Введение к работе
Актуальность проблемы. Вирусный гепатит С (ВГС) является растущей проблемой мирового здравоохранения, затрагивая около 170 млн людей, а распространенность HCV- инфекции достигает 20%. HCV - одна из основных причин формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Keefe Е.В., 2008; Geppert С.М.А., 2008 ; Webster D.P., 2009; Nelson D.R., 2009). В России хронический гепатит С (ХГС) остается серьезной социальной и медицинской проблемой, представляя угрозу национальной безопасности страны, поскольку численность больных ХГС приближается к 2 млн. Заболеваемость гепатитом С составляет 12 человек на 100 000 населения, а возраст пациентов обычно не превышает 40 лет (Ивашкин В. Т., 2005; Малеев В.В., 2007; Онищенко Г.Г.,2008; Антонова Т.В., 2010; Белобородова Э.И., 2010; Сологуб Т.В., 2010).
Патогенетические механизмы повреждения печени многообразны, для них характерно развитие цитолиза, воспалительной реакции, с последующим прогрес-сированием фиброза. Подобный сценарий развития патологического процесса, с разным инициирующим агентом, формирует хронические заболевания печени. (Никитин И.Г., 2007). В патогенезе повреждения гепатоцитов значительную роль играет тканевая гипоксия, приводящая к нарушению функций митохондрий, истощению запасов АТФ с активацией свободнорадикальных процессов (Антонова Т.В., Лукьянова Л.Д., 2004; Радченко В.Г., 2005; Сологуб Т.В., 2010). HCV, вызывая оксидативный стресс с повреждением митохондриальной мембраны, снижает активность ферментных комплексов дыхательной цепи, способствуя развитию тканевой гипоксии (Граник В.Г., 2006; Хазанов В.А., 2009; Ripoli М., 2010;). Ги-поксическое повреждение печени обусловлено активными кислородными метаболитами (Klune J.R., 2010), синтезируемыми клетками Купфера. Подавляя антиоксидантную защиту, АКМ способствуют развитию внепеченочных осложнений (Лазебник Л.Б., 2003; Оковитый Ю.Н., 2010; Коваленко А.Л. 2010; Simula М.Р., 2010; BhogalR.H.,2010).
Арсенал лекарственных средств, ориентированных на лечение хронических поражений печени (адекватной моделью является ХГС) включает средства мета-
болической терапии, эффективность которых не всегда достаточна, что послужило основанием для включения митохондриального субстрата (янтарная кислота, сукцинат) в разрабатываемые оригинальные композиции (Коваленко А. Л., 2005). Созданные лекарственные средства Кожока Т.Г. (2007) выделил в фармацевтическую группу, «субстраты энергетического обмена» или «субстратные антигипок-санты». Их действие носит неспецифический характер, уменьшая уровень активных метаболитов кислорода (На H.L.,2010), повышая клиническую эффективность терапии (Гордюшина И.В.,2002; Шептунов И.В., 2006; Качалина Т.С, 2007; Мази-на Н.К.,2009; Клембовский А.И., 2008; Хазанов В.А., 2009; Сологуб Т.В., 2010).
Таким образом, изучение фармакотерапевтической эффективности «субстратов энергетического обмена», включая механизм действия при хронических поражениях печени, роль которой в метаболических реакциях организма исключительна, представляется актуальным и весьма своевременным.
Цель исследования: на основании комплексного клинико-лабораторного, психологического обследования оценить течение инфекционного процесса и влияние на него лекарственных средств, ориентированных на коррекцию митохондриаль-ной дисфункции, у больных хронической HCV-инфекцией.
Задачи исследования: 1.Охарактеризовать механизм действия сукцинат содержащих препаратов при моделировании вирусного, лекарственного и токсического повреждения печени у экспериментальных животных, обосновав их клиническое применение. 2.Изучить особенности течения хронического поражения печени и выявить психосоциальные изменения больных хроническим гепатитом С.
3.Оценить фармакотерапевтическую эффективность сукцинат содержащих препаратов, их влияние на уровень качества жизни и психосоциальную активность больных хронической HCV-инфекцией.
Личный вклад автора в проведение исследования. Автор непосредственно планировала исследование, провела клиническое наблюдение и заполнила необходимую медицинскую документацию, выполнила статистическую обработку экс-
периментальных данных, обобщила результаты, выполненных клинических и лабораторных исследований, провела анализ и интерпретацию полученных результатов.
Научная новизна. На экспериментальных моделях развития поражения печени, инициирующих повреждение гепатоцита разным этиологическим воздействием, охарактеризованы гепатопротективные свойства субстратных антигипоксан-тов, посредством изучения их антигипоксантного/антиоксидантного, мембраноста-билизирующего и метаболического эффектов. Изучена их клиническая эффективность, показано влияние на ферментное звено антиоксидантной системы при хроническом поражении печени, установлено их позитивное влияние на психосоциальную активность больных, что привело к улучшению качества их жизни.
Практическая значимость работы заключается в применении при хронических поражениях печени различного генеза субстратных антигипоксантов с целью коррекции метаболических нарушений, вызывающих повреждения гепатоцитов. Согласно патогенетическим механизмам развития патологического процесса в печени для стабилизации активности ферментативных систем антиоксидантной защиты предложены схемы применения субстратных антигипоксантов с целью минимизации цитолиза, мезенхимально-воспалительного и холестатического синдромов.
Внедрение. Материалы исследования включены в главу «Гепатопротекторы с антиоксидантной активностью при поражениях печени», учебные пособия «Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармакоэкономики» (УМО от 04.06.2007), «Свободнорадикальные процессы и воспаление (патогенетические, клинические и терапевтические аспекты)» (2008). Результаты исследования используются при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедрах инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова, Саратовского государственного медицинского университета им. В.И.Разумовского. Полученные результаты работы внедрены в практическую работу Калининградской областной инфекционной больницы, инфек-
ционных отделений Пензенского областного центра специализированных видов медицинской помощи.
Апробация работы. Основные положения работы доложены на международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, РУДН, 2005). На Юбилейной межвузовской конференции «Молодежная наука и современность» (Курск, КГМА, 2005). На Российском съезде врачей инфекционистов (Нижний Новгород, 2006). На научно-практической конференции «Социально-значимые инфекции», в рамках международной конференции, посвященной 100-тию СПбГМА им. И.И.Мечникова (Санкт-Петербург, 2007). На Ш-й Южно-Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Сочи, 2008). На международных конференциях «Современные подходы к диагностике и лечению в инфектологии» (Харьков, 2007); «Инфекции в практике клинициста» (Харьков, 2008); «Инфекционные и паразитарные болезни в практике клинициста» (Харьков, 2010), «9 международном симпозиуме гепатологов Беларуси» (Брест, 2011).
Публикации. Основные положения и выводы диссертационного исследования опубликованы в 9 научных работах, в том числе в 4-х статьях, рекомендованных ВАК.
Основные положения, выносимые на защиту
1.В патогенезе поражения гепатоцитов, независимо от этиологического фактора, значительную роль играет оксидантный стресс с последующим повреждением ми-тохондриальных мембран и развитием тканевой гипоксии.
2.Сукцинаты при вирусном, токсическом и лекарственном поражения печени оказывают гепатопротективное действие, посредством реализации антигипоксическо-го, антиоксидантного и мембранопротекторного эффектов.
3.Умеренно выраженная активность патологического процесса, преобладание ас-теновегетативного, диспептического синдромов, нарушения психосоциальной активности, формирование синдрома «умеренно выраженной астении» - являются особенностью хронического поражения печени.
4.Субстратные антигипоксанты, подавляя процессы липопероксидации, стабилизируют антиоксидантную защиту, улучшая функциональную активность печени, минимизируют выраженность синдрома умеренной астении, повышая социальную активность больных.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах текста компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, главы материал и методы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. В списке используемой литературы приведены данные 226 источников, из которых 135 отечественных и 91 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 10 рисунками, двумя клиническими примерами.
