Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние, факторы риска и клинические аспекты печеночноклеточного рака 13
1.1. Печеночноклеточный рак в разных странах мира и в России 13
1.2. Факторы риска и их значимость в патогенезе печеночноклеточного рака 15
1.3. Некоторые клинические аспекты печеночноклеточного рака, ассоциированного с вирусными гепатитами 24
Глава 2 Материалы и методы исследования 34
2.1. Характеристика обследованных больных 34
2.2. Методы, используемые в работе 36
2.3. Медико-географические зоны Якутии 43
Глава 3. Заболеваемость печеночноклеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами В и С населения Республики Саха (Якутия) 46
3.1 Заболеваемость населения Республики Саха (Якутия) печеночноклеточным раком 46
3.2. Распространение гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D на территории Якутии 50
3.3. Связь между печеночноклеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами В и С в Республике Саха (Якутия) 56
Глава 4. Клинико-лабораторные показатели печеночноклеточного рака при наличии или отсутствии маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов 59
4.1. Анализ эпидемиологических данных больных печеночноклеточным раком при наличии или отсутствии маркеров вирусных гепатитов 59
4.2. Сравнительная характеристика результатов клинико-лабораторных исследований больных печеночноклеточным раком 64
4.3. Результаты инструментальных методов обследования больных печеночноклеточным раком 70
Глава 5. Влияние гемоконтактных вирусных гепатитов на клиническое течение печеночноклеточного рака 78
5.1. Молекулярно-биологическая диагностика вирусов гепатитов у больных печеночноклеточным раком 78
5.2. Клиническое течение печеночноклеточного рака в исходе хронического вирусного гепатита 82
5.3. Показатели лабораторно-инструментальных исследований у больных печеночноклеточным раком в зависимости от этиологии вирусов 85
5.4. Клинические примеры печеночноклеточного рака 88
5.5. Диагностические критерии печеночноклеточного рака в условиях Якутии 97
Заключение 101
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Список литературы 116
Приложения 141
- Факторы риска и их значимость в патогенезе печеночноклеточного рака
- Распространение гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D на территории Якутии
- Молекулярно-биологическая диагностика вирусов гепатитов у больных печеночноклеточным раком
- Диагностические критерии печеночноклеточного рака в условиях Якутии
Введение к работе
Актуальность темы
Изучение печеночноклеточного рака (ПКР) представляется довольно сложным по сравнению с изучением рака других локализаций, поскольку диагностика этой формы затруднена, а частота распространения всегда была заметно ниже, чем рак желудка, легкого и других органов.
В мире ежегодно регистрируют более 600 000 новых случаев печеночноклеточного рака [Everson G.T., et al. 2002; Caturelli E., Solmi L. et al., 2004]. Смертность от данной формы опухоли занимает третье место среди всех злокачественных новообразований человека [Lai E.C., Lau W.Y., 2005].
Среди регионов России максимальные показатели заболеваемости раком печени отмечаются в республиках Саха (Якутия), Бурятия, Тыва и Тюменской области [Чиссов В.И., Старинский В.В., 1998-2008; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005, 2007]. Наиболее важными этиологическими факторами для развития печеночноклеточного рака являются вирусы гепатита В, C и D [Соринсон С.Н., 1996, 1998; Alberti A., Pontisso P., 1995; Naoumov N.V., Chokshi S., 1997]. По данным К.-П. Майера (2000), печеночноклеточный рак в 70-90% случаев развивается на стадии цирроза печени HBV-инфекции. Другие исследователи [Kasahara A., Hayashi N., Mochizuki K., 1998; Colombo M., 1999] связывают рак печени в 97% случаев с хроническим гепатитом С. В России у больных ПКР маркеры сочетанной вирусной инфекции В и С встречаются в 63,2% случаев [Ивашкин В.Т., 2009].
В Российской Федерации гемоконтактные вирусные гепатиты В и С широко распространены. Общее число больных хроническим гепатитом В и носителей HBsAg составляет около 5 млн., число больных хроническим гепатитом С и носителей вируса гепатита С - не менее 2 млн. человек [Балаян М.С., 1999; Рахманова А.Г., 1999-2006; Онищенко Г.Г., 2000; Лобзин Ю.В., 2000, 2006; Михайлов М.И., 1988, 2003; Шахгильдян И.В., 1999, 2003; Жданов К.В., 2000]. По данным S.J. Нadziyannis (1997), в мире вирусом гепатита D поражено более 10 млн. человек.
Республика Саха (Якутия) считается гиперэндемичным регионом Российской Федерации по распространенности гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D [Алексеева М.Н., 1998-2008; Семенов С.И., 1999; Слепцова С.С., 2003].
Многими исследователями установлено, что схожесть клинико-биохимических проявлений печеночноклеточного рака с хроническими прогрессирующими заболеваниями печени вызывает значительные трудности в диагностике рака печени на ранней стадии заболевания [Мухин Н.А., Лопаткина Т.Н., Абдурахманов Д.Т., 2005; Шапиро В.Е., Карев В.Е., 2007].
Имеющаяся причинно-следственная зависимость между печеночноклеточным раком и инфицированием вирусами гепатитов В, С и D среди населения Республики Саха (Якутия) представляет большую клиническую проблему для раннего выявления этой патологии. Исследования, направленные на изучение проблемы ПКР в условиях Якутии, практически не проводились. Между тем актуальность всех названных выше аспектов проблемы печеночноклеточного рака, ассоциированного с вирусными гепатитами В, С и D, остается чрезвычайной, ибо представляет собой прямую угрозу жизни больных. Все это послужило основанием для выполнения данной работы.
Цель исследования.
На основании изучения клинико-лабораторных данных выявить у больных печеночноклеточным раком при хроническом вирусном гепатите особенности течения заболевания с учетом наличия маркеров вирусов гепатитов для усовершенствования диагностики данной патологии.
Задачи исследования:
-
Провести анализ многолетней заболеваемости печеночноклеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами В, С и D среди населения Республики Саха (Якутия) и оценить связь между ними.
-
Выявить значимые факторы формирования печеночноклеточного рака среди обследованных больных и сопоставить основные клинико-биохимические проявления печеночноклеточного рака при наличии или отсутствии маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D.
-
Охарактеризовать течение печеночноклеточного рака в зависимости от этиологии гемоконтактных вирусных гепатитов с определением генотипов при репликативной активности вирусов гепатитов.
-
На основе углубленного анализа клинико-эпидемиологических данных больных с печеночноклеточным раком разработать алгоритм ранней диагностики данной патологии в группах высокого онкологического риска в условиях Якутии.
Научная новизна.
Впервые показаны особенности распространения печеночноклеточного рака в зависимости от этнической принадлежности, от места проживания, а также циркуляции вирусов В и С по медико-географическим зонам Республики Саха (Якутия).
Определена высокая частота выявления маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D среди обследованных больных, что позволило подтвердить значимое ролевое участие этих вирусов в формировании печеночноклеточного рака среди населения Республики Саха (Якутия). Печеночноклеточный рак у больных без маркеров вирусных гепатитов преимущественно наблюдался у лиц, злоупотребляющих алкоголем, что характерно для населения республики при дефиците ферментов метаболизма этанола в печени – алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы.
Получены данные о более высоких темпах прогрессирования печеночноклеточного рака у больных с гемоконтактными вирусными гепатитами В, С и D, в сравнении с больными раком печени при отсутствии маркеров вирусов гепатитов.
Впервые в республике определены генотипы вирусов гепатитов у больных печеночноклеточным раком, среди которых с наибольшей частотой данная патология имела место при HBV-инфекции, вызванной генотипом D и HDV-инфекции - генотипом I, HCV-инфекции - генотипом Ib.
Установлено особо быстрое прогрессирование печеночноклеточного рака у больных с хроническим вирусным гепатитом D по сравнению с раком печени в исходе вирусных гепатитов В и С, что вероятнее всего обусловлено наличием высокой репликативной активности вируса гепатита D и метастатическим распространением опухолевого процесса.
Практическая значимость.
Для своевременного выявления и адекватного лечения больных хроническими гепатитами, циррозом печени и печеночноклеточным раком необходима организация специальных медицинских экспедиций в наиболее пораженные вирусами гепатитов В, С и D медико-географические зоны Якутии.
Показано, что для ранней диагностики и профилактики печеночноклеточного рака необходимо увеличение кратности диспансеризации больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени с частыми обострениями заболевания и стойкими клиническими проявлениями, а также расширенное комплексное применение лабораторно-инструментального метода исследования с обязательным определением уровня альфа-фетопротеина.
Выделены особенности течения печеночноклеточного рака и группы риска прогрессирования патологического процесса в зависимости от наличия или отсутствия у больных маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов.
Разработан диагностический алгоритм при проведении диспансеризации лиц, относящихся к группе повышенного риска по печеночноклеточному раку в условиях Якутии. Показана необходимость разработки республиканской программы для своевременного лечения печеночноклеточного рака с целью улучшения качества и продолжительности жизни больных.
Положения, выносимые на защиту:
1. Высокий уровень заболеваемости печеночноклеточным раком часто регистрируется среди сельских коренных жителей и коррелирует с частотой широкого распространения вирусных гепатитов В, С и D на территории Республики Саха (Якутия). У больных печеночноклеточным раком при отсутствии маркеров вирусов гепатитов значимой причиной развития данной патологии является фактор злоупотребления алкоголем.
2. Печеночноклеточный рак, диагностирующийся преимущественно на 3-й и 4-й стадии заболевания в исходе гемоконтактных вирусных гепатитов, характеризуется быстрым прогрессированием заболевания, приводящим к грозным осложнениям.
3. При печеночноклеточном раке активность репликации вирусов В, С и D сохраняется вплоть до летальных исходов. Частота развития рака печени высока при генотипе D HBV-инфекции, генотипе I HDV-инфекции, генотипе Ib HCV-инфекции.
4. Степень тяжести течения печеночноклеточного рака вирусной этиологии зависит от активности поражения печеночной ткани вирусами гепатитов, наличия маркеров активной репликации, выраженности признаков декомпенсации функции печени вследствие распространения опухолевого процесса.
5. Исключительная прогностическая значимость определения онкомаркера -фетопротеина, высокий уровень которого встречается у всех больных, делает этот тест необходимым и обязательным в комплексе методов диспансеризации больных хроническим вирусным гепатитом.
Личное участие автора в получении результатов.
Автором проанализированы клинико-лабораторные, инструментальные данные у больных печеночноклеточным раком в зависимости от наличия или отсутствия маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов.
Автор осуществила планирование исследования, принимала непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывала проведение лабораторно-инструментальных исследований, а также совместно с онкологами разработала практические рекомендации по раннему выявлению печеночноклеточного рака среди больных хроническими вирусными гепатитами В, С и D. Автор лично формировала базу данных, проводила их статистическую обработку и обобщение полученных результатов.
Реализация результатов работы.
Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы, Якутского республиканского онкологического диспансера и районных больниц республики.
Материалы работы используются в учебном процессе для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов, для слушателей института последипломного образования медицинского института Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова.
По материалам исследования разработаны и изданы методические рекомендации «Первичный рак печени (профилактика, алгоритм диагностики)».
Апробация работы.
Результаты исследования представлены на заседании Общества инфекционистов Республики Саха (Якутия) в 2005-2009 гг., на Х Лаврентьевских чтениях, посвященных 50-летию Якутского государственного университета (2006), на межрегиональной научно-практической конференции «Преканцерогенные состояния органов пищеварения в условиях Крайнего Севера» (Якутск, 2006), на Х Международной научной школе-конференции студентов и молодых ученых (Абакан, 2006). Результаты работы доложены на II региональной научно-практической конференции «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2007), на XIII Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008). Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на совместном заседании кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии, кафедры физиологии и научно-технического совета медицинского института Якутского государственного университета в феврале 2010 г.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации.
Факторы риска и их значимость в патогенезе печеночноклеточного рака
В настоящее время этиопатогенетические механизмы формирования рака печени изучены недостаточно. Современное развитие экспериментальной онкологии, биохимии, физики, вирусологии и проведение многочисленных эпидемиологических исследований способствовали получению определенных представлений о экзогенных и эндогенных факторов риска развития рака печени.
Известно множество химических канцерогенов, которые могут вызывать в эксперименте опухоли у животных. Даже низкие дозы нитрозосоединения (диметилнитромин) вызывали опухоли печени у экспериментальных животных [80,201].
В зарубежной литературе приведены данные о развитии рака печени при применении а-излучения торотраста, применявшегося длительное время (30-40-е годы) в качестве контрастирующего средства для рентгенодиагностики. Развитие ПКР наблюдалось после латентного периода, составляющего 15-20 лет [195, 214]. Показаны канцерогенные свойства некоторых микотоксинов [143, 191, 192, 204, 221]. Среди них особое место занимает афлатоксин - продукт жизнедеятельности плесневого гриба Aspergillus Flavis [149, 174, 212, 232, 237, 238]. В ряде стран Африки (Мозамбик, Кения и др.) отмечена положительная корреляция между содержанием в пище афлатоксина и частотой возникновения ПКР [184].
По данным А.А. Шайна (1996), одним из ведущих этиологическим фактором является хроническая описторхозная инвазия, определяющая высокую заболеваемость раком печени населения в Тюменской области. Хронический описторхоз является предраком холангиоцеллюлярного рака печени.
К другим факторам, имеющим меньшее значение в Европе и Америке, относят прием оральных контрацептивов, анаболических стероидов, курение [115,230].
Риск развития ПКР нарастает при циррозе печени независимо от этиологии и считается предраковым заболеванием. По данным разных авторов, у больных печеночноклеточным раком цирроз печени встречается частотой от 13 до 90% [31-34, 121, 167, 181].
Многочисленные наследственные заболевания печени, такие как гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит сії -антитрипсина, гликогеноз 1 типа, тирозинемия, различные варианты порфирий и другие являются предполагаемыми факторами в развитии цирроза печени и ПКР. Так, J. L. GoUan и соав. (1998) отметили, что при болезни Вильсона-Коновалова ПКР наблюдался крайне редко, что обусловлено успешным лечением Д-пеницилламином, в то время как нелеченные больные не доживали до развития ПКР вследствие высокой летальности в молодом возрасте.
Вероятность возникновения ПКР у больных циррозом печени, сформировавшимся на фоне гемохроматоза, составляет около 40% в течение жизни [221], более низкий риск возникновения (менее 10%) наблюдается у больных первичным бил парным циррозом печени [9].
Прием алкогольных напитков упоминается многими авторами в числе факторов, способствующих развитию рака печени [220, 230, 238]. По данным F.X. Bosch и соавт. (1999), в Германии ведущим фактором риска развития рака печени является алкоголь. В Северной Европе и Северной Америке риск развития ПКР в 4 раза выше среди больных алкоголизмом, особенно у пожилого возраста [142]. Частота цирроза печени среди больных, злоупотребляющих алкоголем, составляет 10-20% и увеличивается в зависимости от стажа злоупотребления алкоголем. Поэтому особенно высок риск формирования ПКР в старшей возрастной группе (старше 60 лет) [54]. Алкоголь играет кофакторную роль в канцерогенезе у больных с циррозом печени при наличии вирусной инфекции и является основным и независимым фактором, индуцирующим быстрое прогрессирование хронического гепатита до цирроза печени и развитие ПКР [57, 59, 76, 96, 107, 206].
Однако рак печени может развиваться и в нецирротической печени, особенно при хроническом гепатите или носительстве HBsAg в регионах, где отмечается высокая частота врожденной HBV-инфекции вследствие вертикального пути передачи вируса от матери к ребенку [129, 165, 166]. Известны наблюдения ПКР в молодом и детском возрасте [156, 219].
Риск возникновения рака печени значительно выше у мужчин, чем у женщин, что, скорее всего, связано как с особенностями образа жизни, т.е. потреблением алкоголя и курением, большей частотой развития цирроза печени и носительством HBV и HCV-инфекций, так и с гормональным профилем мужчин.
С эндокринологической точки зрения, в патогенезе ПКР доказана стимулирующая роль стероидных гормонов но, с другой стороны, метаболит эстрогенов 2-метоксиэстрадиол, образующийся в печени, ингибирует рост рака печени in situ [105, 111, 186]. В настоящее время установлено, что сахарный диабет и ожирение, особенно если они сочетаются с HBV или HCV-инфекциями или алкогольной болезнью печени, относятся к факторам риска формирования ПКР [231].
Наличие нескольких факторов риска печеночноклеточного рака обуславливает увеличение его частоты, развитие опухоли в более раннем возрасте и быстрый рост опухолевой массы.
Печеночноклеточный рак представляет интересную модель для изучения молекулярных аспектов опухолевого процесса, поскольку один и тот же тип опухолей индуцируется как ДНК-содержащим (HBV), так и РНК-содержащим (HCV) вирусом.
Гепатоканцерогенез рассматривается как длительный многостадийный процесс, в основе которого лежит патологическая пролиферация клеток, сочетающаяся с повреждением их генома. Показано, что риск развития ПКР особенно высок у больных циррозом печени с гистологическими маркерами высокой пролиферативной активности и дисплазии гепатоцитов [167].
В настоящее время на молекулярно-генетическом уровне наиболее изучены 4 патогенетические механизмы формирования печеночноклеточного рака, которые являются универсальными для любого этиологического фактора, повреждающего печень.
Первый механизм опосредован геном р53 (локализован в 17р хромосоме) и представляет собой ответ на повреждение ДНК (апоптоз, дифференцировка, ангиогенез и др.) и обеспечивает супрессию опухолевого роста. Частота мутации гена р53 при печеночноклеточном раке варьирует от 15% в Европе до 42% в Китае, составляя в среднем около 30%. Но в то же время мутации указанного гена встречаются в рамках различных заболеваний печени, прежде всего, вирусного характера [140, 146, 179]. При HBV-инфекции экспрессия гена р53 регулируется вирусным Х-геном, что является одним из механизмов канцерогенеза при вирусных инфекциях [118].
Распространение гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D на территории Якутии
В настоящее время накоплена обширная информация, содержащая сведения о факторах риска, играющих определенную роль в формировании печеночноклеточного рака. Установлено, что среди этиологических факторов наиболее важными для развития ПКР являются вирусы гепатитов В, С и D [41, 74, 140, 162, 208,224, 233, 234].
В данном исследовании проведен анализ показателей гемоконтактных вирусных гепатитов населения Республики Саха (Якутия) как основных факторов, влияющих на высокую частоту заболеваемости печеночноклеточным раком.
На протяжении десятилетия в Республике Саха (Якутия) показатели носительства вируса гепатита В были высокими по сравнению с таковыми на территории Российской Федерации. Уровень носителей HBsAg в PC (Я) превышал в 1996 г. в 3,0 раза, в 1999 г. - в 3,6 раза соответствующие показатели по РФ. Из рисунка 3.2.1. видно, что, начиная с 2000 г. отмечено отчетливое снижение показателя носительства. К 2007 году уровень носительства HBsAg в PC (Я) снизился в 4 раза (55,8%ооо) по сравнению с первоначальным уровнем (245,6%ооо)- Однако, несмотря на снижение показателей в динамике, в целом их уровень в PC (Я) остается высоким.
Проведенный анализ распространения носителей HBsAg по медико-географическим зонам Якутии представлен в таблице 3.2.1.
Как видно из таблицы З.2.1., достоверно значимые интенсивные показатели были отмечены в заполярной зоне (321,9±19,8%ооо) и крупных городах (279,4±7,7%ооо), значения которых в 1,5 и 1,2 раза, соответственно превышали среднереспубликанское значение (224,4±4,9%0оо) Средний уровень носительства наблюдали в центральной и западной Якутии (156,5±9,1 и 152,2±12,4/оооо соответственно). Низкие показатели носительства зарегистрированы в зоне восточной Якутии (50,3±11,0%ооо), где его уровень в 4,5 раза был ниже среднереспубликанского показателя.
Больные хроническим гепатитом, а также носители антител к вирусу гепатита С являются источниками распространения HCV-инфекции в популяции. В последние годы в мире HCV-инфекция приобретает большое социально-экономическое значение. В РФ официальная регистрация вирусного гепатита С органами Госсанэпиднадзора началась с 1994 г.
Подъем носительства антител к вирусу гепатита С на территории Якутии наблюдался с 1996 г. по 1999 г., показатели достигли 188,4%ооо, что превышало в 2,0 раза данные по Российской Федерации. В последующие годы отмечалось существенное снижение уровня носительства на фоне их стабильного повышения на территории РФ. Показатель носительства антител к вирусу гепатита С в Российской Федерации превысил в 2007 г. в 1,8 раз данные по Республике Саха (Якутия) (рис.3.2.3.)
Распространенность носительства антител к вирусу гепатита С по медико-географическим зонам имела неравномерный характер.
Высокие показатели были отмечены в крупных городах (210,8±6,7%ооо), которые в 1,8 раз превосходили среднереспубликанское (118,5±3,6%ооо)- Среди населения остальных зон показатели были статистически ниже среднереспубликанского, а в западной Якутии он составил 6,4±2,5%0оо, что более чем в 18,5 раз ниже среднего показателя по республике (табл. 3.2.2).
Такой разброс регистрации показателей в некоторых сельских зонах Якутии можно объяснить нерегулярным использованием иммунологических тестов для верификации вирусного гепатита. Об этом свидетельствует высокий уровень регистрации случаев носительства антител к вирусу гепатита С среди населения крупных городов Якутии.
В разных медико-географических зонах регистрация носителей HBsAg и антител к вирусу гепатита С зависит от качества серологической верификации вирусов гепатитов и уровня проведения лечебно-профилактических мероприятий в городах и сельской местности.
В отдельные годы высокую частоту выявляемое носительства гепатита В среди населения республики можно объяснить проведением скрининговых исследований выездными медицинскими экспедициями и открытием новых иммунологических лабораторий в районах республики.
Официальная статистика не учитывает данные о заболеваемости хроническим гепатитом D и больных циррозом печени вирусной этиологии, поэтому о распространенности этой инфекции и циррозов печени можно судить лишь по данным отделения вирусных гепатитов ЯГКБ.
Под нашим наблюдением за период с 1999 г. по 2005 г. находилось 2948 пациентов, из них 1886 больных с хроническими формами гепатитов и 1062 больных циррозом печени. Среди госпитализированных лиц основную массу составили (70%) больные из г. Якутска и его пригородов. Значительным было число заболевших из центральных районов республики (Усть-Алданский, Хангаласский, Мегино-Кангаласский, Чурапчинский, Намский, Горный) и из вилюйской группы районов (Нюрбинский, Вилюйский, Верхневилюйский). В названных улусах регистрируется высокий уровень заболеваемости вирусными гепатитами В, С и D. Среди больных преобладали лица коренной национальности (68%).
За этот период наблюдения в структуре хронических вирусных гепатитов и циррозов печени преобладали в 40,8% случаев больные с ХГВ и в 35,3% пациенты с XTD. Среди больных циррозом печени удельный вес цирроза печени в исходе хронического гепатита D составил в 48,3% случаев (рис.3.2.4).
Анализ заболеваемости пациентов показал, что хронический гепатит выявлен преимущественно у лиц в возрасте до 29 лет (51,9%). Следует отметить, что у данной группы больных в 11,4% случаях диагностирована цирротическая стадия заболевания. Начиная с возрастной группы 40-49 лет преобладал цирроз печени (рис. 3.2.5).
Молекулярно-биологическая диагностика вирусов гепатитов у больных печеночноклеточным раком
Анализ молекулярно-биологической диагностики вирусов показал, что среди 38 обследованных больных на фоне формирования печеночноклеточного рака сохранялась репликативная активность вирусов (табл. 5.1.1).
Анализ показал, что более чем у половины из 17 обследованных больных с XTD репликативную активность проявляла РНК HDV, и только в трети случаев обнаружили микстрепликацию - РНК HDV и ДНК HBV. После тестирования сывороток крови более чем у 2/3 из 13 больных с ХГВ выявили активность ДНК HBV, а в каждом четвертом случае на фоне положительных HBsAg и а-НВс-суммарных отсутствовала репликация HBV-инфекции. Репликативная активность вируса гепатита С была сохранена у всех 8 обследованных больных раком печени при ХГС. Данные приведенные в таблице 5.1.1, указывают на необходимость использования противовирусной терапии больным ПКР.
Генотипирование изолятов вирусных гепатитов проведено в образцах крови у 13 из 38 обследованных. При исследовании вирусного гепатита D из числа 5-ти обследованных с микстрепликацией ДНК HBV и РНК HDV у 3-х больных вирус В представлен генотипом D, у 2-х больных - генотипом А и у этих больных изоляты вируса D принадлежали в 3 случаях к I и в 2-х - к II генотипам (табл.5.1.2).
Из 6 больных с репликацией ДНК HBV изоляты вируса у 4 пациентов принадлежали к генотипу D, у 2 больных - к генотипу А. Серогенотипирование изолятов HCV было проведено 3 пациентам, у которых был обнаружен РНК HCV генотип lb.
Таким образом, среди 11 обследованных больных с репликацией ДНК HBV преобладал генотип D (63,6%) над генотипом А (36,4%). При репликации РНК HDV обнаружен генотип I в 60% случаях, генотип II - в 40% случаях. Изоляты РНК HCV у 3-х больных были представлены генотипом lb.
По данным М.Н. Алексеевой и С.С. Слепцовой (2003), в Республике Саха (Якутия) среди больных ХГВ генотип D был обнаружен в 38,0% случаев, генотип А - в 24,1%, генотип С - в 24,1%, а у больных с ХГС в 66,7% случаях выявлен генотип lb HCV-инфекции. По результатам СИ. Семенова (1999), у больных с XTD генотип I HDV был выявлен в 48,9%, генотип II HDV - 51,1% случаев.
Основываясь на данных серологических и молекулярно-биологических исследований, пациенты были распределены на 3 группы (рис. 5.1.1).
Первую группу представили 48 (38,4%) больных с развитием рака печени в исходе хронического вирусного гепатита В. Во вторую группу вошли 41 (32,8%) больной в исходе вирусного гепатита С. Третью группу составили 36 (28,8%) больных раком печени при XTD.
При распределении больных по возрастным группам (рис.5.1.2), высокая частота рака печени в исходе XTD была отмечена у больных в возрастной группе 40-49 лет (52,8%), в исходе ХГВ - в возрасте 50-59 лет (37,5%) и на фоне ХГС - в группе 60-69 лет (53,7%).
Полученные данные свидетельствуют о высокой инфицированности молодых лиц вирусом гепатита D и неуклонно прогрессирующем течении заболевания, приводящие к летальному исходу больных до формирования рака печени, поэтому заболевание в исходе XTD в старших возрастных группах практически не регистрируется.
При оценке предполагаемого срока инфицирования вирусом гепатита до формирования рака печени у больных с XTD прошло в среднем около 19,7±2,2 лет. У больных с ХГВ и С средний период почти был одинаковым - 21,4±4,6 и 21,3±4,7 года, соответственно (рис 5.1.3).
Таким образом, высокая репликативная активность вирусов гепатитов В, С и D сохраняется среди больных печеночноклеточным раком, ассоциированным с вирусными гепатитами. Установлено, что печеночноклеточный рак наиболее часто развивается у больных с HBV-инфекцией, вызванной генотипом D и HDV-инфекцией - генотипом I, HCV-инфекцией - генотипом lb. Заболевание диагностировалось в социально-значимых возрастных группах населения и формировалось в среднем через 20,1±4,6 лет от момента инфицирования вирусами гепатитов.
Диагностические критерии печеночноклеточного рака в условиях Якутии
В последние годы печеночноклеточный рак становится серьезной проблемой клинической онкологии и гепатологии ввиду прогрессивного увеличения его частоты и трудностей ранней диагностики. В то же время при своевременной диагностике рак печени считается вполне излечимым заболеванием при использовании широкого спектра различных лечебных мероприятий. Трудности начального этапа диагностики опухолевых поражений печени в первую очередь обусловлены скудной симптоматикой и недостаточной информативностью общеклинических методов исследования.
Для улучшения своевременной диагностики ПКР нами был разработан алгоритм ранней диагностики, который рекомендуется для применения врачам первичного звена практического здравоохранения. Методическая рекомендация «Алгоритм ранней диагностики печеночноклеточного рака в условиях Якутии» разработана с учетом рекомендаций ведущих специалистов по данной проблеме в региональных условиях Якутии (рис. 5.5.1).
На современном этапе развития медицины выявление ПКР на ранней стадии должно осуществляться с применением доступных высокочувствительных онкомаркеров и лучевой диагностики при проведении скрининговых программ в группах высокого онкологического риска, когда возможно применение радикальных методов лечения.
При подозрении больных на образование печени во время комплексного обследования необходимо установление причинно-значимых факторов риска. Поскольку известно, что ПКР является наиболее частым осложнением и причиной смерти больных циррозом печени в исходе хронических вирусных гепатитов В, С и D. Следовательно, у данной группы больных следует провести этиологическую верификацию сыворотки крови на наличие серологических маркеров вирусных гепатитов с последующим определением вирусной активности методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
В клинической практике единственным маркером диагностики ПКР является определение а-фето протеина (АФП). Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени скрининг у лиц с повышенным риском развития рака печени включает проведение УЗИ печени в сочетании с определением уровня сывороточного АФП каждые 6 мес.
Вместе с тем в связи с поздним обращением пациентов в ЛПУ, важное значение приобретает клинико-эпидемиологический скрининг лиц с хроническими вирусными гепатитами В, С и D, ранняя диагностика и лечение ХВГ, диспансеризация больных с данной патологией.
Наиболее действенной профилактикой ПКР является исключение тех факторов, которые вызывают хронические заболевания печени. К ним, прежде всего, относятся вирусы гепатитов, злоупотребление алкоголем. Известно, что универсальная вакцинация против гепатита В является эффективным способом профилактики у вакцинированных как от хронического вирусного гепатита В и D, так и от цирроза печени и, собственно от печеночноклеточного рака. Вакцина против гепатита В является первой противораковой вакциной в мире.
Результаты широкомасштабной иммунизации гепатита В позволили рассматривать вирусный гепатит В как управляемую инфекцию. В ближайшие десятилетия снижение хронических форм вирусных гепатитов и циррозов печени реально будут повлиять на частоту формирования рака печени на территории Якутии.
На фоне проведения с 1996 г. целевой региональной программы «Профилактика вирусного гепатита В в Республике Саха (Якутия)» удалось значительно снизить заболеваемость данной инфекцией с 2000 г. по 2007 г. в 4,3 раза (с 20,1 до 4,7 на 100 тыс. населения соответственно) (рис.5.5.2). Как видно из рисунка, в динамике отмечается положительная тенденция к снижению заболеваемости ПКР в 2007 г. 14,6 в сравнении с 2000 г. 16,2 на 100 тыс. населения.
В за период с 2000 г. по 2007 г. в Республике Саха (Якутия) Учитывая то, что подавляющая часть ПКР носит вирусный генез, лечение хронических вирусных гепатитов В, С, D современными противовирусными препаратами может существенно снизить заболеваемость печеночноклеточным раком (пегилированный интерферон-а, рибавирин, аналоги нуклеоз(т)идов -ламивудин, энтекавир, телбивудин, адефовир и др.).
Активная диспансеризация больных с хроническими вирусными гепатитами В, С и D с проведением адекватной противовирусной терапии, в дальнейшем, приведет к снижению частоты заболеваемости печеночноклеточным раком в популяции. Для нашего региона чрезвычайно важна разработка республиканской программы для своевременного лечения печеночноклеточного рака с целью улучшения качества и продолжительности жизни больных.
