Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 . Обзор литературы 12
ГЛАВА 2. Общая характеристика обследованных новорожденных и методы исследования 30
ГЛАВА 3. Этиологическая структура нозокомиальной вентиляторассоциированнной пневмонии у недоношенных новорожденных детей 39
ГЛАВА 4. Клиническая характеристика нозокомиальной вентилятор ассоциированной пневмонии у недоношенных новорожденных детей 57
ГЛАВА 5. Фармакокинетика нетилмицина, амикацина, цефотаксима и цефтазидима в крови и трахеобронхиальных аспиратах и оценка эффективности стартовой терапии цефалоспоринами III поколения и аминогликозидами у недоношенных детей с нозокомиальной пневмонией 84
Заключение 109
Выводы 123
Фактические рекомендации 125
Список литературы 126
- Общая характеристика обследованных новорожденных и методы исследования
- Клиническая характеристика нозокомиальной вентилятор ассоциированной пневмонии у недоношенных новорожденных детей
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проблема нозокомиальных (внутрибольничных, госпитальных) инфекций (НИ) у новорожденных в последние годы приобрела исключительно большое значение для всех стран мира в связи с их увеличением (Singh N. et al, 2000; Bodi M. et al, 2001; Самсыгина Г.А., 2002; Bodmann K.-F et al. 2003., Gruson D. etal 2003; Володин КН., 2004; Белобородова H.B., 2005)[9, 10, 16, 55, 93, 107, 145].
Рост частоты внутрибольничных инфекций в значительной степени происходит за счет новорожденных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии, в которых концентрируются наиболее тяжелые новорожденные с перинатальной патологией [6, 10, 16, 74, 127]. Среди внутрибольничных инфекций у новорожденных серьезную проблему в настоящее время представляют госпитальные пневмонии, развивающиеся на фоне искусственной вентиляции легких (ИВЛ), частота которых особенно высока у недоношенных детей [32, 40, 74].
Эти пневмонии получили название «вентилятор-ассоциированные»[69, 129, 142, 149].
Частота вентилятор-ассоциированных пневмоний у недоношенных новорожденных составляет от 10 до 45,8 % (Fagon J.Y., 1993; Кешишян Е.С., 1996; Страчу некий Л. С, 1997; Фадеева Г.Б., 2001) [32, 69, 74, 102].
Полученные в последние годы материалы свидетельствуют о том, что внутрибольничные пневмонии значительно удлинняют срок пребывания больных в стационаре, наносят тем самым большой экономической ущерб, нередко имеют серьезные последствия и летальный исход, что определяет как медицинскую так и социальную значимость проблемы [88]. Летальность при нозокомиальной пневмонии (НП) среди новорожденных составляет от 17,3% до 37,5% (Кешишян Е.С., 1996; Мельне И.О. и соавт., 2001) [32, 40].
В реализации такой пневмонии у недоношенных детей наряду с такими факторами, как незрелость иммунитета и организма в целом, перенесенная внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах, наличие синдромов нарушения постнаталыюй адаптации, большую роль играет циркуляция в отделениях, где концентрируются тяжелые больные, микроорганизмов с повышенной устойчивостью к антибиотикам, а также более доступный путь их проникновения в легкие в связи со стоянием эндотрахеальной трубки, которая выключает один из наиболее эффективных механизмов местной естественной защиты дыхательных путей.
Поэтому для практических целей - выбора наиболее адекватной эмпирической терапии НП - основное значение имеет изучение этиологической структуры заболевания.
Применяемая в настоящее время стратегия антибактериальной терапии нозокомиальных пневмоний у новорожденных носит, в основном, общий характер без учета постоянно меняющихся возбудителей и их резистентности к антимикробным препаратам в отдельных стационарах.
Наряду с выбором адекватных препаратов с учетом этиологии НП важным моментом в оптимизации эмпирической терапии, во многом определяющим ее эффективность, является сопоставление концентрации антибиотика в крови и дыхательных путях со значениями минимальной ингибирующей концентрации для наиболее значимых возбудителей. Это позволяет оценить оптимальные режимы дозирования.
В настоящее время ведущее место в лечении госпитальных инфекций у взрослых и детей занимают цефалоспориновые антибиотики (преимущественно III поколения) [3]. В большинстве работ рекомендуется их сочетание с аминогликозидами. В то же время имеется немного работ, касающихся фармакокинетики этих антибиотиков у недоношенных детей (Prober C.Y.et.al, 1981; Черноног КН., 1983; Motohiro Т. et.al, 1987; Kearns G.L. et.al, 1995; Страчунский Л.С., 1993; BerardE. et.al, 1994) [67, 68, 77, 90, 118, 132, 140].
В литературе недостаточно данных о фармакокинетике этих препаратов у недоношенных детей в условиях искусственной вентиляции легких, что важно для уточнения и совершенствования режимов их использования при данной патологии. Представляет интерес также исследование концентрации антибиотиков в дыхательных путях и сопоставление ее концентрацией в крови у таких детей.
Все вышеперечисленное явилось основанием для проведения данного исследования. Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности лечения нозокомиальных пневмоний у недоношенных новорожденных на основе изучения этиологии заболевания, чувствительности выделенных микроорганизмов к антибиотикам и фармакокинетики цефалоспоринов III поколения и аминогликозидов в крови и трахеобронхиальных аспиратах.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
1. Установить этиологическую структуру нозокомиальных пневмоний у недоношенных новорожденных детей.
2. Определить особенности биологических свойств возбудителей нозокомиальной пневмонии (чувствительность к антибиотикам, ферментный спектр и генотип).
3. Провести сравнительное исследование фармакокинетики аминогликозидов (амикацина, нетилмицина) и цефалоспоринов III поколения (цефотаксима, цефтазидима) в плазме крови и трахеобронхиальных аспиратах у недоношенных новорожденных детей с нозокомиальной пневмонией. 4. Оценить клиническую и микробиологическую эффективность цефалоспоринов III поколения и аминогликозидов при нозокомиальных пневмониях у недоношенных новорожденных и обосновать стратегию антибактериальной терапии.
Работа выполнена в отделе физиологии и патологии новорожденных (руководитель отдела - д.м.н., профессор Г.М. Дементьева) ордена Трудового Красного Знамени Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор института - д.м.н., профессор А.Д. Царегородцев, главный врач - д.м.н. Г.Г. Осокина) на базе отделений для выхаживания недоношенных новорожденных детей городской клинической больницы № 13 (главный врач - Л.С. Аронов, заместитель главного врача по детству - М.И. Фролова) и в родильном доме № 15 Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач - к.м.н. В.П. Кузнецов). Определение генотипа штаммов Pseudomonas aeruginosa проводилось в лаборатории аналитической микробиологии научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. академика Н.Ф.Гамалеи (руководитель лаборатории -д.м.н., профессор И.А.Шагинян). Микробиологические и фармакокинетические исследования проведены совместно с ведущим научным сотрудником отдела физиологии и патологии новорожденных-д.б.н. М.В. Кушнаревой. Научная новизна
На основании проведенных комплексных клинических,
микробиологических, фармакокинетических исследований получены новые данные по современной этиологической структуре нозокомиальных вентилятор-ассоциированных пневмоний у недоношенных новорожденных, особенностям клинического течения заболевания в зависимости от возбудителя, фармакокинетике антибактериальных препаратов, с учетом которых была обоснована стратегия антибактериальной терапии.
Установлено, что среди возбудителей нозокомиалыюй вентилятор-ассоциированной пневмонии у недоношенных детей преобладают грамотрицательные микроорганизмы, которые представлены в порядке убывания частоты: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Stenotrophomonas malthophilia.
Грамположительные микроорганизмы являются причиной нозокомиалыюй пневмонии у одной трети больных.
Выявлено, что, по сравнению с предыдущими годами, в развитии нозокомиальной пневмонии у недоношенных детей наряду с увеличением значения грамотрицательных возбудителей, а также эпидермального стафилококка, продолжает уменьшаться роль золотистого стафилококка.
Установлено, что большинство штаммов возбудителей нозокомиалыюй пневмонии у недоношенных детей имеют биохимические факторы патогенности и обладают резистентностью к широкому спектру антибиотиков.
Доказано наличие госпитальных штаммов Pseudomonas aeruginosa среди возбудителей пневмонии на основании исследования фено- и генотипической характеристики микроорганизмов.
На основании исследований фармакокинетики цефалоспоринов Ш поколения (цефотаксима и цефтазидима) и аминогликозидов (амикацина и нетилмицина) было установлено, что у большинства недоношенных детей концентрации этих антибиотиков в трахеобронхиальных аспиратах, при внутривенном 30- минутном введении стандартной разовой дозы, превышали минимальную иигибирующую концентрацию для большинства выявленных возбудителей пневмонии в течение всего интервала между введениями препаратов. Лишь у 30% детей с пневмонией, обусловленной Pseudomonas aeruginosa, концентрация нетилмицина и цефтазидима не превышала минимальную иигибирующую концентрацию возбудителя к шестому часу после введения антибиотиков.
Научно обоснована стратегия эмпирической стартовой терапии нозокомиалыюй пневмонии у недоношенных детей, включающая применение комбинаций антибиотиков, перекрывающих спектр вероятных возбудителей.
Практическая значимость
На основании проведенных исследований обоснованы рекомендации по микробиологическому мониторингу микрофлоры дыхательных путей, у недоношенных детей с нозокомиальной пневмонией, которые включают:
а) бактериологическое исследование трахеобронхиальных аспиратов с определением этиологической значимости выделенных микроорганизмов (lg4 и выше КОЕ/мл) и определением их чувствительности к антибиотикам;
б) проведение динамического микробиологического контроля с интервалом в 7-Ю дней для выявления смены возбудителя; в) динамическое исследование профиля резистентности возбудителей нозокомиальной пневмонии и выявление госпитальных штаммов на основании исследования фено- и генотипических характеристик.
Выявлены особенности клинических проявлений нозокомиалыюй пневмонии у недоношенных детей в зависимости от вида возбудителя. Показано, что наиболее тяжелые формы с развитием осложнений и неблагоприятным течением обусловлены госпитальными штаммами Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus epidermidis и Klebsiella pneumoniae. На основании фармакокинетических исследований цефалоспоринов Ш поколения (цефотаксима и цефтазидима) и аминогликозидов (амикацина и нетилмицина), сопоставления концентраций антибиотиков в крови и дыхательных путях с минимальными ингибирующими концентрациями для выявленных возбудителей обоснована целесообразность сочетания этих антибиотиков при лечении нозокомиальнои вентилятор-ассоциированнои пневмонии у недоношенных детей.
Установлена эффективность стратегии антибактериальной терапии нозокомиальнои вентилятор-ассоциированнои пневмонии у недоношенных детей, основанной на проведении эмпирической стартовой терапии сочетанием антибиотиков, перекрывающих спектр наиболее вероятных возбудителей (среди грамотрицательных - Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Stenotrophomonas malthophilia, среди грамположительных -Staphylococcus epidermidis, Enterococcus spp., Staphylococcus aureus) с последующей сменой антибиотиков или продолжением начатой терапии в зависимости от результатов бактериологического исследования. Применение такой стратегии позволило добиться более быстрой элиминации возбудителей, сократить длительность пребывания ребенка в стационаре на 5 дней и в 2 раза снизить летальность по сравнению с группой недоношенных детей, лечение пневмонии у которых начиналось с монотерапии антибиотиками широкого спектра или сочетанием антибиотиков, не перекрывающих спектр вероятных возбудителей. Апробация и внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения для выхаживания недоношенных новорожденных детей городской клинической больницы № 13 г. Москвы.
Материалы диссертации представлены на I, II и III Всероссийских Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002, 2003, 2004 гг.) и на XIV Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (VATLD) Европейского региона (Москва, 2004).
Основные положения диссертации обсуждены на совместном методическом совещании отдела физиологии и патологии новорожденных и отделения коррекции развития недоношенных детей Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (март 2005 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Общая характеристика обследованных новорожденных и методы исследования
Учитывая, что одной из наиболее вероятных форм госпитальной пневмонии у новорожденных является вентилятор-ассоциированная пневмония [6, 9, 10, 16, 39, 52, 74], мы провели исследования у 100 недоношенных новорожденных детей, больных вентилятор-ассоциированной пневмонией. Дети родились с массой тела от 680 до 2750 г (средняя масса тела 1990,15±210,3г) и гестационным возрастом от 24 до 37 недель (средний -32,09±0,961 недель).
Масса тела при рождении 1500 г была у 32 детей, а 1500 г - у 68. 14 новорожденных родились с признаками внутриутробной гипотрофии.
Анализ анамнеза матерей обследованных новорожденных показал, что у большинства был отягощенный соматический и акушерско-гинекологический анамнез, наблюдалось неблагоприятное течение беременности и родов (таблицы 1,2, 3,4).
Как следует из таблицы 1, у 65 женщин наблюдались хронические соматические заболевания различных органов и систем. Чаще всего встречались: пиелонефрит, бронхиальная астма, бронхит, гастрит.
Анализ показал, что у 50% матерей был существенно отягощен акушерско-гинекологический анамнез.
Обращает на себя внимание достаточно высокая частота медицинских абортов (у 29%), предшествующих выкидышей (11%), наличие воспалительных заболеваний репродуктивных органов (хронического аднексита, кольпита, эрозии шейки матки, перенесенного эндометрита).
Неблагополучие в состоянии здоровья женщины обусловило во многом осложненное течение беременности (таблица 3).
На это указывает высокая частота угрозы прерывания беременности, наблюдавшаяся более чем у половины женщин, токсикозов первой половины беременности (у 39%) и второй половины беременности (у 34%), анемии (17%), наличие острых вирусных заболеваний.
Как известно, отмеченные неблагоприятные факторы обусловливают развитие внутриутробной гипоксии у плода, ведущее к серьезным метаболическим, иммунологическим, эндокринным сдвигам в системе мать-плод и могут быть причиной преждевременного рождения.
В большинстве случаев преждевременные роды протекали с осложнениями (таблица 4) в виде дородового излития околоплодных вод
(у 23%), отслойки плаценты и кровотечения в родах (у 10%), хориоамнионита (у 3%), что усугубляло нарушения в состоянии плода.
Отмеченные неблагоприятные факторы анте- и интранатального периодов, нередко сочетающиеся между собой, обусловили тяжелое состояние детей при рождении и в раннем неонатальном периоде,
У всех детей при рождении наблюдалась дыхательная недостаточность, которая у 65 детей была обусловлена респираторным дистресс-синдромом (РДС), у 20 - синдромом аспирации околоплодных вод, в том числе у 16 — мекониальных, и у 15 - постгипоксическим поражением центральной нервной системы (ЦНС). Всем детям проводились реанимационные мероприятия, в том числе ИВЛ, которая у 77% детей проводилась с рождения, а у 23% - с 1,5 - 14 часов жизни.
У большинства детей (у 75%) на 6-12 день жизни, а у 25% новорожденных на 4-5 день была диагностирована пневмония на основании клинических, рентгенологических и дополнительных лабораторных методов исследования. Дети, у которых предполагалась внутриутробная пневмония, в исследование не включались. Подробно клиническая характеристика и течение пневмонии будут представлены в главе 4.
Наряду с пневмонией у детей наблюдалось поражение ЦНС: у большинства (83%) - церебральная ишемия I-II степени. Внутрижелудочковые кровоизлияния были диагностированы в первые дни жизни у 25 детей, субарахноидальные кровоизлияния - у 12,
Из сопутствующей инфекционно-воспалительной патологии наиболее часто встречался язвенно-некротический энтероколит (у 12 детей), омфалит —у 5, флебит пупочных сосудов - у 1 ребенка.
Клиническая характеристика нозокомиальной вентилятор ассоциированной пневмонии у недоношенных новорожденных детей
Проведенный анализ клинического течения НП, развившейся на фоне ИВЛ у недоношенных детей, позволил выявить как общие закономерности, так и особенности с учетом этиологии.
Как было представлено в главе 2, все дети родились преждевременно у женщин с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом. Хроническая соматическая патология (бронхиальная астма, бронхит, пиелонефрит, гастрит и др.) наблюдались у 65% женщин, а хронические гинекологические заболевания (бесплодие, аднексит, эрозия шейки матки, кольпит, эндометрит и др.) встречались у 50%. Осложненное течение беременности в виде токсикозов в I и II половинах отмечались у 39% и 34%, соответственно, угроза прерывания - у 54%. Осложнение родов в виде дородового излития околоплодных вод наблюдалось у 23% женщин, отслойки плаценты и кровотечения в родах - у 10%, хориоамнионита - у 3%.
Все дети родились в тяжелом состоянии, которое у 65 детей было обусловлено РДС, у 20 новорожденных синдромом аспирации околоплодных вод и у 15 - гипоксическим поражением ЦНС.
Общим для всех детей являлось то, что, во-первых, возникновению пневмонии у них предшествовали синдромы нарушения ранней постнаталыюй адаптации дыхания, сердечно-сосудистой системы и ЦНС, а, во - вторых то, что пневмонии развивались в условиях ИВЛ с повышенными концентрациями кислорода и давления на вдохе. Роль ИВЛ определяется тем, что при этом имеется более широкий доступ окружающим микроорганизмам для проникновения в нижние дыхательные пути, так как стояние интубационной трубки выключает значительный участок местной защиты. Кроме того, известно, что вдыхаемый кислород может оказывать пагубное влияние на клетки дыхательного эпителия, делая их более уязвимыми по отношению к инфекции.
У большинства детей начало пневмонии относится к первой неделе жизни (у 56). В клинической картине это проявлялось появлением симптомов инфекционного токсикоза, усилением дыхательной недостаточности, нарастанием и изменением характера физикальных изменений в легких. Параметры ИВЛ становились недостаточными для адекватной вентиляции. Нередко, особенно у детей с массой тела 1500 г, в этот период выслушивался систолический шум в сердце, отмечалась пульсация артерий, склонность к тахикардии, что указывало на шунтирование крови через открытый артериальный проток.
У большинства детей (у 64) наблюдалась тяжелая форма заболевания, которая проявлялась ярко выраженными симптомами инфекционного токсикоза, дыхательной недостаточности и физикальными изменениями со стороны легких (таблицы 17, 18, 19, 20).
59 Обращало на себя внимание появление серого колорита и «мраморного» рисунка кожи, склонность к гипотермии, изменения со стороны ЦНС в виде значительного угнетения физиологических рефлексов, в том числе таких стойких, как сосательный и назопальпебральный, двигательной активности и мышечного тонуса. Также наблюдалась тенденция к гипотермии (у 15), кратковременное повышение t в пределах 37,5 - 38С (у 40), увеличение печени (у 39), селезенки (у 23), лейкоцитоз (среднее содержание лейкоцитов 26,86±3,0 х 109/л), повышение содержания трансаминаз АЛТ и ACT в крови (таблицы 19, 20). У 6 детей отмечалась судорожная готовность и судороги. Дыхательная недостаточность проявлялась увеличением рС02 (в среднем±4,5 мм.рт.ст.), снижением р02 (46,5±3,3 мм.рт.ст.), нарушением кислородотранспортной функции крови (снижением уровня НЬ в среднем до 96±1,19 г/л) и Sa02 - 85±2,2 % , что требовало усиления параметров ИВ Л.
Продолжительность ДН обычно колебалось от 25 до 40 дней. Отмечались изменения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде ослабления тонов сердца у 60 детей, увеличения его границ, развития отеков, тахикардии у 30 детей и брадикардии у 7. Изменения в легких всегда были двусторонними и характеризовались наличием укороченного перкуторного звука, обильных распространенных влажных и крепитирующих хрипов в легких. У большинства детей отмечались проявления трахеобронхита длительностью от 16 до 36 дней (таблицы 19, 20, 21).
На рентгенограммах определялось двустороннее поражение легких в большинстве случаев (у 47 детей) в виде крупноочаговых участков понижения пневматизации, усиления бронхососудистого рисунка. У 20 детей наряду с очаговыми тенями определялись отечные изменения, сегментарные или распространенные. У 25 детей определялись долевые ателектазы, у 9 -развитие пневмоторакса, и у 2 появление интерстициалыюго воздуха (таблица 18). Изменения в легких сочетались с патологическими симптомами со стороны других органов и изменениями лабораторных показателей (таблицы 20, 21). В периферической крови у 70 детей отмечался высокий лейкоцитоз, в том числе с нейтрофилезом (у 61), тромбоцитопения (у 19), анемия (у 64). Уровень С-реактивного белка был повышен у 16 детей и в среднем составлял 21,2±3,8 мг/л при норме до 6 мг/л. У 15 детей были выявлены нарушения функции почек в виде снижения диуреза в первые дни болезни ( 1-2 мл/кг/час), увеличения уровня мочевины (у 23), и креатинина (у 8) в сыворотке , крови. Отечный синдром отмечался у 20 новорожденных. Наблюдались патологические изменения в общем анализе мочи, в виде протеинурии - у 43 детей, лейкоцитурии - у 41, микрогематурии - у 28 и бактериурии - у 13. На тяжесть состояния и неблагоприятное течение процессов адаптации указывали также большая первоначальная потеря массы тела (более 10% - 15% у 27 детей) (таблица 21).
