Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Значимость герпетической инфекции в патологии человека 15
1.2. Клинико-патогенетические основы варицелла-зостер герпесвирусной инфекции 18
1.3. Особенности иммунного ответа при герпетической инфекции, в том числе вызванной варицелла-зостер вирусом 22
1.4. Современные подходы к этиотропной и патогенетической терапии варицелла-зостер герпесвирусной инфекции
1.4.1. Современные принципы этиотропной терапии 29
1.4.2. Возможности иммунокорригирующей терапии 32
Глава 2. Состав больных, объем и методы исследования
2.1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование 38
2.2. Методы исследования 50
Глава 3. Иммунологическая характеристика пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией 58
Глава 4. Клинико-иммунологическая эффективность противовирусной терапии при варицелла-зостер герпесвирусной инфекции 72
4.1. Сравнительная характеристика клинической эффективности и показателей иммунного статуса у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией на фоне патогенетической терапии с включением гамма-интерферона (ингарон) и традиционной противовирусной терапии
ацикловиром 74
4.1.1. Влияние гамма-интерферона на клинические показатели у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией при сравнительной характеристике с традиционной терапией ацикловиром
4.1.2. Влияние гамма-интерферона на показатели иммунного статуса у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией при сравнительной характеристике с традиционной терапией ацикловиром 81
4.2. Сравнительная характеристика клинической эффективности и показателей иммунного статуса у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией на фоне комбинированной противовирусной терапии и монотерапии ацикловиром 86
4.2.1. Влияние комбинированной терапии на динамику клинических показателей у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией при сравнительной характеристике с традиционной противовирусной терапией ацикловиром 88
4.2.2. Влияние комбинированной противовирусной терапии на показатели иммунного статуса у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией при сравнительной характеристике с монотерапией ацикловиром 93
4.3. Сравнительная характеристика клинической эффективности и показателей иммунного статуса у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией на фоне комбинированной противовирусной терапии и монотерапии гамма интерфероном 98
4.3.1. Влияние комбинированной терапии и монотерапии гамма-интерфероном на динамику клинических показателей у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией 100
4.3.2. Влияние комбинированной терапии и монотерапии гамма-интерфероном на показатели иммунного статуса у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией 105
Обсуждение результатов 111
Выводы 137
Практические рекомендации 138
Список литературы 1
- Клинико-патогенетические основы варицелла-зостер герпесвирусной инфекции
- Современные принципы этиотропной терапии
- Влияние гамма-интерферона на клинические показатели у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией при сравнительной характеристике с традиционной терапией ацикловиром
- Влияние комбинированной противовирусной терапии на показатели иммунного статуса у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией при сравнительной характеристике с монотерапией ацикловиром
Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время проблема герпетической инфекции (ГИ) является одной из наиболее серьезных и актуальных в инфекционной патологии человека ввиду повсеместной распространенности, возможного рецидивирования, а также высокой частоты развития осложнений (Исаков В.А., 2007, 2010; Серебряная Н.Б., 2006, 2007).
В общей структуре инфекционной патологии ГИ составляют 15,8% среди вирусных инфекций, приводящих к летальному исходу, и занимают второе место после острых респираторных вирусных инфекций, а также гриппа (Баринский И.Ф., Бархалева О.А., 2009).
Особенностью современной ГИ является рост сочетанных форм с синдромом вторичной иммунной недостаточности, наличие которой способствует не только более тяжелому течению инфекционного процесса, но и формированию торпидности к традиционной терапии (Халдин А. А., Самгин М.А. 2008).
Вирус варицелла-зостер, в свою очередь, встречается в виде спорадических случаев, поражая около 15-20% населения. Согласно литературным данным (Покровский В.И., 2003), индекс заболеваемости опоясывающим герпесом составляет 12-15 на 100 000 населения. Патогенетические особенности варицелла-зостер герпесвирусной инфекции (ВЗГ-инфекции) позволяют судить о возможности развития тяжелого течения заболевания, наличии различных неблагоприятных форм, а также высокой вероятности развития осложнений, последствия которых могут беспокоить пациента в течение нескольких лет, что особенно выражено у лиц с наличием иммунодефицитных состояний. Группу высокого риска составляют пациенты с более глубокими вторичными иммунологическими нарушениями, вызванными сопутствующей патологией: инфицированием вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), аутоиммунными заболеваниями, злокачественными новообразованиями с последующим применением химио-, лучевой терапии, длительным использованием кортикостероидов, а также цитостатических препаратов (Серебряная Н.Б., 2007).
Современные схемы лечения ВЗГ-инфекции базируются преимущественно на использовании противовирусных препаратов, относящихся к синтетическим нуклеотидным аналогам и являющихся «золотым стандартом» терапии (ацикловир, валтрекс, фамвир и др.). Фармакологическая активность данных препаратов направлена на этиологический агент и обусловлена терминацией синтеза ДНК и ингибированием вирусной ДНК-полимеразы, что, однако, не предотвращает возможных рецидивов заболевания. Кроме того, факторами, ограничивающими их эффективность, является развитие резистентности, а также токсичность, проявляющаяся при назначении длительных курсов терапии (Серебряная Н.Б., 2007).
С целью повышения эффективности лечения ГИ и снижения используемых доз противовирусных химиопрепаратов, рядом авторов (Попович A.M., 2006; Серебряная Н.Б., 2007) предлагается сочетать их с лекарственными средствами, обладающими иммунотропной активностью,
способными, преимущественно, активировать систему врожденного иммунитета, воздействовать на клеточное звено иммунного ответа, а также индуцировать выработку или возмещать недостающую продукцию эндогенного интерферона. По некоторым данным, степень нарушений в интерфероновом статусе напрямую коррелирует с тяжестью течения вирусного процесса (Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., 2007). Известно, что синтез у-ИФН вызывает эффекты, направленные на нейтрализацию внутриклеточных вирусных и бактериальных антигенов, что лежит в основе его применения в клинике вирусных заболеваний (Симбирцев А.С, 2008; Ярилин А.А., 2010).
На основании вышеизложенного сформулированы цель и задачи нашего исследования.
Цель исследования: на основе изучения клинико-иммунологических особенностей течения варицелла-зостер герпесвирусной инфекции оценить противовирусную и иммунотропную активность препарата рекомбинантного гамма-интерферона.
Задачи исследования:
Дать характеристику ведущих клинических синдромов ВЗГ-инфекции по балльной системе оценочных критериев в динамике заболевания с учетом возраста, пола пациентов и сопутствующей патологии.
Определить динамику клеточных и гуморальных факторов иммунного ответа, в том числе фагоцитарных механизмов защиты с применением BURST-теста, и уровня цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, у-ИФН у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией различной степени тяжести при естественном течении инфекционного процесса.
Изучить влияние гамма-интерферона в сравнительной характеристике с нуклеозидным аналогом ацикловиром на клиническое течение и иммунологические показатели у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией при проведении моно- и комбинированной терапии.
Научная новизна
Впервые представлены особенности противовирусного иммунного ответа при естественном течении инфекционного процесса, а также на фоне цитокинотерапии у пациентов с ВЗГ-инфекцией.
Впервые на основании сравнительной клинико-иммунологической характеристики препаратов гамма-интерферона и аналога нуклеозидов ацикловира определены оптимальные схемы их применения при ВЗГ-инфекции.
Теоретическая ценность работы 1. На основании комплексного клинико-иммунологического обследования пациентов с ВЗГ-инфекцией в динамике заболевания обосновано патогенетическое значение выявленной вторичной иммунной недостаточности с депрессией Т-клеточного звена иммунного ответа и системы фагоцитоза, а также дисрегуляторных изменений уровня цитокинов ИЛ-2, у-ИФН, ИЛ-4, что определяет тяжесть инфекционного процесса, особенно у лиц с сопутствующими хроническими заболеваниями.
2. Выявленные клинико-патогенетические закономерности иммунного ответа у пациентов с ВЗГ-инфекцией в динамике инфекционного процесса легли в основу диагностических критериев обоснования иммунокорригирующего эффекта отечественного препарата рекомбинантного гамма-интерферона в комплексной терапии данного заболевания. Практическая значимость
Разработана клиническая карта пациента с ВЗГ-инфекцией на основе балльной системы оценки синдрома локальных поражений и интенсивности боли, связанного с варицелла-зостер герпес-ассоциированной невралгией для применения в стационарных и амбулаторных условиях.
Обосновали дифференцированный подход к иммунологическому обследованию для прогнозирования степени иммунной недостаточности, отягощающей течение ВЗГ-инфекции.
Представлено клинико-иммунологическое обоснование включения препарата рекомбинантного гамма-интерферона в комплексную этиопатогенетическую терапию пациентов с ВЗГ-инфекцией в острой фазе заболевания.
Положения, выносимые на защиту:
Современное течение ВЗГ-инфекции сохраняет классические клинические проявления (острое начало заболевания, наличие ведущих синдромов - интоксикации и локального поражения) с развитием постгерпетической невралгии (ПГН), а также бактериальных осложнений преимущественно у лиц пожилого возраста с сопутствующими хроническими заболеваниями.
Особенностью иммунного ответа при ВЗГ-инфекции является депрессия фагоцитарных механизмов иммунной системы, снижение показателей Т-клеточного звена иммунного ответа с сопутствующим нарушением продукции и функциональной активности цитокинов ИЛ-2, у-ИФН, ИЛ-4, а степень и глубина поражения иммунной системы определяют тяжесть инфекционного процесса и прогнозируют формирование последующих рецидивов болезни.
Включение в традиционную комплексную этиопатогенетическую терапию пациентов с ВЗГ-инфекцией препарата гамма-интерферона «Ингарон» оказывает положительное влияние на динамику клинического течения, корригирует и нормализует ряд показателей иммунного статуса, что способствует купированию острой фазы болезни с формированием устойчивой реконвалесценции.
Апробация и внедрение результатов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Второй Международной конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» (Казань, 2010), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2011» (СПб, 2011), XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань,
2011), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инфекции и инфекционная безопасность в гематологии и службе крови», посвященной 70-летию лаборатории бактериологии РНИИ гематологии и трансфузиологии (СПб, 2012), XVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2012).
Разработанные практические рекомендации нашли применение в стационарных условиях Республиканской клинической инфекционной больницы, Республиканского центра клинической иммунологии МЗ РТ (Казань). Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней и кафедре клинической иммунологии и аллергологии Казанского государственного медицинского университета.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Личный вклад диссертанта. Курация пациентов с получением информированного согласия на участие в научном исследовании, разработка индивидуальной клинико-лабораторной карты пациента и балльной системы оценки клинических критериев локального воспалительного процесса, сбор данных лабораторного обследования, создание и ведение компьютерной базы данных с последующим проведением статистической обработки полученных результатов осуществлялись лично автором на всех этапах диссертационного исследования.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из «Введения», 4 глав, «Обсуждения результатов», выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, состоящего из 190 отечественных и 137 иностранных источников. Объем диссертации - 176 страниц текста, содержит 12 рисунков, 26 таблиц.
Клинико-патогенетические основы варицелла-зостер герпесвирусной инфекции
Герпетическая инфекция, вызываемая вирусом Varicella-zoster, имеет как дерматологические, так и неврологические проявления и характеризуется появлением на коже высыпаний с унилатеральным расположением [64]. Вызывая ветряную оспу и, переходя в латентное состояние в сенсорных (задних) корешках ганглиев после первичной инфекции, варицелла-зостер герпетическая инфекция может повторно проявиться в поздние периоды жизни, вызывая аналогичные высыпания, как и при ветряной оспе, но лишь по ходу иннервации тех нервов, в ганглии которых произошла инвазия вируса [260].
Опоясывающий герпес, вызываемый варицелла-зостер вирусом, встречается в виде спорадических случаев, поражает около 15-20% населения, при этом, чем старше возрастная группа, тем более высока вероятность развития заболевания [64]. Согласно литературным данным, индекс заболеваемости опоясывающим герпесом составляет 12-15 на 100 000 населения. Повторная реактивация вируса встречается редко, что говорит о небольшой частоте рецидивирования опоясывающего герпеса. Однако контагиозность больных герпетической инфекцией, вызванной варицелла-зостер вирусом, является высокой и доказана еще в 1888 году, когда были описаны случаи заболевания ветряной оспой детей, контактировавших с больными опоясывающим герпесом. Кроме того, патогенетические особенности варицелла-зостер герпесвирусной инфекции позволяют судить о возможности развития тяжелого течения заболевания, наличии различных неблагоприятных форм, а также высокой вероятности развития осложнений, последствия которых могут беспокоить пациента в течение нескольких лет, что особенно выражено у лиц с наличием иммунодефицитных состояний [32, 119, 120].
По разным данным, группу риска развития заболевания составляют лица старше 50-60 лет, имеющие, как правило, признаки физиологической иммунной недостаточности. Еще более высокому риску подвержены пациенты с более глубокими признаками вторичной иммунной недостаточности, вызванными сопутствующей патологией: инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования с последующим применением химио-, лучевой терапии, длительное использование глюкокортикостероидов, а также цитостатических препаратов [226].
Клиническая картина заболевания в типичных случаях начинается с ощущения боли в месте будущей локализации высыпаний до появления кожных элементов, в связи с чем, диагностика варицелла-зостер герпетической инфекции нередко оказывается затруднительной. Согласно данным Robert Н. Dworkin, Robert W. Johnson, Judith Breuer и др. (2008), боль в продромальном периоде заболевания является следствием начинающейся репликации вируса, приводящей к ганглиолиту и обширному инфекционному процессу с деструкцией нейронов и поддерживающих клеток [130, 220]. Многочисленные исследования зарубежных авторов посвящены изучению боли, возникающей в продромальном периоде, в качестве отдельного аспекта варицелла-зостер герпетической инфекции, так как именно характеристика продромальной боли определяет, в последующем, интенсивность и длительность столь важного осложнения -постгерпетической невралгии. Так, приблизительно 70-80% пациентов с варицелла-зостер герпетической инфекцией в продромальном периоде имеют жалобы на боль в соответствующем дерматоме, которая может носить постоянный или приступообразный характер и описывается как жгучая, стреляющая, колющая или пульсирующая [130]. При этом, как отмечают Robert Н. Dworkin, Robert W. Johnson, Judith Breuer и др. (2008 г.) некоторые пациенты ощущают боль только при прикосновении, другие, в своих жалобах, указывают не столько на боль, сколько на сильный зуд [130].
Одновременно возможно появление симптомов общей интоксикации: повышение температуры тела, головная боль, тошнота и рвота. В среднем через 3-5 дней после появления болей возникают отечность и гиперемия кожи в очаге поражения, на фоне которых образуются папулезные элементы, через непродолжительное время трансформирующиеся в везикулы с прозрачным содержимым, которое в дальнейшем становится мутным. Для заболевания характерен полиморфизм клинической картины, и в разгаре инфекционного процесса можно увидеть высыпания на различных этапах развития. Согласно данным зарубежных авторов, выделяют эритематозную (как правило, короткую) фазу заболевания, папулезную, везикулезную (эта стадия может характеризоваться наличием элементов всех типов), пустулезную (при наличии присоединения вторичной бактериальной инфекции), эрозивную фазы и стадию образования корочек [93, 121]. Процесс, как правило, носит односторонний характер и локализуется по ходу нервов на кожных покровах грудной клетки, туловища, волосистой части головы, лица, несколько реже на коже шеи, в пояснично-крестцовой области и на конечностях. Практически у всех больных развивается региональная лимфаденопатия [85, 121].
Патоморфологические изменения кожи напоминают таковые при простом герпесе и представляют собой внутриклеточный и межклеточный отек в эпидермисе с образованием пузырьков в верхних отделах росткового слоя, баллонирующую дегенерацию и дистрофию цитоплазмы, наличие гигантских клеток, содержащих несколько ядер, в том числе с эозинофильными включениями. В дерме наблюдается слабовыраженная инфильтрация нейтрофильными гранулоцитами, которые имеют тенденцию к миграции в эпидермис, аналогичные поражения обнаруживаются в клетках различных структур головного и спинного мозга, а также печени, селезенки, надпочечников при генерализации процесса [93].
Современные принципы этиотропной терапии
Синдром местного патологического процесса у всех пациентов характеризовался наличием классической симптоматики и был представлен гиперемией, отеком кожных покровов, присутствием везикулезных, а также крустозных элементов, что, однако, было выражено в разной степени у больных с различным течением заболевания. Степень гиперемии и отека находилась в прямой зависимости от степени тяжести процесса, так, гиперемия в 1-2 балла наблюдалась у 17,9% больных легкой формой заболевания и лишь у 8,64% пациентов - среднетяжелой формой. Гиперемия кожи, оцененная в 3-4 балла, была отмечена у 69,14% лиц с тяжелым и среднетяжелым течением инфекции. У 4,32% пациентов, страдающих тяжелой формой, мы наблюдали гиперемию в 5 баллов. Аналогичная тенденция была выявлена при оценке отека кожных покровов.
Степень выраженности везикулезной стадии заболевания имела взаимосвязь с последующим развитием крустозного процесса. Так, при легком течении заболевания у всех пациентов везикулезная и крустозная стадии были оценены в 1-2 балла. Однако чем тяжелее протекал везикулезный процесс, тем чаще наблюдалась склонность к последующему слиянию корочек с образованием обширного очага поражения: у 50,62% больных при среднетяжелом и тяжелом течении отмечался везикулезный процесс в 3-4 балла с последующим развитием крустозной стадии в 3-4 балла у 41,98% лиц. Пигментация наблюдалась практически у всех пациентов. Вторичная бактериальная инфекция является частым осложнением варицелла-зостер герпетической инфекции, что было выявлено нами в 69,75% случаев у лиц с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания. У 67,28% инфекционный процесс сочетался с регионарным лимфаденитом.
Степень выраженности болевого синдрома при постгерпетической невралгии был напрямую связан со степенью тяжести процесса. Так, интенсивность боли в 1 балл наблюдалась у 24,14% больных с легким течением заболевания, при этом у остальной части пациентов при легком течении (75,86%) постгерпетическая невралгия отсутствовала. При среднетяжелой форме заболевания у большинства больных (63,04%) интенсивность болевого синдрома составляла 3 балла, тяжелое течение инфекции приводило к развитию болевого синдрома преимущественно в 4 балла у 60,98% пациентов.
По данным общего анализа крови, несмотря на стадию и активность течения инфекционного процесса (острый период), в большинстве случаев мы наблюдали нормоцитоз либо лимфопению, что, подтверждало вероятность развития у данных больных признаков иммунной недостаточности. Так, лейкоцитоз наблюдался лишь в 11,11% случаев, преимущественно у лиц с легким течением заболевания. Лейкопения же наблюдалась в 2 раза чаще и составила 26,54%. При этом увеличение СОЭ отмечалось в большинстве случаев (61,73%), что свидетельствовало об активном течении воспалительного процесса.
Изучив данные значительного количества литературных источников, мы не встретили работ по клинической оценке местного процесса с учетом распространенности высыпаний, глубины поражения, степени выраженности лихорадки, болевого синдрома. Это заставило нас разработать балльную систему клинической характеристики и оценки степени тяжести ведущих синдромов заболевания при варицелла-зостер герпетической инфекции. Так, нами выделены следующие клинические критерии по балльной оценке:
Степень выраженности болевого синдрома в ходе лечения анализировалась нами также согласно субъективной оценке пациентов по 10 бальной системе с использованием специально разработанных стандартных шкал интенсивности боли. С этой целью нами был разработан индивидуальный дневник больного, который включал в себя наглядное пособие по использованию шкал интенсивности боли, кроме того, для улучшения понимания, с пациентами проводилась беседа по разъяснению правил ведения данного дневника. Заполнение индивидуального дневника наблюдения больного производилось пациентом ежедневно на протяжении всего курса одного из вариантов назначенного лечения. К стандартизованным шкалам, которые применялись в нашем исследовании, относятся «цифровая рейтинговая шкала» (Numerical Rating Scale, NRS), «четырехзначная категориальная вербальная шкала» (Verbal Rating Scale, VRS) и «визуальная аналоговая шкала» (Visual Analog Scale, VAS), разработанные Breivik H., Borchgrevink Р.С, Allen S.M. и опубликованные в «Британском анестезиологическом журнале» в 2008 г [197]. Данные шкалы предназначены для определения субъективного ощущения пациентом боли в момент исследования. Они могут использоваться для определения динамики интенсивности боли в течение 24 часов или недели, однако следует учитывать, что воспоминания о боли могут быть неточными и часто могут быть искажены благодаря влиянию прочих обстоятельств.
NRS предназначена для определения только одного свойства боли - ее интенсивности и состоит из 11 пунктов от 0 («боли нет») до 10 («худшая боль, какую можно представить»). Эта шкала более удобна для использования на практике и более доступна для понимания, чем VAS, которая представляет собой горизонтальную линию, под левым краем которой написано «нет боли», а под правым - «худшая возможная боль». Больной должен был поставить вертикальную линию поперек указанной горизонтальной в том месте, которое более всего соответствует интенсивности боли [197].
Категориальная вербальная шкала состоит из четырех показателей интенсивности боли: отсутствие боли, слабая, умеренная и интенсивная боль. Нами были использованы данные всех вышеперечисленных шкал оценки боли (рис. 1).
Влияние гамма-интерферона на клинические показатели у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией при сравнительной характеристике с традиционной терапией ацикловиром
Исследование корреляционной зависимости содержания ИЛ-2 сыворотки крови, у больных получавших комбинированную терапию, показало наличие прямой корреляционной связи данного показателя с CD3+ (г=0,73), СБ4+лимфоцитами (г=0,88), ФИ (r=0,82), IgA (r=0,94), IgM (г=0,91), обратная зависимость наблюдалась между уровнем ИЛ-2 и CD 19+ (г=-0,98), CD8+лимфоцитами (г=-0,52).
Аналогичные изменения имели место при исследовании концентрации сывороточного у-ИФН, так, отмечалась прямая корреляционная связь между уровнем данного цитокина и CD3+ (г=0,91), СБ4+лимфоцитами (г=0,82), ФИ (r=0,55), IgA (r=0,89), IgM (г=0,85). Отрицательная зависимость была установлена между содержанием у-ИФН и С019+лимфоцитами (г=-0,92).
Проведенный корреляционный анализ показал наличие обратной зависимости между уровнем сывороточного ИЛ-4 и CD3+ (г=-0,95), С04+лимфоцитами (г=-0,81), ФИ (г=-0,51), ФЧ (г=-0,6). Прямая корреляционная связь наблюдалась в отношении CD19+ (г=0,5), СБ8+лимфоцитов (г=0,42) и IgG (г=0,53). Значимой корреляции в группе пациентов, получавших ацикловир, нами выявлено не было. Таким образом, применение комбинированной терапии (гамма-интерферон+ацикловир) оказало наиболее значимый эффект в лечении варицелла-зостер герпетической инфекции, что подтверждалось достоверно более выраженной динамикой течения основных клинических симптомов, показателей иммунного статуса, уровня цитокинов, а также значительно снижало степень выраженности болевого синдрома у данных пациентов, что существенно улучшало их общее самочувствие.
Сравнительная характеристика клинической эффективности и показателей иммунного статуса у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией на фоне комбинированной противовирусной терапии и монотерапии гамма-интерфероном
Как было показано в предыдущих главах, проведенное нами исследование продемонстрировало эффективность и безопасность применения гамма-интерферона как в монотерапии, так и в комбинации с нуклеозидными аналогами при лечении варицелла-зостер герпетической инфекции. Следовательно, предложенные варианты противовирусной терапии гамма-интерфероном могут быть рекомендованы к применению в широкой клинической практике. Однако существующие различия между течением заболевания у различных пациентов, индивидуальные особенности фармакодинамики и фармакокинетики препаратов, а также степень выраженности ведущих симптомов инфекционного процесса у каждого отдельного больного диктуют необходимость оптимизации терапии и подбора предпочтительного варианта лечения в каждом конкретном случае. В связи с этим, перед нами стоит задача провести сравнительную оценку эффективности использования монотерапии гамма-интерфероном и его комбинации с ацикловиром с целью определения степени воздействия каждого из предложенных вариантов лечения на динамику течения тех или иных клинических симптомов заболевания.
В данном разделе исследования представлена сравнительная характеристика клинической эффективности и показателей иммунного статуса у пациентов с варицелла-зостер герпетической инфекцией на фоне комбинированной противовирусной терапии (гамма-интерферон+ацикловир, III группа; п=60, 37,04%) и лечения гамма-интерфероном (I группа; п=50, 30,86%). Контрольную группу составили 48 здоровых лиц в возрасте 48,41 ±4,02 лет. Характеристика сравниваемых групп представлена в таблице 22.
Согласно данным проведенного исследования, применение гамма-интерферона как в монотерапии, так и в сочетании с ацикловиром продемонстрировало положительное влияние на течение ряда клинических симптомов варицелла-зостер герпетической инфекции. В то же время последующий анализ длительности течения ведущих синдромов заболевания выявил преимущество комбинированного метода лечения (табл. 23) варицелла-зостер герпетической инфекции по сравнению с терапией гамма-интерфероном: сокращение синдрома интоксикации на 0,6 дней (р 0,05), в том числе лихорадки - на 0,8 дней (р 0,01); озноба - на 0,62 дней (р 0,01); миалгий, артралгий - на 0,39 дней (р 0,05). Преимущества комбинированной терапии также были отмечены и при оценке локального процесса (рис. 11): сокращение длительности гиперемии кожных покровов на 0,64 дней (р 0,05), отечности кожи - на 0,73 дней (р 0,02), везикулезной стадии - на 0,64 дней (р 0,05), крустозной стадии - на 0,67 дней (р 0,05), пустулезных элементов -на 1,2 дней (р 0,001), регионарного лимфаденита - на 0,6 дней (р 0,02), боли - на 1,63 дней (р 0,001), что привело к сокращению сроков госпитализации - на 1,3 дней (р 0,01).
Влияние комбинированной противовирусной терапии на показатели иммунного статуса у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией при сравнительной характеристике с монотерапией ацикловиром
Согласно оценке поглотительной способности фагоцитов исходно было выявлено снижение индекса фагоцитоза относительно здоровых лиц. Применение комбинированной терапии привело к увеличению данного показателя по сравнению с показателем в группе контроля. Результаты Burst-теста продемонстрировали положительный эффект применения комбинированной терапии на переваривающую активность фагоцитов по сравнению с исходными данными: увеличение количества фагоцитов, стимулированных fMLP, на 17,22%, E.coli - на 28,36%, РМА - на 20,0%.
Применение цитокинотерапии гамма-интерфероном в комбинации с ацикловиром оказало существенное влияние на показатели уровня цитокинов, так, если у пациентов, получавших ацикловир, количество ИЛ-2 составило оставалось сниженным, то на фоне комбинированной терапии наблюдалось его достоверное увеличение. Высокие значения уровня ИЛ-4 были зафиксированы нами исходно, однако комбинированная терапия варицелла-зостер герпетической инфекции привела к нормализации содержания данного цитокина в сыворотке крови. Проведение комбинированной терапии отразилось на содержании у-ИФН, уровень которого достоверно увеличился, в то же время, у больных, получавших ацикловир, изменения были минимальны и не имели статистической значимости.
Параллельно с оценкой эффективности комбинированной терапии и терапии гамма-интерфероном по сравнению с контрольной группой (ацикловир), нами проводилась сравнительная характеристика терапии гамма-интерфероном в моноварианте и в комбинации с ацикловиром. Анализ абсолютного количества лимфоцитов исходно выявил снижение их количества относительно аналогичного показателя в группе здоровых, однако, применение комбинированной терапии и монотерапии гамма-интерфероном приводило к существенному увеличению их числа. Оценка показателей клеточного иммунного ответа на фоне применения обоих вариантов противовирусной терапии выявила увеличение абсолютного и относительного числа СОЗ+лимфоцитов, которые исходно были снижены по сравнению с группой здоровых. Однако на фоне монотерапии гамма-интерфероном количество СБЗ+клеток, несмотря на достоверное. увеличение, имело более низкое значение, и не достигало уровня здоровых лиц. Следует отметить, что лечение больных различными вариантами терапии с применением гамма-интерферона продемонстрировало наибольшую эффективность в отношении относительного и абсолютного числа CD4+лимфоцитов. Если исходно нами было зафиксировано снижение данных показателей, то терапия гамма-интерфероном и комбинация гамма-интерферона с ацикловиром привела к значимому увеличению как относительного числа С04+клеток, так и их абсолютных, что превысило аналогичные показатели в группе здоровых. Подобная закономерность в отношении CDS+лимфоцитов была выявлена, однако, лишь на фоне комбинированной терапии. При применении гамма-интерферона число CD8+KneTOK не достигло аналогичных данных у здоровых лиц. Влияние гамма-интерферона на популяцию NK-клеток является обоснованным, и, несмотря на слабо выраженную динамику их относительного числа на фоне различных вариантов терапии, абсолютное количество NK-клеток имело значимые изменения как при применении комбинированной терапии, так и при лечении ингарном.
При оценке гуморального иммунитета наше внимание привлек тот факт, что применение комбинированной терапии не приводило к достоверному изменению абсолютного и относительного количества С019+лимфоцитов, при этом включение в терапию ацикловира в виде монотерапии способствовало значимому снижению абсолютного и относительного количества С019+лимфоцитов по сравнению с исходными показателями. Подобные изменения могли быть связаны с токсическим влиянием ацикловира на данную популяцию клеток, которое указано в прилагаемой к препарату инструкции, и являлись дозонезависимыми. Подтверждением данного предположения является факт отсутствия депрессии В-лимфоцитов у больных, получавших гамма-интерферон в качестве монотерапии, а также достоверное увеличение их абсолютного и относительного количества у пациентов данной группы. Согласно результатам исследования, содержание различных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови не имело статистически достоверных различий относительно исходных показателей у больных, получавших монотерапию гамма-интерфероном и комбинацию гамма-интерферона с ацикловиром. Наблюдалось лишь увеличение уровня IgA при применении обоих вариантов терапии. Отмечалось статистически достоверное снижение повышенных показателей ЦИК как при применении комбинированной терапии, так и на фоне лечения гамма-интерфероном.
Проведение теста фагоцитоза продемонстрировало снижение фагоцитарного индекса относительно аналогичных показателей у здоровых лиц. Применение комбинированной терапии и терапии гамма-интерфероном привело к достоверному увеличению данного показателя. В то же время, согласно результатам проведенного Burst-теста, нами были выявлены более значимые изменения у больных, находившихся на комбинированной терапии: так, воздействие стимулирующего агента fMLP привело к активации 5,88±0,54% клеток при лечении гамма-интерфероном, что на 7,6% меньше, чем на фоне комбинированной терапии. Воздействие стимулирующего агента более высокой активности (E.coli) показало, что количество фагоцитирующих клеток достоверно увеличивалось как при применении гамма-интерферона, так и его комбинации с ацикловиром. Инкубация клеток с РМА в качестве стимулирующего агента наиболее высокой интенсивности показала, что на фоне лечения гамма-интерфероном активации подверглось 94,59±0,96% фагоцитов, в то же время при применении комбинированной терапии - 96,0±0,97% клеток, что также не имело статистически достоверных различий между группами.
Результаты исследования- уровня цитокинов у больных с варицелла-зостер герпетической инфекцией на фоне комбинированной терапии характеризовались более значимым повышением уровня ИЛ-2 - на 13,39%, а также у-ИФН - на 7,18% относительно аналогичных показателей в группе больных, получавших гамма-интерферон. Нормализация уровня ИЛ-4 наблюдалась в обеих группах и не имела статистически достоверных различий между собой.
Таким образом, следует отметить, что комбинированный вариант терапии является наиболее предпочтительным в лечении ВЗГ-инфекции, что подтверждается положительной динамикой клинических показателей, данных иммунного статуса, а также отсутствием значимых побочных эффектов. Терапия ацикловиром, как «золотой стандарт» лечения ВЗГ-инфекции является эффективной и воздействует на этиологический агент инфекции, вместе с тем, ее комбинация с гамма-интерфероном существенно корректирует изначально нарушенные показатели иммунного статуса, что, согласно последним литературным данным, является рекомендованным и предпочтительным в терапии варицелла-зостер герпетической инфекции.
![Клинико-функциональные особенности бронхиальной астмы у детей с гастроэзофагальной рефлюксной болезнью и обоснование дифференцированной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4353/196426.png "Клинико-функциональные особенности бронхиальной астмы у детей с гастроэзофагальной рефлюксной болезнью и обоснование дифференцированной терапии [Электронный ресурс] Каган Юлия Михайловна")
