Введение к работе
Актуальной и во многом еще не решенной проблемой неонатоло-гии являются вопросы профилактики и лечения синдрома дыхательных расстройств (СДР) у новорожденных. СДР и его осложнения остаются наиболее частой причиной смерти новорожденных, как в раннем нео-натальном, таки постнеонатальном периоде (Ю. Е.Вельтищев. 1990. Г.М.Савельева.1994. Виктор Ю, 1991. N.R.C.Roberton.1983, J.P.Goldsmith, 1988. A.Marlnl.1994). Это объясняется, в частности тем, в России с начала 90-х годов, на фоне "беспрецедентного для мирного времени нарушения воспроизводства населения с глубоким снижением рождаемости" возросла доля детей с массой тела при рождении до 1,5 кг с 0.65% в 1989 году до 0.78% в 1993 году (Н.Н.Ваганов. 1995).
Патогенетической основой СДР является нарушение синтеза сурфактанта во внутриутробном и постнатальном периоде, проявляющееся в условиях нарушения кислородного' и энергетического гомеостаза. Недостаточность системы сурфактанта тесно связана с гестационным возрастом ребенка, а также с состоянием здоровья беременной, течением беременности и родов. На этом основаны многочисленные работы, посвященные поиску методов профилактики СДР путем использования различных препаратов в антенатальном периоде (J.A.Clements, 1972, 1976; Gluck.1967.1972; P.L.Ballfrd.1986. J.E.Ma-her. 1994). В настоящее время проведено большое число исследований, свидетельствующих об эффективности антенатального введения глюкокортикоидов для ускорения созревания сурфактантной системы легких, тем не менее, до сих пор существуют разногласия о целесообразности применения их для предупреждения развития СДР. В результате экспериментальных исследований, проведенных Н.А.Федюшки-ной и Н.В.Клейменовой (1992), была установлена стимуляция созревания фосфолипидов сурфактанта- при антенатальном воздействии препаратов янтарной кислоты, что явилось предпосылкой для разработки новых способов профилактики СДР у новорожденных.
Несмотря на большое количество исследований, посвященных созреванию системы сурфактанта во внутриутробном периоде и влиянию многочисленных факторов на этот процесс, во многих случаях
невозможно объяснить развитие СДР и его клинические особенности у конкретного больного. В последние годы появились описания СДР у взрослых, имеющий общие звенья патогенеза с СДР у новорожденных. (J.Rauet,1986, J.Pfenninger,1991). Установлена роль биологических веществ в патогенезе СДР "взрослого" типа (G.R.Bernard.1991), однако неясно, оказывают ли влияние биологически активные вещества. в частности, лецитинацетер (фактор активации тромбоцитов - ФАТ) на синтез поверхностно-активных фосфолипидов (ПАФЛ) сурфактанта у плода. Экспериментальные исследования на животных свидетельствуют, что между состоянием системы сурфактанта плода и ФАТ в норме существует взаимосвязь. Однако остается неизвестным, каким образом эта взаимосвязь меняется в условиях патологии и как это отражается на состоянии системы сурфактанта.
Несмотря на тесную корреляционную зависимость между гестаци-онным возрастом ребенка и зрелостью системы сурфактанта, остается высокой заболеваемость СДР среди детей с гестационным возрастом более 32-34 недель внутриутробного развития, генез развития СДР у этих новорожденных неясен. Эксперименты, проведенные на животных, показали, что при введении' амниотической жидкости в системный кровоток быстро появляется одышка, нарастает отек легких, в дальнейшем наблюдаются вазоконстрикция, бронхоспазм, повышенная кровоточивость, легочная гипертензия (М.Asegaml.1986). Эти исследования позволили нам предположить аналогичный механизм развития СДР у новорожденных при аспирации амниотической жидкости и поступлении в системный кровоток. Насколько велико влияние продуктов метаболизма арахидоновой кислоты, в частности, лейкотриенов, простагландинов, тромбоксанов, содержащихся в амниотической жидкости, на состояние сурфактантной системы легких и формирование пневмопатий до настоящего времени не ясно. Остается также неясной роль внутриутробного инфицирования такими распространенными возбудителями, как вирус герпеса, цитомегаловирус и хламидии. в реализации СДР.
В настоящее время изменились клиническая картина и течение СДР, что прежде всего связано с широким внедрением искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в лечение тяжелого СДР. В связи с этим не наблюдается той стадийности клинических и рентгенологических признаков, осложнений, которые были описаны в предыдущие годы и легли в основу общепринятой классификации СДР (К.А.Сотнико-
ва,1975,1980). Высокая частота инфекционно-воспалительных осложнений, формирование хронической бронхолегочной патологии у детей, которым проводилась продленная ИВЛ ставит вопросы о механизмах развития этих осложнений, их профилактике и лечении.
В этом плане представляется важным взаимосвязь тяжелой гипоксии и реоксигенации при проведении ИВЛ на состояние окислительного метаболизма нейтрофилов, фосфолипазной активности, интенсификацию свободнорадикальных процессов и их влияние на систему сурфактанта. Можно полагать, что именно этим патогенетическим факторам принадлежит важная роль в повреждении эпителия дыхательных путей и в развитии инфекционно-воспалительных осложнений. Являясь источником свободных радикалов и инициатором интенсификации процессов перекисного окисления липидов, фагоцитирующие лейкоциты стимулируют синтез простагландинов, а последние приводят к накоплению фагоцитов, и, таким образом, замыкают порочный круг. Комплексная терапия СДР требует дальнейшего совершенствования и поиска новых методов лечения, в частности, разработки способов уменьшения токсического действия кислорода на ткань легких и организм новорожденного в целом при проведении ИВЛ.
Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.
На основе выделения и систематизации различных клинико-пато-генетических вариантов синдрома дыхательных расстройств новорожденных и его осложнений разработать и апробировать новые методы профилактики и лечения, направленные на снижение ранней неона-тальной смертности и летальности от синдрома дыхательных расстройств.
-
Представить и систематизировать различные клинические варианты синдрома дыхательных расстройств и его осложнений у недоношенных детей различного гестационного возраста. Установить соотношение первичных и вторичных нарушений системы сурфактанта в патогенезе синдрома дыхательных расстройств.
-
Установить признаки вторичного повреждения сурфактанта при осложненном течении и неблагоприятном исходе синдрома дыхательных расстройств у новорожденных в условиях продленной искусственной вентиляции легких на основании изменений спектра поверхностно-ак-
тивных фосфолипидов и морфологического состава трахеобронхиальной лаважной жидкости в динамике патологического процесса.
-
Доказать значение повышения активности окислительного метаболизма гранулоцитов в крови, активности фосфолипаз, интенсификации процессов перекисного окисления липидов в крови и трахеобронхи-альных аспиратах, появления активных метаболитов арахидоновой кислоты в моче при вторичном повреждении сурфактанта у новорожденных с осложненным течением синдрома дыхательных расстройств.
-
Провести сравнительный анализ тяжести синдрома дыхательных расстройств в зависимости от частоты и характера внутриутробного инфицирования хламидиями. вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типа и цитомегаловирусами в сопоставлении с группой здоровых новорожденных детей.
-
Провести сравнительный анализ эффективности профилактического назначения беременным женщинам глюкококортикоидных препаратов -преднизолона, солукортефа, в плане предупреждения синдрома дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных детей.
-
Дать оценку эффективности искусственной вентиляции легких отечественным аппаратом "Фаза" в сравнении с аппаратом "Babylog" в комплексном лечении тяжелого синдрома дыхательных расстройств на основании клинических данных, показателей гемодинамики и признаков мембранодеструктивного процесса по данным цитоморфологическо-го исследования трахеобронхиальных аспиратов.
-
Определить клиническую эффективность препарата искусственного сурфактанта "Экзосурф неонатал" и его влияние на основные .параметры кислородного гомеостаза у недоношенных новорожденных с тяжелым синдромом дыхательных расстройств в остром периоде заболевания.
-
Доказать преимущество предлагаемых методов профилактики и лечения в сравнении с общепринятыми на основании анализа заболеваемости и летальности от синдрома дыхательных расстройств.
В результате проведенных исследований представлены два основных клинических варианта СДР у новорожденных, в основе развития которых лежат различные патогенетические механизмы. Впервые у недоношенных новорожденных детей обосновано существование особого клинико-патогенетического варианта СДР, обусловленного развитием отечно-геморагического синдрома в легких и общего отечного синдрома в результате аспирации околоплодных вод. Впервые установлено, что у глубоконедоношенных новорожденных первичная недостаточность сурфактанта может быть обусловлена не только незрелостью синтеза поверхностно-активных фосфолипидов. но и интенсификацией процессов ПОЛ в условиях патологически протекающей беременности и родов, а также установлена прямая взаимосвязь между первичной недостаточностью поверхностно-активных фосфолипидов и снижением содержания фактора активации тромбоцитов.
Выявлена прямая зависимость тяжести СДР от массивности инфицирования новорожденных герпес-вирусами и хламидиями, которая наиболее часто наблюдается при СДР, обусловленным аспирацией околоплодных вод.
Установлено, что раннее включение воспалительного процесса в патогенез СДР при продленной ИВЛ обусловливает вторичные патологические изменения поверхностно-активных фосфолипидов сурфактанта. вследствие интенсификации процессов свободно-радикального окисления на фоне высокого уровня окислительного метаболизма гра-нулоцитов. Формирование воспалительного очага в бронхолегочной системе сопровождается появлением в моче активных метаболитов арахидоновой кислоты - 5-гидрооксиэйкозатетраеновой кислоты и лейкотриена В4.
Представляет научную новизну установленный факт изменения основных параметров кислородного гомеостаза у новорожденных в острой Фазе тяжелого СДР под влиянием сурфактантзамещающего препарата "Экзосурф неонатал", что позволяет уменьшить параметры и длительность проведения ИВЛ и, тем самым, снижает вероятность токсического воздействия высоких концентраций кислорода.
Доказана более высокая эффективность препарата солукортеф, содержащего гидрокортизон и янтарную кислоту, по сравнению с преднизолоном. для проведения антенатальной профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей.
В результате проведенного исследования представлена характеристика наиболее часто встречающихся клинико-патогенетических вариантов СДР у новорожденных в зависимости от гестационного возраста и состояния системы сурфактанта. особенности течения СДР в условиях рано начатой ИВЛ, а также при развитии инфекцион-но-воспалительных осложнений.
Предложены дополнительные диагностические критерии и критерии тяжести развития инфекционно-воспалительных осложнений СДР с учетом уровня, окислительного метаболизма гранулоцитов в крови, содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови и тра-хеобронхиальных аспиратах, процентного содержания поверхностно-активных фосфолипидов в трахеобронхиальных асиратах.
Разработаны медико-технические требования, на основании которых создан опытный образец нового отечественного аппарата ИВЛ для новорожденных "Фаза", доказана эффективность проведения ИВЛ этим аппаратом.
Определена клиническая эффективность и отработана методика введения сурфактантзамещающего препарата Экзосурф неонатал, способствующего быстрому снижению параметров ИВЛ у глубоконедоношенных новорожденных с тяжелым СДР.
На основании установленных патогенетических механизмов возникновения СДР у недоношенных-новорожденных различного гестационного возраста предложены дифференцированные методы профилактики СДР. Для антенатальной профилактики СДР у глубоконедоношенных детей обосновано использование солукортефа, который является более эффективным, по сравнению с широко используемым преднизолоном. В то же время, для профилактики СДР, обусловленного аспирацией околоплодных вод. не показано использование глюкокортикоидных препаратов, основные мероприятия должны быть направлены на предупреждение акушерских ситуаций, способствующих возникновению острой гипоксии плода.
АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Практические рекомендации, изложенные в диссертации, внедрены в работу родильного дома N 15 г.Москвы, отделения для недоношенных детей городской клинической больницы N 13 г.Москвы.
Основные положения диссертации обсуждены на методическом совещании отдела физиологии и патологии новорожденных, на докторских советах Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ и МП РФ (1994.1995 гг.).
Материалы диссертации доложены на 1-ом, 3-ем, Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Киев.1990; Санкт-Петербург, 1993). на 1-ом Всероссийском съезде акушеров-гинекологов и педиатров (Челябинск,1991). на международном симпозиуме "Синтетический сурфактант экзосурф в лечении респираторного дистресс синдрома у новорожденных" (Москва, 1994), на 14 Европейском Конгрессе по перинатальной медицине (Хельсинки, 1994), на пульмонологическом обществе (Москва.1994). на 2-м Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство"(Москва. 1995г). Разработанные методы терапии и профилактики СДР включены в учебные планы подготовки клинических ординаторов, в семинар по снижению младенческой смертности. По материалам работы получены удостоверения на 6 рационализаторских предложений.
По материалам диссертации опубликовано 27 работ.
Опубликованы методические рекомендации (Минздрав РФ) "Синдром дыхательных расстройств".М.1993 г.; монография "Респираторный дистресс-синдром у новорожденных. Заместительная терапия синтетическим сурфактантом Exosurf neonatal".М.1995 г.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, содержащих результаты собственных исследований.' заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на ... страницах машинописного текста, иллюстрирована .. таблицами, .. рисунками. Список литературы состоит из ... работ отечественных (...) и зарубежных (...) авторов.
Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии МЗ и МП РФ (директор института академик РАМН, профессор Ю.Е.Вельтищев) в отделе физиологии и патологии новорожденных (руководитель отдела д.м.н. Г.М.Дементьева). Клинические наблюдения проведены в родильном доме N15 г.Москвы (главный врач к.м.н. В.П.Кузнецов), в отделении для недоношенных детей городской клинической больницы N13 г. Москвы (главный врач Л.С.Аронов, зам.гл.врача М.И.Фролова). Био-
химические исследования осуществлялись в лаборатории патологии обмена веществ при участии м.н.с. Н.А.Федюшкиной, к.б.н..с.н.с., С.Н.Зацепиной. м.н.с. О.Н. Сафроновой (руководитель лаборатории -профессор А.А.Ананенко), с.н.с. лаборатории клинической мембрано-логии к.м.н. Б.И.Круглым (руководитель лаборатории^ - д.м.н. О.Б.Святкина). Морфологические исследования осуществлялись при участии к. б.н.,с.н.с. отдела клинической патоморфологии Н.В.Клейменовой (руководитель отдела - профессор А.И.Клембовский). Вирусологические исследования выполнялись при участии ведущего н.с. института, к.б.н. 0.Д.Видута, н.с. Н.М.Карахан (руководитель лаборатории - профессор А.А.Ананенко). Ультрасонографические исследования сердечнососудистой системы и головного мозга, а также электрокардиографические исследования проводились при участии с.н.с. отдела функциональных методов исследования к.м.н. О.Б.Эйгенсон (руководитель отдела - профессор В.Ю.Босин). Автор выражает научному консультанту д.м.н. Г.М.Дементьевой и коллегам глубокую признательность за практическую и консультативную помощь при выполнении работы.
