Введение к работе
Актуальность' проблеми. За последние гола а научной я практя-чесхой педиатрия а реализация проблем, свяэанних с перинатальными гипоксиями плода н новорожденного, достигнута значительней успех», что позволило сформировать новые концепцій» з тактике в стратегия, профилактике, терапии я реабилитации данных состояний (К.А.Сотни-кова, IS88, З.А.Таболиа, 1989, Н.ИЛабалов,і=-„, —an U.S.1985, Sanaan N.A. e.a. 1987). Однако достягнутвв успеха не исключала актуальность данной проблема, поскольку до настояявго времени а структуре перинатальной патологии анализ мру в&& феномен занимает ведуиее место, не только первично обусловливая различные наруае-ная в организме плода а новорожденного, но и создавая реальные аредпосЕлюж для различных заболевание, ранней инвалидизацти детей, снижения иг хндекса здоровья, нарушения социальной адаптация за счет различііях реэидуалькяг отягодаших последствии данного синдрома (В.К.Воган,1987, В.М.Крылов с соаэт.,1990, О.И.Бараяшев,199Г). Особое значение данная проблема имеет для недоноаенинх новорожденных. Незрелость процессов жизнеобеспечения недоношенных за счет недостаточной дифференцировкя тканей, органов и систем, в том числе н незрелость структурно-функциональной организации клеточных мембран (Ю.В.Вельтнаев,І984), создает более шраженнуо напряженность адаптации недоношенных к внеутробной жизни а гипоксии. Все это предопределяет необходимость дальнейяего изучения различных проблем, связанных с перинатальными гипоксиями плода и ноэороз-денных, и в том числе недоношенных. В данном плане наиболее приоритетным и перспективным направлением могут быть дальнеЯзше углубленные исследования аспектов патогенеза перинатальных гипоксии и различных клинико-патосяэиологических изменений в организме больных детей, ибо только с атих позиций возможна дальнейшая разработка ноеых патогенетически детерминированных принципов профилактика, терапии, реабилитации новорожденных с последствиями перинатального гатокспчоского пораженая организма.
Одной вэ ведуаих хонцеацяй совреаенной патологии является обоснование различных патологических состояний з организме с позиций адаптологза, основанной на методологических а методических прянцитах взгетологан, биоритмологии я ыембранологни, которые сос-тазляят основу физиология и патология функциональных систем орга-кззиа по П.К.Аяохвну (1975). Иеханизш адаптации имепт иерархиче-
ciryr структуру, однако по имевшимся в настоящее время даннш высаие и промежуточные механизма системы адаптации реализуют в конечном итоге свой вффект через структурно-функциональную организацию клеточнкх мембран (В.Т.иваЕкин с соавт.,1987, С.В.Конев, 1987, Д.С.Саркисов,1987, В.И.Крылов с соавт.,1989,1990). Среди патофизиологических механизмов повреждения клеточках мембран имеет значение индуцяруиаее действие гипоксии на функциональную перестройку липидного бислоя, изменение активности ферментов трансмембранного транспорта, активности лиэосомалышх вкзимов, усиление процессов переписного окисления хвпадов (Del), влияние на антиоксидантнве система.
їункционаяьнме системи в организме, являющиеся структурными компонентами процессов адаптации, формируются на основе определенных биоритмов. Бержитальшю гипоксии могут создать иредлоаилжж для задержки формирования хронобнохогнческон организации функцво-нахьнвх и межфункциональннх систем, обеспечивахдих процесса жизнедеятельности организма, ж также оптимальний режим становления и функционирования адаптивных процессов на различных уровнях организма, ковсрожденяха детей.
Цель настоящего исследования, изучить с позиции клмнкчесЕОи мембранологик, вегетодогин, биоритмологии и в конечном итоге адаптологии кхинпко-пагсгенетические аспекты перинатальной гипох-Стп у плодов и новорожденных с последуюаей разработкой патогенетически детерминированных новых принципов коррекции данных состояний.
Задачи исследования. I. Исследование состояния напряженности адаптивных механизмов и показателей соотношения констант симпа-то-адреналовых» паресимпатических, гуморальных структур вегетативной нервной системы в организме у новорожденных с последствиями перинатальное гипоксии в зависимости от характера формирования патологии и клинических ее проявлений.
-
Проведение анализа структурно—функциональной организации клеточных мембран во взаимосвязи с особенностями вегетативного статуса организма у новорожденных с последствиями перинатальной гипоксии.
-
Исследование значимости я преемственности процессов переписного окисления лкпидов и лизосомалышх ферментов в процессах структурно-функциональной дестабилизации клеточных мембран у новорожденных с последствиями перинатальной гипоксия.
-
Проведение анализа функционального состояния различных звеньев антиокскдантноЯ снстекы заняты структурно-функциональной организации клеточных аеыбргн у новороаденных с последствиям перинатальной гапонсия во взаимосвязи с особенностями вегетативного тонуса оргЕнязка.
-
С позиция современные методических и аетодологичесяях концепция биоритмологии исследование состояния кронобнологкпесной организации «ёханизмоз адаптация я анализируемых констант гоыео-стаза у новорозденньх с последствиями перинатальной гипоксии. Оттенка роли материнских махроритыоз з реализации перинатальной гипоксии плода н новорожденного.
о. Обоснование целессобразноста применения и эффективности в составе ксіеїлексной терапии последствий перинатальной гипоксии у новорожденных препаратов с первя'чныя я вторичным меыбраностаби-яязирушин фармакологическим еЗфекто».
Научная новизна. 3 настояаеЗ работе впервые проаналнзированч слинихо-диагносгичеекке аспекта последствий перинатальной гипоксии у новорожденных с позиций хляняческой мекбранологип, вегего-логта, биорхтїгалог'ля а адаптологни з целом. При этом установлено, ч?о однійі кз последствий перинатальной гыюхекм.у плода я ноїо-роаденного является нарушение структура ззаиыоотксаениЭ еимпато-адрчналоенх, «хгепат.чцескнх и гуморальных з-еханизлюв, обеелечавнз-гих форггрозанне адаптационного разреза s организме новорожденных. Параллельно выявлено такте чарутеє-га* логично" структури коррвяя-тиБккзс ззайкоотнезенкй иезду указалгаух мехакигкгля вегетативной * нерьксЯ система (ЕЧС). Для теоретической я прикладной ивеиатоло-г;;и имев? суяестзенкса значение данные о взаимосвязи клинические проявлений, течения я исходов последствий перинатальной і^ипонс:»! у новорожденных ст структурно-функциональной организации ведущих механизмов ВИС, обеслгтаваїиих вегетативный статус процессов жизнеобеспечения. Абсолютно ковшик для несяатологйи представляются результати о характере взаимосвязей между гасшики, промежуточными п кокечньз.-і зйректорньаи (па мембранном уровне) структурами формирования адаптационных процессов в организме новорожденных с последствиями перинатальной гипоксии. 3 работе доказано также, что одним из ведунах механизмов патогенеза последствий перинатальной гипоксия язляетсп структурно-функциональная дезорганизация ялетоиных мембран, причем характер и особенности &тих изменений
- б- ..-
зависят от формы гипоксии (острая, смеаанная и хроническая) и о? тяжести патологии. Новыми для научной к практической неонатологии являются данные о том, что первым этапом структурно-функциональной зашиты клеточных мембран от факторов агрессии,* которые формируют явления гипоксии, является именно реорганизация стереохимя-ческой асснметрии клеточных мембран, за счет активации кинетики липидов в структуре липидного бислоя по типу "влип-йлоп". Представляются абсолютно новкии также данные о фазовой характеристике иетаболизма шиффовых оснований в условиях дксиетаболических изменений в организме, связанных с гипоксией. В работе впервые установлено, что недостаточность шифф-реакций в нейтрализации перекис-ных альдегидов для новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию, является елементом дисадаптацик. Важным аргументом в понимании патогенетических основ перинатальной гипоксии и практической реализации данной проблемы явились данные о существенной роли процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и избыточной активности эндогенных дизосомальных ферментов (фосфолипазы, эндопепти-дазы, кислой фосфотазы).
Абсолютно новім для неонатологии явились данные о взаимосвязи активности, преемственности ыембрано-дестабилизируших процессов с учетом особенностей вегетативного обеспечения организма и во взаимосвязи с биоритмологическими закономерностями процессов аизнеобеспечения. Для поникания аспектов патогенеза последствий перинатальных гипоксии и выработки рациональных принципов профилактики и терапии представляют большое значение денішє, которые с позиций теории функциональных .систем П.К.Анохина позволили объединить юс в единый континиум. Существенный вклад в развитие научных основ неонатологии представляет и*оги исследований об особенностях биоритмологической организации процессов формирования адаптивных реакций на высших, промезуточных и конечных уровнях систем гемеостаза. Новое понимание в теории патогенеза развития перинатальной гипоксии представляют данные о роли иинифазовых состояний материнских иакроритмов.
Практическая значимость работы. По результатам настоящих исследований длч практического здравоохранения имеют значение данные, позволявшие расширить объективное тестирование тяжести состояния детей с перинатальной гипоксией, прогнозировать течение и исход патологии, а также своевременно коррегировать комплекс
лечебно-реабилитационных мероприятий. Результаты настояних исследований значительно расзиряст возможности лечебно-реабилитацкон-кыг мероприятий за счет обоснования целесообразности применения препаратов с антиоксидантним фармакологическим эффектом, ингибиторов трансмембранного тока кальция, блокаторов патологической активности лизосом&лькых ферментов. Результаты биоритмологических исследования является перспективной основой для прогнозирования степени риска перинатальной гипоксия плода и новорожденного, выявляют конкретные критические временные точки как на протяжении периода новорожденное, гак и в различное время суток.
Результаты исследований особенностей вегетативного обеспечения новорожденных с перинатальной гипоксией представляют собой основу для разработки индивидуального хрономонигориига при контроле за состоянием детей, а также принципов хронофармакологических подходов к терапии и реабилитации детей с данной патологией.
Положения, выносимые на аа'зиту. I. Существенным итогом перинатальной гипоксии у новорояденных представляется состояние напряженности адаптивных механизмов вплоть до дисадаптационного срыва вегетативного статуса в организме новорояденных, в основе которых лежат процессы разбалансировки взаимоотношений между сим-патоадреналовыми, парасимпатическими и гуморальными механизмами ШС, что предопределяет, в своп очередь, нарушение взаимокоррелл-ционных связей между высшими, промежуточными и конечными (на мембранном уровне) структурами в обеспечении адаптационных реакций в организме новорожденных детей с последствиями.перинатальной гипоксии.
2. Одним кз ведущих патогенетических механизмов формирования
клинико-патофиэиологических проявлений перинатальной гипоксия,
являются мембранодестабилизируюзие процессы, обусловленные акти
вацией процессов ЮЛ н лизоссмальных ферментов.
Изменения структурно-функционального статуса клеточных мембран при перинатальных гипоксиях у плодов и новорожденных коррелируют с характером гипоксии, тяжестью, фазой процесса, а также регламентированы механизмами вегетативного обеспечения организча, реализация которых в свою очередь тесно связана с особенностями биоритмологической'Структуры организма матери и соответственно плода к новорожденного.
3. Вахнейвим латогенетичееккы механизма* в реализации послед
ствий перинатальной гипоксии является феномен дефицита антиокси-
_ 8 -дантной системы организіт ребенка на различных уровнях ее иерархической структуры.
4. Применение в составе кошдеасноЭ терапии перинатальной гипоксии у новорожденных препаратов с Бегеготропкыы, а также первичным ыембраностабклкзкругеэш и антиоксиданткым эффектом патогенетически обосновано, поскольку данная патология представляет собой комплекс мембранопатологических проявлений аспектов десинх-роноза и дисадапгации, обусловленной функциональной несостоятельностью вегетативной нервной скстеиы.
Апробация работы. Материалы диссертации доловены на научно-практических семинарах неонатологов г.Таакента (І988-І99І гг.), на Всесоюзной конференции "Биохимия - медицине" (Ленинград,1988), на Ш съезде педиатров Узбекистана (Таажент, 1988), ЇУ съезде детских врачей Казахстана(Алма-Ата, 1989), Ш Всесоюзной конференции по хронобиологии к хроноиедиціше {Москва-Тавхент, -1990), Ш съезде акушер-гинекологов Узбекистана (Тазкент, 1990)і I съезде врачей Туркменистана (Апхабад, 1991), Всесоюзной конференции "Патология вегетативной нервной системи" (Таакент, 1991), мєккафедрель-ной научной конференции кафедр педиатрии Ташкентского Института усовершенствования врачей (1992 г.). Результаты проведенного исследования внедрены в клин^ческув практику отделений патология новоровденішх и недонопеннъсци отделения реанимации новорожденных неонатологкчесного центра г.Ташкента я в областях Республики Узбекистан, отделения новорожденных клиник И1И Педиатрии и НИК Аку-иерства и Гинекологии Республик* Узбекистан. Результаты исследования используется в постдиплоыном обучении врачей на кафедре ньо-натологин Таккентского института усовершенствования врачей
Во итогам работ» опубликовано 20 печатных работ, из них две методические рекимендацяи.
Сбьеы и структура работы. Диссертация изложена на 320 страницах машинописного текста (включая таблица, рисунки и библиографический указатель) и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.
Работа иллвстрироЕана 17 рисунками, 46 таблицами. Библиография включает 201 источник отечественной и 63 зарубежной литературы.
- 9 _
Автор гмражае? глубокую-благодарность и признательность каучно>?у консультанту - заведующему кафедрой педиатрии № 3 Ташкентского Института усовершенствования врачей, доктору мед.наук, профессору З./'.ЬГрнлову и заведухдему кафедрой педиатрии .4» I Ташкентского Института усовершенствования врачей, доктору мед.наук, профессору О.С.Шамскеву за представлений темы к консультации при ра-Йст-з над диссертацией, а также сотрудникам Тюменского Государственного медицинского института.
Материалы и методы исследования'. В соответствии с поставленными задачами было обследовано 797 новорожденных, в том числе 697 перенесших перинатальную гипоксию к 100 здоровых новорозденных (50 доношенных и 50 недонсиешаа). Среди новорожденных, перенесите гипоксии, 495 были донесенными и 202 недоносенными. Девочек было 329, мальчиков - 368. Острую гипоксии перенесли 172, хроническую - 207 и сочеталкуя - 318 новорожденных-.
При обследовании больных нозорожденкнх использовались общепринятые клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования. Поражения центральной нерзкой системы у новорожденных оценивалось по классификации D.A-Якункна с соавт.(1979).
Специальные методы исследования включали:
-
Кардноинтервалогр-афив (КИГ) по методу Р.*У.Баевского (І96Б) для оценки качественней и количественной характеристики вегетативного обеспечения организма, а также состояния напряженности адаптивных механизмоз. '
-
Анализ состояния гемостаза методом-элекгрскоагулографин . (В.В.Меньикков,1987).
-
Хрсматограф'.ческкЯ анализ содержания в липидном биелсе .гесфолилидов, стеричов, эсироэ холестерола с дифференцированной экстракцией асверхностного к глубокого пула липидов при определении їракцлй фосголиті.пов*в мембранах эритроцитов (фосігатидилхо.та-на, фос^атиднлеерига, ехзсі'зтидилзтгколаміша, сфинтомиелина) методом тонкослойной хроматографии на енликогеле (Э.Еталь, 1966, В.'Л.Крылов с соавт.,1977).
. 4. Контроль электролитного гсдаостаза красных клеток крови по содергзніта К*", //а, Са+, Мі1"4" в эритроцитах ыетсдом спектрографии.
о. .Ісследоаание в эритроцитах функциональной активности ферментов трансмембранного транспорта Л'а+/К+-АТ5азы, Ма^-АТФазы, Са++-АТ^аэы по методу А.М.Козенкова с созвт. (1985).
- 10 - .
-
Анализ состояния перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов - по а) уровню диеновой конъюгации (ДК) полиненасьщен-ных липидов в мембранах эритроцитов (И.Д.Стальная с соавт.,1977) ; б) содержанию шиффовых оснований №0) липидов в мембранах эритроцитов кодификации О.З.Меерсон с соавт.,(1979) ; в) содержанию в красных клетках крови ыалонового диальдегида (НДА) - спекгрофотоиетри-чески по реакции с гиобарбстуровой кислотой (И.Д.Стальная с соавт., 1977).
-
Определение фссфолипазной активности (KS3 I.I.4) эритроцитов методом токсического гемолиза (Р.Дденсен и X.Брокрхоф,1978).
-
Исследование физико-химических свойств мембран красных клеток крови по тестам: а) деформируемость эритроцитов (ДЭ) (Г.Я. Левин с соавт.,1981) ; б) исследование кинетики взаимодействия мембран эритроцитов с флюоресцентными зондами СВ.А.Владимиров, Г.Е.Доб-рецов,1980; В. И.Крыло з с соавт., 1984) ; в) анализ механической стойкости эритроцитов (И.Тодоров,19б8).
-
Анализ энергетического обмена красных клеток крови по:
а) исследованию активности альдолазы (В.И.Товарницкий, В.Н.Волуйс-кая,1955, в модификации В.А.Аненьевой, В.Р.Обуховой) ; б) определению активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеказы (Г-6-фДГ) методом Био-Ла-Тест.
10. Анализ актиач^стк лизосомальннх ферментов по уровню:
а) кислой фосфотазы в плазме крови (КФ 3.1.3.2) по модифицированному методу Еесссл (Ф.И.Комаров с соевт.,1976) ; б) натепсина Д (КФ 3.4.4.23) методом А.Дж.Баррет, Ы.Ф.Хит (1980).
11. Определяете содержания в плазме крори с* -токоферола, ос
новного еіідогсіпіого актиоксиданта методом тонкослойной хроматогра
фия на окиси алюминия (В.И.Крылов с соавт.,1978).
Результаты специальных биохимических исследований подвергнуты статистической обработке по ыетоду Оишера-Стьюдента. Наряду с этюд, в работе проведен широкий математический анализ с целью выявления парных корреляционных взаимосвязей между отдельными константами на клиническом, функциональном и биохимическом уровне. Математическая обработка результатов исследований проведена на микро-ЭШ. Результаты ряда исследований, выполненных в различное время суток, частично обработаны по математической программе "Косішор-анализ" на ЭШ (Н.Л.Асланян с соавт.,1978, И.П.Емельянов, 1986), а также по методу амплитудно-фазового анализа околосуточных ритмов.
- II -
