Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3
ВВЕДЕНИЕ 4
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНО-
ПАТОГЕНЕЗЕ ПИЕЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ И ФАКТО
РАХ, СПОСОБСТВУЮЩИХ ЕГО ХРОНИЗАЦИИ
(ОБЗ'ОР ЛИТЕРАТУРЫ) 11
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 40
Клинические методы исследования 40
Лабораторные и инструментальные методы исследования 41
Иммунологические методы исследования 42
Иммуногенетические методы исследования 44
Клинико-лабораторная характеристика обследованных
больных 47
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО
ПИЕЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ 64
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНОГО
ПИЕЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ 83
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АН
ТИГЕНОВ HLA-СИСТЕМЫ ДЕТЕЙ С ПИЕЛОНЕФРИ
ТОМ 99
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 118
ВЫВОДЫ 148
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 150
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 151
з СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВИДС вторичное иммунодефицитное состояние
ГКГС главный комплекс гистосовместимости
ДМП дисфункция мочевого пузыря
ИМС инфекция мочевой системы
ИМП инфекция мочевых путей
ИРИ иммунорегуляторный индекс
ИФА иммуноферментный анализ
Кет коэффициент стимуляции
MB С мочевыделительная система
НСТ нитросиний тетразолит
ОРЗ острые респираторные заболевания
ПН пиелонефрит
ПМР пузырно-мочеточниконый рефлюкс
УЗИ ультразвуковое исследование
ЧЛС чашечно-лоханочная система
ЦИК циркулирующие иммунные комплексы
Ig А иммуноглобулин класса А
Ig М иммуноглобулин класса М
Ig G иммуноглобулин класса G
HLA человеческий лейкоцитарный антиген
МНС главный комплекс гистосовместимости
NK нормальная киллерная клетка
ТЫ Т-хелпер первого порядка
ТЪ2 Т-хелпер второго порядка
Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из наиболее актуальных проблем в педиатрии остаются микробно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы (МВС). За последнее десятилетие отмечено двукратное увеличение частоты данной патологии в детской популяции [81, 93, 214, 236, 311].
В структуре заболеваний мочевыделительной системы пиелонефрит (ПН) составляет от 40% до 70% [172, 225]. Вместе с тем, частота встречаемости ПН возрастает до 10 раз при наличии у ребенка факторов повышенного риска развития данной патологии [34, 43, 136, 155, 256]. Рост заболеваемости ПН обусловлен не только улучшением диагностических возможностей и повышением качества диспансеризации детей, но и возросшей вирулентностью и антибио-тикоустойчивостью микроорганизмов, а также увеличением количества детей с аномалиями развития органов мочевой системы и другими неблагоприятными преморбидными состояниями. Рецидивирующее течение ПН, особенно на фоне урологических аномалий, нередко приводит к хронической почечной недостаточности [265, 229]. Несмотря на современное антибактериальное лечение и определенную тенденцию к улучшению результатов лечения, в настоящее время процент инвалидизации таких больных не уменьшается [228].
Общеизвестно, что ПН - заболевание микробно-воспалительного характера, приводящее к поражению чашечно-лоханочной системы и паренхимы почек [23, 34, 44, 256]. По определению А.В. Папаяна и Н.Д. Савенковой (1997), -это патология, при которой развитие и прогрессирование процесса связано с нарушением равновесия в системе инфекция - макроорганизм, как при наличии, так и при отсутствии вариантов обструкции в почке или мочевых путях. Имеются убедительные данные, что ПН развивается на фоне сниженной иммунологической реактивности организма [17, 19, 30, 38, 59, 67, 172]. При этом
5 происходит значительное угнетение иммунного гомеостаза, затрагивающего все субпопуляции иммунокомпетентных клеток [21, 22, 27, 32, 39, 48, 58].
Возросший в последние годы интерес к изучению иммунных и патогенетических аспектов формирования микробно-воспалительного процесса в паренхиме почек связан, в значительной степени, с поиском ответов на многие неясные вопросы возникновения и, особенно, хронизации ПН [29, 50, 135, 162, 252, 309].
Так, большая распространенность ПН в детском возрасте, преобладание малосимптомных форм заболевания, склонность его к прогрессированию и часто недостаточная эффективность существующих методов лечения [67, 92, 125, 189, 193, 233, 282], настоятельно требуют дальнейшего более углубленного изучения патогенетических механизмов данной патологии. В свою очередь, это позволит оптимизировать современные методы диагностики и терапевтической тактики [250, 254, 329, 333, 338] с целью совершенствования профилактики хронизации воспалительного процесса и грубых морфологических изменений в почечной паренхиме [130, 174, 188, 199, 251, 337].
В последние годы получены новые данные, свидетельствующие о патогенетической роли эндотоксинов, адгезивности микроорганизмов, структурно-функциональном состоянии цитомембран, а также о некоторых иммунологических и иммуногенетических механизмах формирования микробно-воспалительного процесса в мочевыделительной системе [71, 95, 136, 199, 204].
Вместе с тем, несмотря на большое количество исследований, посвященных различным аспектам этиологии и иммунопатогенеза инфекции мочевой системы (ИМС), в этой проблеме остается еще много нерешенных вопросов [187, 199, 214, 249, 257, 258, 266, 359].
Так, до настоящего времени остаются недостаточно изученными и дискуссионными такие вопросы, как интенсивность фагоцитоза, дифференцировка субпопуляций Т-лимфоцитов, характер цитокинового ответа, а также аллель-ный полиморфизм генов HLA-системы, оказывающих влияние на формирова-
ниє, течение, прогноз и исход воспалительного процесса в почках [68, 81, 107, 170, 172, 174].
Таким образом, исследование малоизученных патогенетических механизмов первичного реагирования иммунной системы на инфицирование мочевого тракта, выявление индивидуальных, генетически детерминированных особенностей иммунного ответа в динамике течения патологического процесса в почках, позволят изучить новые аспекты этиопатогенеза ПН, которые далеки от своего разрешения.
Цель работы
- выявление клинико-иммунологических и иммуногенетических критериев активности и хронизации различных форм ПН у детей в целях ранней диагностики, прогнозирования течения заболевания и оптимизации патогенетического лечения.
Задачи исследования
Уточнить современные клинико-диагностические особенности различных форм и вариантов течения ПН у детей в зависимости от возраста.
Выявить особенности иммунного статуса у детей, больных ПН в активной стадии острого и в периоде обострения хронического его течения в зависимости от формы заболевания.
Определить клинико-лабораторные и иммунологические критерии, предрасполагающие к хроническому, часто рецидивирующему течению ПН у детей.
Определить наличие ассоциативной связи групп специфичностей генов HLA-системы I и II классов с клиническими вариантами течения ПН у детей.
Установить иммуногенетические маркеры, способствующие хронизации микробно-воспалительного процесса в почках.
7 6. Оценить диагностическую и прогностическую значимость иммуногене-тических признаков формирования клинического течения при различных формах ПН у детей.
Научная новизна
Выявлены клинико-иммунологические и иммуногенетические особенности течения ПН у детей разных возрастных групп в активной стадии острого и в периоде обострения хронического течения заболевания.
Установлена зависимость характера течения патологического процесса в почках от преморбидного состояния иммунной системы детей младшей и старшей возрастных групп.
Иммунологическими критериями хронизации ПН у детей являются нарушение процессов созревания, дифференцировки, активации и эффекторной функции иммунной системы.
Выявлены определенные группы генов HLA-системы, ассоциированные или с предрасположенностью к развитию ПН или с резистентностью к данному заболеванию. Установлены особенности распределения специфичностей антигенов HLA I и II классов при различных формах и вариантах течения ПН у детей.
Определены наиболее информативные критерии прогноза течения ПН у детей, основанные на изменении показателей иммунного статуса и на наличие определенного HLA-фенотипа.
Практическая значимость работы
Проведение комплексной оценки иммунного статуса у детей с ПН вне зависимости от клинического варианта его течения позволит дифференцированно подойти к назначению иммунокоррегирующих препаратов, повышающих
8 эффективность базисной терапии с целью предотвращения дальнейшего про-грессирования болезни и повышения качества жизни больных ПН детей.
Представленные различия иммуногенетических изменений в зависимости от возраста больных, клинического варианта ПН, характера его течения и мор-фофункционального состояния почек могут быть использованы для уточнения диагноза, прогноза заболевания и назначения патогенетического лечения.
Определение специфичностей HLA системы может быть использовано как на уровне популяционных исследований, в группах повышенного риска развития ПН, а также на этапах ранней диагностики заболевания и для определения индивидуального прогноза заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту
Развитие и дальнейшее клиническое течение ПН у детей зависят от состояния преморбидного фона, возраста детей, глубины и характера нарушений иммунного статуса, а так же от их HLA-фенотипа.
Формирование иммунной дисфункции в виде нарушения процессов созревания, дифференцировки, активациии и эффекторной функции в сочетании с определенным фенотипом HLA-системы является одним из значимых факторов, определяющих развитие хронизации и частого рецидивирования заболевания у детей.
Иммунологическими критериями хронизации ПН у детей являются: уменьшение количества зрелых Т-лимфоцитов, инверсия ИРИ, существенное снижение процессов ранней активации лимфоцитов при нарастающей их готовности к апоптозу, достоверное снижение спонтанных и стимулированных ТЫ и Th2, выраженная супрессия CD20+ клеток в сочетании с дисиммуногло-булинемией, нарушение процессов элиминации циркулирующих иммунных комплексов и истощение адаптационных резервов нейтрофилов.
У больных ПН детей установлено наличие ассоциативных связей групп генов HLA-системы с предрасположенностью к развитию ПН. При этом опре-
9 делена корреляционная связь между лейкоцитарными антигенами и клиническими вариантами течения ПН, что подтверждает их важную роль в патогенезе данного заболевания. HLA-A3, АН, А24, В21, В35, DRB1*11 и DRB1*15 являются иммуногенетическими маркерами хронизации ПН.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую деятельность врачей детского нефрологического отделения городской больницы №20 и в работу нефрологов и иммунологов базовой детской поликлиники №45 Советского района г. Ростова-на-Дону, детского отделения клиники РостГМУ.
Основные теоретические и практические положения диссертации и результаты исследования используются в учебном процессе по постдипломной подготовке врачей на кафедре детских болезней №4 и на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС РостГМУ.
Апробация работы
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 в периодических научных изданиях, рекомендованных к публикации основных положений диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Основные положения представлены на IV Российском Конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2005), на II конференции врачей общей практики ЮФО (Ростов-на-Дону, 2005), на конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного Федерального Округа (СПб, 2006), на V Российском Конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006), на VI Российском Конгрессе по детской нефрологии (Москва, 2007), на II конференции нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии» (Ростов-на-Дону, 2007), на Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 32 таблицами и 14 рисунками. Библиографический список литературы содержит 367 источников (271 отечественных и 96 зарубежных).
Похожие диссертации на Клинико - иммунологические критерии хронизации пиелонефрита у детей
