждая десятая женщина 1 и 2 групп наблюдения не находилась под наблюдением женской консультации, и поступала в родильные дома с начавшейся родовой деятельностью. Наиболее частым осложнением первой половины беременности являлась угроза прерывания беременности, встречающаяся с частотой 0,33 и 0,13 у женщин 1 и 2 групп соответственно; этого осложнения у женщин контрольной группы наблюдения не было. Во второй половине беременности отмечалось нарастание частоты и тяжести гестоза, наиболее выраженное у женщин 1 и 2 группы (0,65 и 0,67 соответственно); у женщин контрольной группы наблюдения частота поздних гестозов составила 0,47. Беременность протекала на фоне анемии с частотой 0,45 у матерей 1 группы; с частотой 0,43 - во 2 группе и 0,33 - в контрольной группе наблюдения. По данным исследования функции и состояния плаценты, хроническая фетоплацентарная недостаточность была диагностирована с частотой: в первой группе - 0,45, во второй - 0,53 и отсутствовала в контрольной группе наблюдения. Таким образом, опосредующиеся хронической гипоксией плода фоновые состояния беременной (анемия беременной) и хроническая фетоплацентарная недостаточность были наиболее частыми особенностями течения беременности у матерей, дети которых реализовали РДС. В то же время острая и хроническая внутриутробная гипоксия плода, по данным фетомониторирования перед родами, диагностировалась с небольшой частотой только в первой группе наблюдения.
