Введение к работе
Актуальность темы
Бактериальные гнойные менингиты (БГМ) составляют 36-40% в структуре нейроинфекций у детей (Куприна Н.П. 2006., Шарапова В.А, 2009), отличаются тяжестью течения, высокой летальностью (10-25%) и инвалидизацией больных (до 50%), что определяет высокую социальную значимость этой патологии (Сорокина М.Н. с соавт. 2003., Королева И.С., 2009).
По данным зарубежной литературы показатели заболеваемости БГМ колеблются от 5 до 10 на 100 тыс детского населения, при этом 70-80% всех случаев приходится на возраст до 5 лет (Скрипченко Н.В. 2005., Иванова В.В. 2005). В России уровень заболеваемости БГМ не известен, так как официально регистрируется только менингококковая инфекция (МИ), составляющая в 2008 г. 6,3, в 2009 г. - 5,8 на 100 тыс детского населения по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора РФ. По результатам работы Российского центра по МИ и БГМ (Королева И.С. с соавт. 2007) в Российской Федерации отмечается низкий уровень этиологической расшифровки БГМ - 37%, лабораторное подтверждение генерализованных форм менингококковой инфекции (ГФМИ) в среднем составляет 41%, а БГМ не менингококковой этиологии - 30%, что свидетельствует о несовершенстве лабораторной диагностики и затрудняет разработку алгоритма дифференциальной диагностики менингитов, изучение особенностей их современного течения, определение тактики лечения и профилактики.
В отечественной и зарубежной литературе широко представлены
работы об особенностях иммунопатогенеза БГМ ( Молочный В.П. 2007.,
Shoichi О, 1999., Coutinho L.G, 2004., и др.). Установлено значительное
снижение фагоцитарной активности нейтрофнлов, дефицит комплемента
и slgA, клеток CD3+, CD4+, CD8+, ЦИК, что указывает на ведущую
роль в патогенезе нарушения иммунного гомеостаза с депрессией
местного и системного иммунитета при нейроинфекциях у детей
(Сорокина М.Н. и др. 2003., Н.П. Куприна с соавт. 2005., Сундуков А.В.
2008., Petrson 2000 , Philip К., Kvalsving А, 2002). Однако, роль
цитокинов в иммунопатогенезе БГМ изучена недостаточно. За рубежом
опубликованы результаты исследований, доказывающих
патогенетическую роль ИЛ-6, ИЛ-1(3, ФНО-а при менингококковой инфекции (А.О. Mikoi и др. 2004., Pathar и др. 2006.), большинство работ касалось изучения цитокинов в крови при развитии инфекционно-токсического шока (ИТШ) у больных с МИ, менингококкемией. В отечественной литературе в ряде работ освещены особенности иммунного ответа при ГФМИ с определением продукции цитокинов в
крови и в ликворе у детей (Молочный В.П.2007., Скрипченко Н.В., 2007 ) и взрослых (Белобородов В.Б., и др. 2001 Mastoid Sato 2003, Erdal Taskin 2004, Julia В. 2006), доказана роль так называемого «цитокинового взрыва» в реализации тяжелых гипертоксических форм МИ, ИТШ. Однако, при нейроинфекциях другой этиологии роль цитокинов в иммунопатогенезе не изучена. Не определены особенности изменения цитокинового статуса при Hib-менингите в сравнительном аспекте с менингитами другой этиологии.
Предлагаемые методы иммунотерапии при нейроинфекциях у детей ограничены рекомендациями использования индукторов интерферона, внутривенных иммуноглобулинов (Ершов Ф.И.1996, Mousa 2002., Романцов М.Г. 2007., Скрипченко Н.П. 2009., Moiz Bakhiet., Alyaa Grygorczuk S. 2005., Yuka Kanno., 2005), эффективность которых при БГМ доказана в единичных работах (Карнаева Н.С.,2008). До настоящего времени нет единого мнения о необходимости назначения иммунных препаратов, в том числе интерферонов, при менингитах разной этиологии. Не определена тактика иммунокоррекции нарушений интерфероногенеза в остром периоде заболевания.
Цель исследования
Совершенствование тактики иммунотерапии бактериальных гнойных менингитов (БГМ) у детей с учетом особенностей изменения цитокинового статуса в остром периоде заболевания.
Задачи исследования:
Изучить современные особенности течения БГМ у детей в зависимости от этиологии и определить клинико-лабораторные критерии их дифференциальной диагностики.
Выявить особенности продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-а) в крови и в ЦСЖ при БГМ разной этиологии.
Определить параметры а, р, у-интерфероногенеза при БГМ разной этиологии.
Оценить клинико-иммунологическую эффективность виферонотерапии при БГМ у детей.
Научная новизна
Изучена этиологическая структура бактериальных гнойных менингитов у детей на современном этапе. Показано возрастание роли НіЬ-мениигита (27%) и менингитов неуточненной этиологии (11%) при сохранении ведущего значения менингококковой инфекции (53%) в
развитии БГМ у детей, дана характеристика клинических вариантов течения и дифференциальной диагностики менингитов у детей разного возраста.
Впервые установлено, что в остром периоде БГМ отмечается повышение продукции нейтрофильного хемокина ИЛ-8 в 100 раз, ФНО-а - в 300 раз, и ИФН-у - в 15 раз в ликворе при относительно низких их концентрациях в сыворотке крови, что сопровождается изолированной активацией макрофагального иммунного ответа в очаге воспаления. Наиболее выраженные изменения цитокинов определяются при Hib-мешшгите.
Выявлена корреляция между высоким уровнем ИЛ-8 в ЦСЖ с показателями плеоцитоза (г=0,75) при БГМ независимо от этиологии, что доказывает патогенетическую роль адекватной продукции ИЛ-8 в ликворе при формировании воспалительного процесса в менингеальных оболочках.
Впервые установлено, что напряженность интерфероногенеза в очаге воспаления при БГМ обусловлена высоким уровнем ИФН-у в ликворе, коррелирующим с ИЛ-8 (г=0,47), на фоне низких показателей ИФН-а и Р в сыворотке крови и в ЦСЖ, что свидетельствует о дисфункции интерфероногенеза.
Практическая значимость
Выявленные особенности клинического течения и продукции цитокинов при БГМ разной этиологии у детей позволяют обосновать дифференцированный иммунопатогенетический подход к диагностике менингитов в ранние сроки заболевания и выбору тактики терапии.
Полученные данные о клинической и иммунологической эффективности комбинированной с Вифероном терапии НіЬ-менингита и пневмококкого менингита способствуют оптимизации тактики лечения БГМ.
Личный вклад автора
Автор лично осуществлял клиническое обследование и контроль за иммунологическим обследованием больных, проводил анализ полученных результатов определения провоспалительных цитокинов и интерферонов, оценку клинической эффективности препарата и его влияния на показатели иммунного ответа, проводил статистическую обработку полученных результатов. Автор обобщил имеющийся международный опыт об иммунологических изменениях при нейроинфекциях.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей на кафедре детских инфекционных болезней ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава», в ИКБ №2 ДЗ г.Москвы.
Апробация диссертации
Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной научно-практической конференции кафедр детских инфекционных болезней и педиатрии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (19.03.2010г).
Материалы диссертации доложены на VI Региогальной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе (Казань, 2009), Научно-практической конференции для врачей-неврологов и педиатров Московской области «Актуальные проблемы нейроинфекций у детей»,(Москва, 2010), на конкурсе "Молодых ученых" ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (Москва,2010г).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе 1 работа в издании, рекомендуемом ВАК.
Объем и структура диссертации
