Содержание к диссертации
Введение
Раздел I Обзор литературы
Глава 1. Патогенетические механизмы фетоплацентарной недостато чности (ФПН) и ее влияние на здоровье плода и новорожденного 19
1.1. Аспекты патогенеза ФПН и классификации степеней ее тяжести 19
1.2. Патологические влияния ФПН состояние плода и новорожденного 38
Глава 2. Проблемы медикаментозного оздоровления плода при беременности с ФПН 42
Глава 3. Лечебно-биологические механизмы лазерного излучения низкой интенсивности (НИЛИ) 48
Раздел II. Собственные исследования
Глава 4. Общая характеристика результатов экспериментальных, клинических наблюдений и методы исследований 63
4.1. Экспериментальный анализ безопасности и эффективности ПИЛИ воздействия на организм беременных животных и потомство 63
4.2. Клиническая характеристика групп наблюдения и контроля 69
4.3. Специальные методы исследований 74
4.4. Способ низкоинтенсивной магнитолазерной терапии (НИМЛТ) 85
Глава 5. Клинические, морфологические и биохимические параллели в системе «мать-плацента-плод» при традиционном лечении беременных с ФПН и при его фармаколазерной (ФЛ) модификации в стационарных условиях 94
5.1. Анализ исходов беременности, состояния плаценты и метаболических параметров при медикаментозной и ФЛ модификации лечения ФПН 94
5.2. Динамическая оценка состояния плодов и новорожденных 132
5.3. Эффективность лазерной терапии новорожденных с тяжелыми последствиями ФПН 164
Глава 6. Сравнительная оценка исходов родов и состояния здоровья плодов и новорожденных при проведении на амбулаторном этапе наблюдения активной ФЛ профилактики у беременных с высоким риском ФПН 174
6.1. Клинико-биохимические критерии для активного выявления групп риска по ФПН 175
6.2. Эффективность ФЛ профилактики по данным сравнительнаой оценки исходов родов, состояния здоровья плодов и новорожденных 181
Глава 7. Годовой катамнестический анализ исследованных группдетей 185
Глава 8. Обсуждение полученных результатов 198
Выводы и гоактические рекомендации 284
Библиография 291
- Аспекты патогенеза ФПН и классификации степеней ее тяжести
- Лечебно-биологические механизмы лазерного излучения низкой интенсивности (НИЛИ)
- Экспериментальный анализ безопасности и эффективности ПИЛИ воздействия на организм беременных животных и потомство
- Динамическая оценка состояния плодов и новорожденных
Введение к работе
Актуальность исследования. Фетоплацентарная недостаточность (ФПН), с учетом ее определяющего влияния на развитие плода, новорожденного и детей более старшего возраста, продолжает оставаться одной из важнейших проблем не только акушерства, перинатологии, педиатрии, но и здоровья нации в целом [Кирющенков А.П., 1988-2001: Герасименко Н.Е., 1997; Савельева Г.М. и соавт., 1991- 2004; Самсыгина Г.А., Дементьева Г.М., Талалаев А.Г., 1999; Дегтярева М.В., 2000; Кулаков В.И. и соавт., 2000, 2004; Макаров О.В. и соавт., 2001, 2004; Горбунов А.В., 2003; Стрижова Н.В. и соавт., 2003, 2004; Стрижаков В.Н. и соавт., 2003; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Шабалов Н.П. и соавт., 2003; Боркина П.А., 2004; Roberts et all., 1998; Lee R. et all., 1999; Lockwood C, Schur P., 2002]. Специалисты считают, что в настоящее время репродуктивное состояние потенциальных родителей нельзя считать вполне удовлетворительным; и это плохо сказывается на демографической ситуации в целом. При этом ежегодно до 200 тысяч беременных не могут выносить ребенка до срока, а мероприятия по ее сохранению во многих случаях не дают ожидаемого результата, что весьма негативно сказывается на здоровье плода и новорожденного (недоношенность, гипотрофия, различные поражения ЦНС и др.).
Распространенность одного из наиболее манифестных проявлений ФПН, каковым служит гестоз, стабильно занимающий 2-3 место в структуре заболеваемости и смертности материи и плода, не имеет тенденции к снижению [Быстрицкая Т.С., 1998; Шалина Р.И. и соавт., 2002; Стрижаков А.Н. и соавт., 2003; Стрижова Н.В. и соавт., 2003; Устинова В.А., 2003; Москвина СП., 2004; Саркисова А.В., 2004; Inayatulla A. et all, 1998; Zygmunt М., 2001]. Только в одной из женских консультаций Москвы в период 1997-2001 г.г. частота гестоза выросла с 6,2 до 6,9%; перинатальной смертности с 5,4 до 7,2%о. При этом преждевременные роды (от 3,8 до 5%) наблюдались в основном у пациентов с гестозом [Москвина СП., 2004]. Весьма негативную роль в данном аспекте играют маловодне, преждевременный разрыв плодных оболочек и их тяжелые последствия (нарушение гемоликвородинамики, хроническая внутриутробная гипоксия и др.) для плода [Сичинава Л.Г. и соавт., 2003; Раскуратов Ю.В. и соавт., 2003; Аль Гальбан А.Б., 2004; Устинова В.А., 2003; Weiner Z., 1995]. Не меньшее значение в системе «мать-плод» у этих беременных имеют проблемы гиперактивности коагуляционного звена гемостаза [Савельева Г.М., 1997; Стрижаков В.Н. и соавт., 1999-2003; Шалина Р.И. и соавт., 2002; Barton J., 1991].
Установлено, что длительно существующая при ФПН дисфункция , плаценты приводит к нарушению нормального функционирования системы «мать-плацента-плод» со значительными изменениями основных видов обмена веществ между матерью и плодом [Михайленко Е.Т. и соавт., 1989; Мусаев З.М., 1989; Вельтищев Ю.Е., 1997; Погорелова Т.Н. и соавт., 1997; Кучерявенко А.Л., 1998; Самсыгина Г.А. и соавт., 1999; Логачев М.Ф., 2000; Савельева Г.М. и соавт., 2001-2004; Стрижаков В.Н. и соавт., 2003; Богатырев Ю.А., 2004; Barton J., 1991; Ashwell М., 1994; Zygmunt М., 2001]. В организме плода, на фоне неизбежных явлений гипоксии и других обменно-гормональных сдвигов, наблюдаются дистрофические явления, отставание в росте и развитии, возникают порою серьезные расстройства мозгового кровообращения. В последующем у детей обнаруживаются снижение интеллекта, отставание в психомоторном развитии, отмечаются симптомы вегетососудистой дистонии с дыхательными нарушениями и др. патологические сдвиги состояния здоровья. Новорожденные матерей с ФПН отличаются различными клинико-метаболическими, иммунологическими, гормональными расстройствами адаптации к внеутробной жизни, частотой инфекционных заболеваний, психоневрологических нарушений и существенных отклонений в физическом и половом развитии в последующие годы жизни.
Отсюда понятно все большее внимание, которое уделяется своевременной диагностике ФПН и нарушений состояния плода, а также поиску эффективных способов и средств лечения данной патологии, направленных на снижение частоты осложнений раннего периода адаптации новорожденных, являющегося критическим с точки зрения выживания и качества последующей жизни [Самсыгина Г.А. и соавт., 1999; Дегтярева М.В., Володин Н.Н., Ковальчук Л.В., 2001; Дёмин В.Ф., Ключников CO., 2001; Макаров О.В. и соавт., 2001; Попова Л.В., 2001; Савельева Г.М. и соавт., 2001; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Богатырев Ю.А., 2004; Демьянова Т.Г., 2004].
Медико-социальная важность проблемы ФПН подчеркивается тем, что вызываемые фетоплацентарной патологией тяжелые последствия для здоровья потомства этих матерей не удается предотвратить в должном объеме с помощью традиционного комплекса фармакологической терапии, осуществляемой в амбулаторных и стационарных условиях. Более того, многокомпонентное, медикаментозное лечение беременных с ФПН нередко обусловливает ряд вторичных патологических реакций в общей системе «мать-плацента-плод»; в том числе вследствие порою непомерной «фармакологической нагрузки» на развивающийся организм ребенка [Савельева Г.М., Федорова М.В., 1985, 1991; Стрижаков А.Н. и соавт., 1988-1992; Айламазян Э.К., 1991; Артемьев В.Е., 1992; Савченко И.Ю., 1992; Абрамченко В.В., 1994; Roberts A. et all., 1997-1998].
Следовательно, задача оптимальной терапии матери, представляющая одну из важнейших сторон проблемы оздоровления плода и новорожденного при беременности с ФПН, остается не решенной.
Не менее актуальным и важным аспектом проблемы ФПН представляется также и практически полное отсутствие мероприятий активной профилактики самой патологии и ее тяжелых последствий для плода и новорожденного. Данные литературы свидетельствуют о том, что лечебный комплекс начинает осуществляться, как правило, только при уже начавшейся манифестации патологического процесса и ее существенных клинических проявлениях [Дегтярева М.В. и соавт., 2001; Савельева Г.М. и соавт., 2001]. Вместе с тем известно, что синдромокомплекс ФПН может обнаружиться на протяжении всей беременности, но патология развития плода формируется в основном в 3-м триместре. При этом в родах нередко отмечается угрожающая асфиксия плода, а у новорожденных наиболее тяжелыми проявлениями осложнений ФПН, в том числе инвалидизирующими ребенка, являются разнообразные структурно-функциональные поражения в различных отделах центральной нервной системы (ЦНС).
Результаты комплексных, многолетних исследований указывают на прямую параллель между степенью нарушения маточного плацентарного кровотока (МІЖ) и тяжестью изменений неврологического статуса плода и новорожденного ребенка [Барашнев и соавт. Ю.В., 1989, 1990; Володин Н.Н. и соавт., 2000-2003; Горбунов А.В., 2003; Румянцев А.Г. и соавт.,2003; Barkovich A.J. et all., 2000]. Установлено, что значительное снижение показателей МПК при сроках беременности в 33-38 недель приводит к транзиторным, а порою довольно стойким, неврологическим расстройствам, а при снижении параметров МПК до нуля - к необратимой грубой неврологической симптоматике. Показано, что постнатальная энцефалопатия, как и другие тяжелые для состояния здоровья детей последствия ФПН, уходят истоками в ранний перинатальный период, который и должен стать определяющим при разработке комплекса профилактических и терапевтических мероприятий внутриутробного оздоровления потомства беременных с ФПН. Поэтому коррекция гомеостатических нарушений, обусловленных ФПН, особенно на ранних стадиях, позволяет значительно улучшить перинатальные показатели. Комплексная терапия ФПН направлена на улучшение МПК, гемокоагуляции, нормализацию газообмена, метаболизма плаценты, функционирования иммунной системы, коррекцию состояния плода [Мусаев Е.М., 1989; Михайленко Е.Т. и соавт., 1989; Кучерявенко А.Л., 1998; Савлельева Г.М. и соавт., 1997, 2001; Володин Н.Н. и соавт., 2001, 2003; Москвина СП., 2004; Bot A. et all., 1997; Benits W. et all., 1998; Medzhitov et all, 1998 ; Bessler H. et all., 1999].
He вызывает сомнения также и то, что степень тяжести поражения ЦНС находится в прямой зависимости от тщательности медицинского контроля за состоянием как беременной женщины, так и плода; а профилактика и лечение перинатальной патологии, в частности энцефалопатии, должна начинаться уже в период беременности, находить свое отражение в выборе метода родоразрешения и лечения в неонатальном периоде [Барашнев и соавт. Ю.В., 1989, 1990].
Можно констатировать, что остается не разрешенной, в частности, путем традиционного комплекса медикаментозных воздействий, также и актуальная для педиатрии и акушерства задача профилактики тяжелых последствий ФПН для плода, новорожденного и оздоровления их в целом.
Именно в связи с изложенными обстоятельствами, многие ученые и говорят о крайней необходимости поиска нового научного направления в решении проблемы оздоровления потомства матерей с ФПН как на поликлиническом, так и на клиническом уровнях наблюдения этих беременных [Малевич К.И. и соавт., 1992; Буйлин В.А., 1997; Володин Н.Н., Румянцев А.Г., Картелишев А.В., 1999-2004].
Одним из весьма перспективных путей решения названных аспектов проблемы ФІШ в настоящее время представляется использование многофакторных лечебно-биологических эффектов неионизирующего низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) красного и инфракрасного диапазонов волн, многие параметры действия которых (общая биоститмуляция системы гомеостаза; цито-мембранопротекция; трофоактивация и трофостабилизация; иммуномодуляция и др.) полностью Козлов В.И. и соавт., 1994; Кузьмина В:Е., 1994; Картелишев А.В. и соавт., 1998-2004; Москвин СВ., Азизов Г.А., 2003].
Подтверждением обоснованнности данного научного постулата являются имеющиеся в литературе результаты нескольких профильных сообщений [Ралидолл С, 1990; Лаговская И.В., 1997; Газазян М.Г., Васильева О.А., 2000; Мохаммед Захер Мансур Гозен, 2004]. Однако эти исследования не имеют четкой системной направленности и в не позволяют в достаточно полной мере осмыслить базисные позиции терапевтических и профилактических механизмов НИЛИ при беременностит с ФПН. Остаются также до конца не ясными медицинская безопасность, показания, противопоказания к проведению низкоинтенсивной лазерной терапии и профилактики (НИЛТ и НИЛП), а также их курсовые режимы, возможные вторичные реакции, катамнестический анализ результатов и др. важные позиции данной проблемы.
Цель собственных исследований состояла в научном обосновании, разработке и внедрении в единую систему оздоровления плода и новорожденного при фетоплацентарной недостаточности (ФПН) концепции и современной лечебной технологии в виде этапной курсовой комбинированной лазерной терапии и профилактики ФПН
Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:
1. Проанализировать в эксперименте безопасность и эффективность низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) в отношении беременных животных и потомства.
2. На базе имеющейся клинико-экспериментальной научной и прикладной информации разработать режимы курсовой комбинированной низкоинтенсивной магнитолазерной терапии (НИМЛТ) и профилактики (НИМЛП) применительно к беременным с фетоплацентарной недостаточностью (ФПН). Для последующей унификации методик НИМЛТ и НИМЛП осуществлять проведение НИМЛТ и НИМЛП с помощью серийных сертифицированных отечественных аппаратов лазерных терапевтических (АЛТ) с использованием рекомендуемой специалистами совокупности лечебно-биологических эффектов НИЛИ постоянного красного [К] (гелий-неоновый свет длиной волны 632 нм, АЛТ «Ягода» или аналог) и импульсного полупроводникового инфракрасного [ИК] (арсенид-галлиевый свет - 890 нм; АЛТ «Мустанг» или «Узор 2К») диапазонов волн, при внутривенном (БЛОК) и контактном (KB) доступах их воздействия.
3. Провести ретроспективный и текущий анализ исходов родов, а также характеристик состояния плодов и новорожденных на фоне стационарной медикаментозной терапии в контрольной группе беременных с ФПН.
4. Изучить в сравнительном аспекте исходы родов, динамику физических параметров состояния здоровья плодов и новорожденных в основной группе наблюдения беременных с ФПН, получивших в комплексном лечении в условиях родильного дома курсовую фармакомагнитолазерную (ФМЛ) модификацию традиционной терапии.
5. Дать в сравниваемых группах по той же схеме динамическую оценку клинико-биохимических и морфо-функциональных параллелей в системе «мать-плацента-плод».
6. Исследовать изучаемые показатели при осуществлении у беременных с ФПН и в группе ее риска активной ФМЛ профилактики на амбулаторном этапе наблюдения и контроля.
7. Провести годовой катамнестический анализ исследованных групп новорожденных детей.
8. На базе полученных результатов, научных выводов и рекомендаций создать применительно к беременности с ФПН рабочую схему единой системы ФЛ оздоровления плодов и новорожденных на амбулаторном и стационарном этапах наблюдения и подготовить соответствующие пособия для внедрения новой лечебно-профилактической технологии в неонатологическую и акушерскую практику.
Научная новизна исследования. Впервые на базе комплексного анализа результатов многофакторного динамического исследования параллелей между клиническими, биохимическими, электрофизиологическими и морфологическими параметрами, характеризующими состояние плаценты, а также здоровья плодов и новорожденных, научно обоснована концепция, создан и внедрен в практику принципиально новый способ оптимизации эффективности их оздоровления при беременности с фетоплацентарной недостаточностью (ФПН) с помощью комбинации фармакологического и лазерного терапевтического и профилактического воздействия. Модифицированный композитный метод предусматривает включение при ФПН в единую систему лечебно-оздоровительных мероприятий этапной курсовой низкоинтенсивной лазерной терапии (НИ КМЛТ) и профилактики (НИ КМЛП) по оригинальной схеме. Научно обоснованы, разработаны и внедрены в практику оригинальные методики и режимы дифференцированного использования комбинированной НИ КМЛТ, и НИ КМЛП (сочетанное использование красного [К] и инфракрасного [ИК] излучения с внутривенным [БЛОК] и контактным [KB] доступом воздействия) по индивидуальным программам.
На базе результатов углубленного анализа динамики клинико-лабораторных параллелей, проведенного в ходе экспериментальных и клинических исследований, на системно-организменном и цито-мембранном уровнях установлен ряд ранее неизвестных закономерностей в лечебно-биологических механизмах НИ КМЛТ и НИ КМЛП при ФПН. Доказаны их полная медицинская безопасность и отсутствие повреждающего действия на систему «мать-плацента-плод-новорожденный», а также выявлено наличие комплекса мощных трофотропных, антигипоксических, сосудотропных и антитоксических эффектов.
Научно обоснованы заключения о том, что КМЛТ-модификация их терапии способствует существенному сокращению количества акушерских осложнений в родах (аномалии родовой деятельности, оперативного родоразрешения и преждевременных родов) и улучшению течения послеродового периода. Также впервые выявлено значительное улучшение антропометрических и биофизических показателей плодов, соматического и неврологического статуса новорожденных, при существенном уменьшении показателей перинатальной заболеваемости и другой патологии новорожденных и детей первого года жизни. При этом доказано, что в основе эффектов модифицированного лечения лежит существенное корригирующие влияние курсовой КМЛТ на фетоплацентарную гемодинамику и морфо-функциональные параметры плаценты, а также на реологические, гемодинамические, иммунологические показатели и параметры кислородного обеспечения организма беременных с ФПН и их плодов.
Приоритетным аспектом разработок являются также и научное обоснование ряда новых параклинических критериев, способствующих на ранних стадиях формирования ФПН, прогнозировать тип и степень ее тяжести, а также 3 степени риска перинатальной патологии. В частности, доказана возможность по особенностям гемодинамики плода определять риск угрозы поражения у новорожденного структур мозга и других систем жизнеобеспечения, а также корригировать на отдельных стадиях терапию, повышая тем самым ее эффективность.
Использование оригинального методического подхода позволило установить ряд маркеров предрасположенности женщин репродуктивного возраста к развитию ФПН и сформулировать алгоритм своевременного выявления данной патологии, а также научно обосновать с помощью оценки комбинации этих признаков индивидуальную степень риска. Разработан алгоритм прегравидарной подготовки таких женщин с включением в комплекс мероприятий кракосрочных курсов лазерного воздействия.
Практическое значение результатов исследования. Впервые внедренная в практику комплексная схема новой технологии дифференцированного этапного курсового фармаколазерного оздоровления плода и новорожденного при беременности с ФІШ инфекционного и неинфекционного генеза, осуществляемого с помощью оригинального комбинированного способа воздействия (БЛОК- и/или ИК-НИЛИ) позволяет существенно улучшить исходы родов, способствует нормализации роста и развития плода, благоприятно отражается на раннем периоде адаптации детей, уменьшает частоту угрозы прерывания беременности, степень тяжести гестоза второй половины беременности, внутриутробное инфицирование, задержку внутриутробного развития и частоту гипоксии плода, преждевременных родов, аномалий родовой деятельности, асфиксии новорожденных, увеличивает устойчивость клеток головного мозга плода к гипоксическим состояниям, что приводит к уменьшению перинатальных поражений и заболеваемости центральной нервной системы у новорожденных и детей первого года жизни и других осложнений (дыхательной, иммунной систем и др.), улучшает физическое и психоэмоциональное развитие новорожденных и детей на первом году жизни. Использование оригинальной схемы низкоинтенсивной магнитолазерной терапии и профилактики (НИМЛТ и НИМЛП) дает возможность реально снизить при ФІШ показатели заболеваемости плода и новорожденного, а также тяжелой перинатальной патологии и смертности. Кроме того, новая технология комплексного лечения достоверно снижает лекарственную нагрузку на организм плода, а также сокращает время пребывания беременных с ФІШ в стационаре, при более высоком общем качестве конечных результатов терапии.
Принципиальной новизной отличаются также и предложенные композиты метаболической коррекции, ориентированные на ведущий синдром, низкоинтенсивную магнитол азеротерапию. Совокупное применение их ускоряет восстановление гомеостатических нарушений, способствует сокращению сроков лечения, при существенно более высоком качестве терапии и полноты реабилитации. Впервые доказана необходимость включения лазерной терапии в комплекс выхаживания новорожденных с тяжелыми перинатальными последствиями ФПН, разработан ее алгоритм и режимы.
Кроме того, доказана возможность активно и с достаточно высокой точностью определить и прогнозировать с помощью комплекса объективных дисметаболических маркерных признаков степень тяжести,
предрасположенности, риска развития ФПН и внутриутробной гипоксии плода.
Названные принципы легли в основу предложенной концепции и структуры в организации службы этапной реабилитации и своеобразной технологии выхаживания у беременных из группы риска по развитию ФПН плодов, а затем и новорожденных.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Оригинальная технология этапной курсовой низкоинтенсивной комбинированной магнитолазерной терапии (НИ КМЛТ), включающей способ сочетанного внутривенного, надвенного и контактного (по органам и биологически активным регионам) воздействий с помощью красного (К) и инфракрасного (ИК) диапазонов излучения, применяемая в стационарных и амбулаторных условиях, существенно улучшает исходы родов у беременных с фетоплацентарной недостаточностью (ФПН).
2. Применение лазерной терапии на этапах беременности с ФПН существенно улучшает течение неонатального периода и развитие детей первого года жизни.
3. Высокая эффективность нового способа терапии и профилактики в комплексном оздоровлении плода и новорожденного при ФПН определяется совокупным положительным влиянием низкоинтенсивного лазерного излучения на метаболические, морфо-функциональные, иммунологические, реологические и гемодинамические показатели гомеостазиса системы «мать плацента-плод» путем нормализации в ней на цито-мембранном уровне энергетического потенциала, кислородного транспорта и обмена клеток с трофотропным и антигипоксическим воздействиями.
4. Важным этапом курсового лазерного воздействия является амбулаторная лазерная профилактика на ранних сроках беременности у женщин с ранее диагностированной ФПН, вне зависимости от отсутствия манифестных форм проявления патологии на момент взятия их под диспансерный контроль.
5. Активное выявление групп риска беременных по развитию ФПН и проведение у них профилактических курсов НИЛИ воздействия следует считать обязательным компонентом в комплексной системе оздоровления плодов и новорожденных.
Апробация работы.
Материалы диссертации с основными выводами и практическими рекомендациями, вытекающими из полученных результатов, неоднократно докладывались и обсуждались на представительных форумах ученых и практических специалистов (педиатров, акушеров-гинекологов и лазерологов); в том числе в период 1996-2004 г.г. - на Международных и Российских конгрессах, съездах, научно-практических конференциях и симпозиумах (см. список публикаций). Апробации материалов работы состоялись по месту службы на объединенной научно-практической конференции Городской клинической больницы им. СП. Боткина (главный врач - заслуженный врач России Ю.В. Воробьев), г. Орла (Протокол № 11 от 16.11.2004 г.), а также на Объединенной научной конференции научно-организационного отдела и лаборатории лазерной диагностики и терапии ГУ НИИ детской гематологии МЗиСР РФ совместно с сотрудниками кафедр акушерства и гинекологии педиатрического факультета, клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии педиатрического факультета с курсом поликлинической и социальной педиатрии ФУВ, клинической генетики педиатрического факультета с курсами клинической генетики и нейрогенетики ФУВ ГОУ РГМУ МЗиСР РФ (Протокол № 2 от 29.03.2005 г.).
Внедрение результатов исследования в практику.
Концепция этапной комбинированной лазерной терапии и профилактики в комплексной системе оздоровления плода и новорожденного при беременности с ФПН внедрена в практику работы Городского медицинского объединения им. СП. Боткина г. Орла. Кроме того, полученные результаты используются также и в учебном процессе, в том числе при обучении студентов, интернов, ординаторов, аспирантов, слушателей ФУВ, ГУ НИИ детской гематологии и на кафедре поликлинической педиатрии РГМУ МЗиСР РФ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 313 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 таблицами, 38 рисунками и двумя схемами. Состоит из введения, 3 глав обзора литературы, 4 глав собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы (412 источников, из которых 310 -отечественных и 102- зарубежных авторов).
Статистическая обработка материала.
Статистическая обработка проводилась с помощью ЭВМ типа IBM PC (Pentium-166). Цифровые данные обработаны методом вариационной статистики с определением средней арифметической величины (М±) и ее средней ошибки (±т), а также достоверности различий сравниваемых величин по методу Стьюдента. Достоверными считали результаты при р 0,05.
Публикации.
Основные положения диссертации опубликованы в 44 тематических научных работах, включая центральные и специализированные профильные издания, материалы съездов, конгрессов, научно-практических конференций и симпозиумов.
Аспекты патогенеза ФПН и классификации степеней ее тяжести
Согласно современым взгядам, ФПН представляет собой достаточно сложный и поликаузальный синдром, возникающий в материнском и плодовом организмах вследствие сочетанного негативного влияния комплекса первичных (наследственно детерминированных) и вторичных (как результат различных патологических состояний) факторов [Вихляева Е.М. и соавт., 1980, 1984; Савельева Г.М., и соавт., 1984-2001; Федорова М.В., Калашникова Е.П., 1986; Горячев В.В., 1990; Клименко П.А., 1990; Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г., 1991; Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Курцер М.А., Гнетецкая В.А., 1997; ]. При этом ФПН характеризуется совокупностью серьезных гормонально метаболических нарушений адаптационно-компенсаторных гомеостатических реакций плаценты и плода на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях [Линников В.И., 1982; Егорова Н.А., 1984; Калашников Е.П., 1986; Нарциссов Р.П., Стрижова Н.В. и др., 1987; Кирющенков А.П., 1989; Михайленко и соавт., 1989; Кулаков В.И, Голубев В.А., 1990; Савельева Г.М. и соавт., 1991]. По мнению ученых, чаще всего к развитию клинико-патохимического синдромокомплекса ФПН приводит сочетание в преморбиде нескольких неблагоприятных факторов и длительное или достаточно значительное воздействие одного из них. С данных точек зрения было сочтено целесообразным проанализировать этот важный аспект проблемы более подробно, ибо в профильной литературе предлагаются разные варианты патогенета ФПН. 1.1. Аспекты патогенеза и классификации степеней тяжести ФПН. При рассмотрении этих вопросов первовочередное внимание следует, вероятно, уделить негативным факторам преморбидной почвы, способствующих формированию ФПН, включая факторы «риска» (ФР). Так, согласно мнению А.Н.Стрижакова и соавторов (1988), основные ФР могут быть подразделены на четыре дополняющие друг друга группы: социально-бытовые; особенности акушерско-гинекологического анамнеза; отягощенный соматический анамнез; особенности течения данной беременности. Причем авторы отмечают, что различные по природе ФР имеют и разную степень значимости повреждающего действия на плацентарную систему, а потому выделяют три степени риска нарушений состояния плода: высокую, которая отмечается у беременных с сочетанным гестозом на фоне преимущественно сердечно-сосудистой и эндокринной патологии, почечной патологии при иммунноконфликтной и переношенной беременности; среднюю, к которой относятся женщины с генитальным инфантилизмом, гестозом средней степени тяжести, многоплодием, имеющим аборты в анамнезе; низкую, которую представляют юные и возрастные первородящие, а также беременные с умеренным многоводием. В дополнение к этим факторам заметим, что в настоящее время не вызывает сомнения также и патологическое влияние фактора неполноценного питания беременной. Так например, Winkler и соавторы (1987) показали, что дефицит кальция, железа, витаминов А, Вь и Вб, фолиевой и полиненасыщенных жирных кислот приводит к задержке развития плода и угрозе прерывания беременности. Кроме того, отрицательное воздействие на плод оказывают курение, прием алкоголя и наркотических препаратов. Суммируя данные позиции, можно сказать, что среди многочисленных факторов риска развития ФПН очень важное значение имеют поздние гестозы, угроза невынашивания, анемия, соматические заболевания матери и негативные экологические воздействия. «2/ В профильной литературе имеется рабочая классификация ФГШ [Калашникова Е. П. и соавт., 1982], основанную, как указывают ее авторы, на этиопатогенетическом принципе и с учетом патоморфоза компенсаторных механизмов. В ней, в соответствии с клинико-морфологическими признаками, выделяются первичная и вторичная формы ФГШ. Отмечается, что первичная форма возникает под влиянием разнообразных патогенетических факторов в период имплантации, раннего эмбриогенеза, то есть до 16-ти недель, и проявляется анатомическими нарушениями строения, расположения и прикрепления плаценты, а также дефектами васкуляризации и нарушениями созревания хориона. А вторичная форма ФГШ развивается после 16-ти недель, на фоне уже сформировавшейся плаценты, вследствие различной акушерской и экстрагенитальной патологии матери, и проявляется нарушением всех функций плаценты, что приводит к развитию хронической гипоксии, недостаточному снабжению плода пластическим, энергетическим материалом и задержке внутриутробного роста. Другие же авторы [Савельева Г.М., Федорова М.В., 1981, 1985; Калашикова Е.П., 1983-1986; Федорова М.В. и соавт., 1984-1990; Савельева Г.М. и соавт., 1991; и др.] различают три формы ФГШ в зависимости от характера поражения плаценты: плацентарно-мембранная недостаточность, при которой уменьшается способность плацентарной мембраны к транспорту метаболитов; клеточно-паренхиматозная недостаточность - нарушение клеточной активности трофобласта; гемодинамическая недостаточность - снижение плацентарного кровотока. При этом основными в развитии представляются гемодинамические и микроцикуляторные нарушения. Показано также, что при ФГШ морфологическим изменениям в плаценте свойственны стадийные изменения. Так, при электронно-микроскопических иссследованиях Эсмуссен и соавторы (1980) на начальном этапе развития ФПН выявили утолщение базальной мембраны ворсинок, увеличение содержания коллагена в ворсинках, уменьшение их васкуляризации, отек капилляров. Следующей стадией было углубление инволютивных процессов в плаценте с повреждениями спиральных артерий в виде чрезмерного утолщения интимы и сужения просвета сосудов, фибриноидной дегенерации и острого артериоза.
Dewolff и соавторы (1980) отмечают, что именно эти изменения приводят к нарушению кровоснабжения плаценты, возникновению инфарктных участков, ишемии и задержки развития плода.
Лечебно-биологические механизмы лазерного излучения низкой интенсивности (НИЛИ)
Исследования данной проблемы, вначале априорные, а затем предметно целенаправленные, привели специалистов к идее решения названных ее аспектов с помощью выясненных к тому времени лечебно-биологических эффектов низкоинтенсивного лазерного излучения. Научной основой для изучения возможностей НИЛИ явилась информация профильной литературы о его многостороннем влиянии на ведущие патогенетически значимые звенья гомеостазиса больного организма во многих областях медицинской практики [Кару Т., 1982, 1987; Гамалея Н.Ф. и соавт., 1988; Корочкин И.М. и соавт., 1984-1996; Картелишев А.В. и соавт., 1990-2004; Малевич К.И. и соавт., 1992; Козлов В.И. и соавт., 1993, 1994; Капустина Г.М. и соавт., 1996; Буйлин В.А., 1997; Москвин СВ., Азизов Г.А., 2003]. И следует подчеркнуть при этом главное обстоятельство. Анализ показал, что совокупность лечебно-биологических эффектов, возникающих на фоне проведения курсовой НИЛИ-терапии, включает все опорные точки генезиса ФПН.
В силу понятных причин, считаем необходимым предварить этих характеристику этих параллелей освещением основных представлений о механизмах НИЛИ, являющихся базой его лечебных эффектов.
В настоящее время установлено, что сущность лечебного влияния лазерного излучения на биологические объекты заключается в следующих явлениях.
В специальной лампе лазерного терапевтического аппарата (АЛТ), генерирующей свечение под воздействием электрического тока, идет усиление электромагнитного светового потока за счет принудительной накачки. При этом образуется и затем испускается наружу в виде яркого светового импульса лавина особых частиц - фотонов или квантов электромагнитного поля - нейтральных элементарных частиц с нулевой массой и спином 1, обладающих энергией. Именно эти кванты лазерного излучения являются переносчиками электромагнитного взаимодействия между поглощающими их заряженными частицами и определенной порции свободной энергии. При воздействии лазерного излучения на структуры биологического объекта их атомы, поглощающие данный диапазон световой волны, переходят в возбужденное состояние за счет энерго- и электромагнитной подпитки и перехода электронов на более высокий уровень активности. Но через весьма короткий промежуток времени (10"6 сек) основная часть возбужденных атомов (ставших химически более активными) возвращается в исходное состояние, испуская и переизлучая при этом кванты (внутренее излучение) на атомы других структур.
Основным моментом в сложном воздействии лазера на патологически измененные биообъекты является восприятие световых лучей фоторецепторами, с последующей трансформацией их молекулярной композиции и физико-химического состояния в соответствии с законами фотобиологии. Их суть в том, что биологический эффект может вызвать свет такой длины волны, который поглощается молекулами и фоторецепторами мембранных компонентов и цитоплазмы клеток. При этом возбужденная светом хромофорная группа фоторецептора передает свободную энергию электронного возбуждения связанному с ней белку и мембране. В результате возникающие при этом энергия и тепло вызывают локальный нагрев фоторецепторов, способствующий переориентации белка и его конформационным изменениям. В частности, активируется молекула гемоглобина, что способствует повышению уровня его загрузки 02 и окси-формы, за счет чего и происходит коррекция кислотродтранспортной функции и этапная ликвидация гипоксических сдвигов. В результате данных процессов также этапно восстанавливается структурная организация и функция мембранно-клеточного аппарата и ликвидируются условия для развития дистрофических поврежджений. Конечным результатом этих сдвигов является расширение пределов адаптации систем гомеостазиса и повышение уровня жизнедеятельности организма, его резистентности к неблагоприятным факторам среды и снижение восприимчивости к различного рода заболеваниям и патологическим состояниям [Кару Т., 1982, 1987; Корочкин И.М. и соавт., 1982-1996; Гамалея Н.Ф. и соавт., 1988; Свиридов СП., 1989; Картелишев А.В. и соавт., 1990-2004; Малевич К.И. и соавт., 1992; Козлов В.И. и соавт., 1993, 1994; Капустина Г.М. и соавт., 1996; Буйлин В.А., 1997; Козлов В.И., Буйлин В.А. и соавт, 1995-1998; Москвин СВ., Азизов Г.А., 2003; Wester, 1980]. Но главными позициями, как это выделено нами, служат три ведущих звена механизмов действия НИЛИ, полностью совпадающие с соответствующими ведущими звеньями механизмов патогенеза ФПН, в виде ликвидации энергодефицита, гипоксии и условий для дистрофических процессов, с энергосберегающими, антиоксидантными и трофортропными эффектами. Данной совокупностью лечебно-биологических влияний не обладает никакая композиция медикаментозных средств.
Основные из этих этапов механима действия НИЛИ на биообъект отображены на приводимой схеме (рис. 2).
Показано, что в результате лазерного излучения, наряду с этим каскадом реакций, в биологическоих тканях образуются свободные радикалы, которые обладают комплексом адаптаптивных и лечебных эффектов. Установлено также, что воздействие лазерного излучения на внутриклеточные структуры строго избирательно, потому что такие биологически активные вещества, как ферменты, гормоны, витамины, имеют свои характеристики поглощения энергии лазерного излучения [Богдашкин Н.Г.,1988; Миляновский А.Н., Луковенко И.Н., 1989; Козлов В.И., Буйлин В.А., 1993; Пешев Л.П., 1993; Бабакова Н.И., 1996; Плетнева С.Д., 1996; Буйлин В.А., 1997; Бабушкина Г.В., Картелишев А.В., 1998-2000; Картелишев А.В., Вернекина Н.С., 2000; Москвин СВ., Азизов Г.А., 2003].
Экспериментальный анализ безопасности и эффективности ПИЛИ воздействия на организм беременных животных и потомство
При этом показано, что НИМЛИ и у новорожденных телят оказывает стимулирующее влияние на выведение из организма кадмия и других тяжелых металлов через кишечник. А в периоде молочного питания их ретенция уменьшалась и за счет повышения экскреции данных металлов с мочой.
Отрицательных результатов не зарегистрировано. Более того, в группе облученных животных заболеваемости не выявлено.
Во 2-й опытной серии исследований была проведена оценка эффективности НИМЛИ при напольном выращивании цыплят-бройлеров в условиях птицефабрики «Новгородская» ЗАО «АПК Великий Новгород». Для более точного учета поедаемости комбикормов и выпитой воды отбирались по 16 голов контрольной (основной рацион) и основной (основной райцион + НИМЛИ) групп цыплят. Наблюдение велось в течение 36 суток. При проведении опытов цыплят-бройлеров облучали однократно в возрасте 1, 7, 14, 21 и 28 сут полупроводниковым ИК АЛТ по оригинальной методике Г.Н.Вязенена с соавт. (2001). Биохимические и морфологические показатели цыплят определяли в ветеринарной лаборатории птицефабрики; взевишавие осуществлялось каждые 7 суток. Уровень гемоглобина анализировпали с помощь. Гемоглобинометра ГС-6 , эритроциты - в счетной камере Горяева, содержание белка в сыворотке крови -оефрактометрическим методом на рефрактометре ИРФ-22. Активность ферментов переаминирования — аспартат- и аланинтрансаминазы (ACT и АЛТ) — по методу Райтмана-Френкеля. Анатомические индексы рассчитывали по методике Б.К. Гиндце. Содержание тяжелых металлов производили по вышеописанному методу в той же лаборатории.
Анализ полученных результатов показал, что НИМЛИ оказывает существенное и достоверное влияние на привесы цыплят в фиксированные отрезки времени. Так, отмечено увеличение выхода наиболее ценных частей тушки: масса грудных мышц составила на фоне НИМЛИ в среднем от 297,1±22,1 до 353,6±12,8 г против 273,4±23,4 г в контроле, а масса бедренных мышц вариировала от 387,4±10,2 до 423,9±23,0, тогда как в контроле -347,4±25,6.
При этом НИМЛИ не оказывает каких-либо негативных последствий как на состояние цыплят, так и на все изученные биохимические параметры жизнедеятельности. Более того в группе цыплят, получивших лазерное облучение, по сравнению с контрольной группой резко сократился (в 4,3 раза) падеж и заболеваемость (в 3,6 раз). Кроме этого, установлено, что НИМЛИ способствовало очищению исследованных мыщц цыплят-бройлеров от тяжелых металлов (Pb, Zn, Си). Следовательно и эти эксперименты указывают на трофотропные и антитоксические эффекты НИМЛИ, а также на улучшение жизнеспособности подопытных животных. Народно-хозяйственную важность данных опытов отражает вывод о возможности мало затратной технологии получения с помощью НИМЛИ более здоровых, полновесных животных и экологически чистой продукции. Таким образом, анализ результатов этих серий экспериментального этапа собственных исследований свидетельствует о выраженном положительном трофотропном и антитоксическом влиянии НИЛИ на состояние здоровья беременных животных, их потомство и на молодняк. При этом гарантирована полная медицинская безопасность применения лазерного воздействия низкой интенсивности. В 3-й серии опытных разработок для эксперимента по изучению влияния НИЛИ на организм беременной и плод были выбраны белые беспородные крысы с учетом возможности относительно быстрого получения потомства, а также свойственного женщинам гемохориального типа плацентации у крыс. Экспериментальные разработки были проведены на 40 здоровых крысах массой 180-240 г, которые содержались в стандартных условиях лабораторного вивария и подразделены на 2 группы: 1-ю - опытную (20 самок) и 2-ю - контрольную (20 самок). Первый день беременности устанавливали по наличию сперматозоидов во влагалищных мазках. Животным 1-й группы начиная с 1-2-го дня беременности воздействовали импульсным НИЛИ ИК (0,89 мкм АЛТ «Узор») на область проекции почек в режиме через день по чрескожной контактной методике. Выходная мощность излучения составила 10 Вт, доза энергии: (Е) - 0,16 х 10 Дж, поверхностная плотность энергии (ГШЭ) - 0,0006 Дж/см", что соответствует средним терапевтическим мощностям, обычно используемым в медицинской практике при лечении больных с различными патологическими состояниями. В дальнейшем из каждой группы по 10 крыс оставили для родоразрешения и наблюдения за потомством, а остальных (по 10 самок) умертвили на 20-21-й дни беременности для оценки эмбриональных показателей. При наблюдении за течением беременности оценивали прирост массы самок в обеих группах. Достоверно этот показатель не отличался: в 1-й группе к концу беременности он составил 91 г, во 2-й - 92 г. При анализе общепринятых параметров эмбрионального материала отрицательного воздействия НИЛИ на развитие плодов в антенатальный период не выявлено. Плодо-плацентарный коэффициент, который отражает гармоничность внутриутробного развития плода, в 1-й группе был 2,25 ±0,14 ед., во 2-й - 2,2± 0,12 ед. (табл. 3).
Динамическая оценка состояния плодов и новорожденных
Необходимо подчеркнуть, что факт выявленных изменений содержания электролитов вне зависимости от характера отмечаемых в это время клинических признаков ФІШ, является достоверным прогностическим признаком высокой степени вероятности формирования у плода клеточной гипергидратации с явлениями отека и набухания ряда важных для жизнедеятельности клеточных структур отдельных тканей (в частности, плаценты и нейронов, и др.), еще до клинического проявления патологических сдвигов в созревании и развитии плода. Данный критерий позволяет индивидуализировать прогноз ФПН и осуществлять раннюю его диагностику. Рассматривая изменения содержания ионов после КМЛТ и медикаментозного лечения, следует предпочтение отдать их совокупному реабилитационному действию, как способу терапии, наиболее полноценно восстанавливающему клеточный метаболизм.
Повышение натрия и снижение калия должно расцениваться как признак прогредиентного течения болезни. И у таких больных требуется проводить более интенсивную терапию ФПН, даже при отсутствии объективных изменений по УЗИ.
Следует подчеркнуть при этом, что с учетом особенностей клеточного обмена, наиболее информативным критерием неблагоприятного прогноза заболевания является сочетанные сдвиги внутриклеточного содержания калия, натрия, кальция и магния. Именно такие сочетанные изменения в виде снижения концентрации калия и повышения натрия, сопровождаемые уменьшением интрацеллюлярного индекса, должны служить дополнительным объективным критерием особенно неблагоприятного прогноза.
Кроме того, мы выявили, что степень тяжести ФПН можно прогнозировать по индивидуальным особенностям нарушений у беременной с ФПН таких показателей электролитного обмена веществ, как совокупный коэффицент отношения их содержания в крови, рассчитанный по следующей формуле: Показатель прогноза » К+ х NaVCa"1-1" х Mg++. Нормативы для величин этого коэффицента составляют 552-719 отн. ед. Как установлено нами, при СВЗРП и легких формах ФПН его величина меньше 550, при тяжелых степенях ФПН, снижении ФПК и метаболическом ацидозе - более 700.
Поэтому данные изменения должны расцениваться как прямое показание к проведению у больного полного объема неотложных мероприятий включающих лазерную терапию. Следует заметить, что сдвиги показателей в крови у наблюдаемых беременных магния были столь же объективны и достоверны.
В данном разделе собственных исследований велась оценка состояния плода у наблюдаемых групп беременных с ФПН до и после их лечения различными способами.
Состояние плода оценивалось по данным биофизического профиля (БФГШ) и кардиотокографического обследовани (КТГ). При обследовании плодов УЗИ в обеих группах исследованных беременных с ФПН выявлено в 1786 случаях (95,2%) продольное расположение и головное предлежание плода, а в 95 случаях (4,8%) диагностировано тазовое предлежание. Гестационному возрасту соответствовали 865 человек (46,5%) и у 1016 пациенток (53,5%) установлен синдром внутриутробной задержки развития плода, в том числе: Гй степени - у 143 (14,2%), 2"й - у 95 (9,5%) и 3"й - у 305 (29,7%).
Показатели БФПП в группе с ФПН до лечения распределились следующим образом: менее 5 баллов - у 214 (11,9%) и 6-7 баллов - 1572 (88%). Удовлетворительную оценку 8 баллов и более до лечения в этой группе не имел ни один плод.
После же проведения разных вариантов лечения показатели БФПП претерпели столь же различные изменения. Так, в контрольной группе (после медикаментозного лечения) БФПП менее 5 баллов было у 385 (27%), то есть по сравнению с исходными данными количество плодов с декомпенсированным состоянием ухудшилось, а компенсированное состояние плодов в пределах 6-7 баллов отмечено у 683 человек (48,6%), но и удовлетворительную оценку получили 354 женщины (24,3%), которой до лечения вообще не было. Следовательно, по сравнению с исходными данными на фоне медикаментозного лечения отмечена положительная динамика: уменьшение количества компенсированных плодов в 2 раза: с 88% до 48,6% и увеличение плодов с удовлетворительной оценкой с нулевого уровня до 24,3%. Кроме того, и синдром ВЗРП после лечения в этой подгруппе диагностирован у 298 человек, что составляет 64,8% по сравнению с исходным уровнем (53,5%). Изменилось и распределение количества плодов с разными степенями СВЗРП: 1-й степени - уменьшилось с 14,2% до 10,8%, а 2-й и 3-й - увеличилось с 9,5% до 18,9% и 29,7% до 35,1%.
Вместе с тем показатели БФПП, изученные после комбинированного лечения беременных с ФІШ путем включения КМЛТ, распределились следующим образом: компенсированное состояние плода 6-7 баллов - у 174 (38,2%) и удовлетворительное - у 285 (61,7%). При сравнении этих показателей с исходным уровнем 0% и 88%, а также по сравнению с результатами традиционного лечения 24,3% и 48,6% отмечено значительное улучшение состояния плода в функциональном плане. Показатели допплерометрии в группе ФПН до и после лечения представлены в таблице 20.
