Введение к работе
Актуальность исследования
Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта остаются частой формой патологии у детей и подростков. С 1998 по 2002 гг. частота заболеваний системы пищеварения в детском возрасте возросла с 8000 до 12 000 на 100 000 детей (Запруднов А.М., 1998; Баранов А.А., Щербаков ПЛ., 2002). Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), одно из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения, значительно ухудшает качество жизни (КЖ) больных, приводит к инвалиди-зации, а при развитии некоторых осложнений является одной из причин смерти больных с гастроэнтерологической патологией (El-Serag Н.В., Sonnerberg А., 1998; Аруин Л.И., Исаков В.А., 2000; Ивашкин В.Т., Трухманов А.С, 2002).
Истинная распространенность ГЭРБ, особенно в детском возрасте, мало изучена, что связано с многообразием клинических проявлений заболевания и трудностями достоверной диагностики (Калинин А.В., 1996; Степанов ЭА, 1998; Лычев В.Г., Чумакова ГА, 2000). Согласно современным данным, у 60% детей ГЭРБ диагностируется поздно (Степанов Э.А, 1998).
Актуальность данной работы обусловлена необходимостью изучения клинических и патогенетических особенностей ГЭРБ у детей и подростков, а также разработки доступных, информативных методов диагностики и оптимизации тактики лечения.
Несмотря на определенный прогресс в изучении механизмов, участвующих в развитии ГЭРБ, природа симптомов заболевания остается недостаточно ясной (Пасечников В.Д., 2003). Формируется точка зрения, согласно которой основной причиной симптомов ГЭРБ, в первую очередь, является повышение чувствительности рецепторов пищевода к воздействию кислотного стимула, и уже во вторую очередь - частота и длительность кислотной экспозиции (Fass R., Fennerty М.В., Vakil N., 2001; Рысс E.C., 2002).
В этой связи представляют большой интерес отдельные сведения о провоцирующей роли латентного инфицирования слизистой оболочки (СО) пищевода вирусами группы герпеса (ВГГ) в развитии клинических проявлений заболевания за счет снижения пороговой чувствительности пищевода к рефлюксату (Des Varannes В. S., Galmiche J.P., Scarpignato С, 1994).
Активно обсуждается вопрос о возможной роли Helicobacter pylori (HP) в развитии ГЭРБ. Имеются работы, свидетельствующие о протектив-ной роли HP в генезе ГЭРБ, о низком риске кардиальной и эзофагеальной аденокарцином при носительстве cagA+ штаммов HP [Chow W.H., Blaser M.J., Blot W.J., et al., 1998], об увеличении частоты эрозивного эзофагита
у больных язвенной болезнью после эрадикации HP [Sacca N., et al, 1996; Labenz J., et al, 1997]. В тоже время, в других исследованиях не было обнаружено увеличения частоты ГЭРБ после эрадикации HP [Tefera S., et al., 1999; Talley N.J., et al., 1998]. HP-ассоциированная гастродуоденальная патология формируется в детстве (Корниенко Е.А., 1999), атрофия СО желудка и снижение секреции соляной кислоты развиваются во взрослом возрасте, при этом частота ГЭРБ и ее осложнений с возрастом больных увеличивается (Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2002). Таким образом, роль HP в генезе ГЭРБ недостаточно определена.
Одной из наиболее важных проблем является терапевтическая тактика у пациентов с ГЭРБ. До настоящего времени не решен вопрос дифференциации медикаментозного лечения с позиций режимов "step-up" или "step-down" (Пиманов СИ., 2000; Рысс Е.С., 2002). На первый план выходит проблема противорецидивного и профилактического лечения больных ГЭРБ (Гриневич В.Б. и соавт., 2001; Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2002).
Цель исследования
Совершенствование диагностики, уточнение патогенеза и разработка тактики терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей и подростков школьного возраста.
Задачи исследования:
-
Охарактеризовать клинические варианты ГЭРБ у детей школьного возраста; оценить КЖ больных ГЭРБ старшего школьного возраста.
-
Изучить патогенетические особенности формирования ГЭРБ у детей с учетом сочетанных заболеваний органов пищеварения и сопутствующей патологии.
-
Выяснить влияние на патогенетические особенности ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста НР-инфицированности антрального отдела желудка и персистирования ВГГ в СО дистального отдела пищевода.
-
Уточнить значимость эндоскопической, рентгенологической и гис-томорфологической диагностики ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста.
-
Охарактеризовать диагностическую ценность современных методов исследования функционального состояния пищевода и желудка: внутри-пищеводной импедансометрии (ВПИМ) и внутрижелудочной импедансо-метрии (ВЖИМ), суточного мониторинга внутрипищеводной рН, внутри-пищеводного протеолиза при ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста.
-
Разработать объективный показатель тяжести клинико-эндоскопиче-ских проявлений ГЭРБ. На основе изучения эффективности различных медикаментозных схем и дифференцированной оценки ранних исходов лечения выработать программу терапии ГЭРБ у детей и подростков
школьного возраста.
7. Оценить влияние пребиотической терапии на клиническое течение ГЭРБ и КЖ детей старшего школьного возраста.
Научная новизна исследования
У детей и подростков школьного возраста с хроническими заболеваниями органов пищеварения предложено выделение двух основных клинических форм ГЭРБ: 1) клинически манифестной (типичной) формы ГЭРБ, представленной следующими клинико-эндоскопическими вариантами — эндоскопически «негативной» (ЭН) ГЭРБ и эндоскопически «позитивной» (ЭП): а) с наличием рефлюкс-эзофагита (РЭ); б) с эндоскопическими признаками изолированных нарушений двигательной функции пищевода и кардиоэзофагеальной зоны (гастроэзофагеальный рефлюкс, недостаточность кардии, гастроэзофагеальный пролапс, аксиальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы); и 2) бессимптомной (атипичной) формы ГЭРБ, которой соответствуют ЭП эквиваленты в виде: а) рефлюкс-эзофагита; б) изолированных нарушений двигательной функции пищевода и кардиоэзофагеальной зоны.
Формирование ГЭРБ осуществляется под воздействием следующих патогенетических факторов: отягощенной наследственности; перинатальных поражений нервной системы; грубых нарушений качества вскармливания детей в раннем возрасте - искусственного вскармливания в первые месяцы жизни; сочетанных заболеваний органов пищеварения и сопутствующей патологии; факторов токсико-аллергического воздействия; нерационального стиля жизни; персистирования ВГГ в СО пищевода; инфицирования HP.
У детей школьного возраста инфицирование СО антрального отдела желудка HP достоверно чаще сочетается с ГЭРБ в виде РЭ, чем с ГЭРБ в виде изолированных двигательных нарушений пищевода и кардиоэзофагеальной зоны. Установлена сопряженность аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (АГПОД) с клинически манифестным РЭ; высокого и среднего гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) - с бессимптомным РЭ, что косвенно свидетельствует о взаимосвязи выраженных нарушений пищеводного клиренса и снижения чувствительности СО пищевода к воздействию рефлюксата.
Впервые доказана диагностическая значимость метода многозональной внутрипищеводной импедансометрии при ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста. Метод позволяет определять агрессивность и высоту ГЭР, скорость пищеводного клиренса, объем рефлюксата. Модификации метода внутрипищеводной импедансометрии обладают возможностью диагностики АГПОД, недостаточности кардии (НК), гипотонической и гипертонической дискинезии пищевода.
Показано, что формирование РЭ у детей и подростков школьного воз-
раста происходит в условиях замедления вторичной пищеводной перистальтики и сочетанного воздействия на СО пищевода кислотности реф-люксата и его протеолитической активности. Последняя определяется активностью протеаз желудка и поджелудочной железы, при определяющей роли «кислых» (желудочных) протеаз в повреждении СО пищевода. Установлено, что ЭН форма ГЭРБ весьма часто сочетается с усилением перистальтической активности желудка, не способствующей, в то же время, ускорению его эвакуаторной функции.
Для детей и подростков школьного возраста разработан комплексный показатель тяжести клинико-эндоскопических проявлений (КПкэ) ГЭРБ. Доказана возможность его использования для оценки эффективности проводимой терапии. Установлено преимущество принципа постепенного снижения интенсивности антисекреторного воздействия («step-down») в терапии больных ГЭРБ школьного возраста. Показано, что использование стандартных схем эрадикации HP при эрозивно-язвенных изменениях га-стродуоденальной СО у больных ГЭРБ способствует улучшению исходов лечения у детей школьного возраста. Разработан алгоритм диагностики и лечения ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста.
Получены данные о продолжительном положительном влиянии препаратов пребиотического действия, используемых в качестве дополнения к основной программе лечения ГЭРБ, на клиническое течение заболевания и КЖ детей старшего школьного возраста.
Теоретическое и практическое значение работы
Полученные в процессе настоящего исследования результаты доказывают гетерогенность природы ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста и влияние данной патологии на снижение КЖ пациентов. Установлено значение инфекционных факторов - HP-инфицирования СО ан-трального отдела желудка и персистирования ВГГ в эпителии СО дистального отдела пищевода в манифестации РЭ. Клиническая манифестация ГЭРБ обусловлена нарушением вторичной перистальтики пищевода, снижением резистентности СО к повреждающему действию кислотно-протеолитической агрессивности рефлюксата и повышением чувствительности пищевода к кислотным стимулам.
Дифференцированное применение традиционных и новых методов диагностики моторно-эвакуаторных нарушений пищевода и кардиоэзофаге-альной зоны: внутрипищеводной импедансометрии, суточного мониторинга рН в пищеводе, - помогает верифицировать различные клинико-эндоскопические варианты ГЭРБ.
Комплексная оценка тяжести клинико-эндоскопических проявлений у больных ГЭРБ с помощью показателя КПкэ позволяет более объективно оценивать эффективность проводимой терапии и подбирать такие подходы к лечению, которые способствуют достижению клинико-
эндоскопической ремиссии и обеспечивают профилактику обострений заболевания.
Теоретические результаты работы и апробированные методы диагностики и лечения больных ГЭРБ нашли применение в учебном процессе на кафедре детских болезней и кафедре гастроэнтерологии ВМедА им. СМ. Кирова, кафедре педиатрии с курсом детских инфекций СПбГМА им. И.И. Мечникова. Материалы диссертации и разработанные методики внедрены в практику работы ряда лечебных учреждений Санкт-Петербурга.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. В патогенезе клинически манифестного РЭ у детей и подростков школьного возраста имеет значение афессивное воздействие рефлюксата на СО пищевода, обусловленное его высокой кислотностью и протеоли-тической активностью, создаваемой протеазами желудка и поджелудочной железы. Бессимптомный РЭ формируется в результате выраженных нарушений, пищеводного клиренса (замедления вторичной перистальтики), несостоятельности замыкательного механизма кардии при нормальной или умеренно пониженной секреторной активности железистого аппарата желудка, и, очевидно, на фоне снижения чувствительности СО пищевода к воздействию рефлюксата. В генезе ЭН формы ГЭРБ имеет значение усиление непропульсивной перистальтической активности желудка.
2. У больных РЭ достоверно чаще выявляется HP-инфицирование СО антрального отдела желудка, чем у больных с ЭП вариантом ГЭРБ в виде изолированных двигательных нарушений пищевода и кардиоэзофагеаль-ной зоны. У больных с клинически манифестным РЭ в 2,3 раза чаще, чем у больных бессимптомным РЭ, и 3,9 раза чаще, чем у больных ЭН ГЭРБ, имеет место HP-инфицирование СО антрального отдела желудка и перси-стирование ВГГ в СО дистального отдела пищевода. ЭН форма ГЭРБ у 62,5% больных сочетается с персистенцией ВГГ в СО пищевода при отсутствии HP-инфицирования СО желудка.
3. Предпочтительным принципом терапии ГЭРБ у детей и подростков школьного возраста является принцип постепенного снижения интенсивности медикаментозного воздействия ("step-down"): с использованием антисекреторных препаратов на старте лечения и дальнейшим переходом на невсасывающиеся антациды. Алгоритм назначения различной по интенсивности медикаментозной терапии ГЭРБ предусматривает определение степени тяжести клинико-эндоскопических проявлений заболевания и его фазы (обострение, субремиссия, ремиссия). Сочетание антисекреторных препаратов с прокинетиками второго поколения без учета показаний к их назначению существенно не влияет на результаты лечения больных ГЭРБ. При эрозивно-язвенных поражениях гастродуоденальной СО у больных ГЭРБ проведение НР-эрадикации является необходимым условием достижения эффективности лечения. Применение пребиотиков в каче-
стве дополнения к основной программе терапии больных ГЭРБ способствует поддержанию ремиссии заболевания и повышению КЖ пациентов.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, разработана индивидуальная карта обследования пациентов, проведено клиническое обследование (опрос больных, выкопировка анамнестических данных из первичной медицинской документации, фи-зикальное исследование) и исследование КЖ пациентов (доля личного участия - 100%), исследование функционального состояния пищевода и желудка (доля личного участия - 80%), выявление инфекционных факторов риска реализации ГЭРБ (доля личного участия - 50%), лечение больных (доля личного участия - 80%), наблюдение их в катамнезе (доля личного участия - 100%). Составление программы математико-статистической обработки полученного материала и сама обработка проведены с участием автора (доля личного участия - 80%). Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.
Апробация работы
Основные положения диссертации заслушаны, обсуждены и одобрены на заседаниях: 3-го Российского научного форума «Санкт-Петербург -Гастро-2001»; научной конференции профессорско-преподавательского состава СПбГМА им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, 2001 г.; ГХ симпозиума «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», Санкт- Петербург, 2002 г.; научно-практической конференции, посвященной 25-летнему Юбилею ДГБ №1, Санкт Петербург, 2002 г.; 4-го Российского научного форума с международным участием «Санкт-Петербург -Гастро-2002»; X Юбилейного конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», Москва, 2003 г.; VI Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию ВМедА «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», Санкт-Петербург, 2003 г.; 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2003»; конференции «Фармакотерапия в педиатрии», Москва, 2003; Санкт-Петербургской медицинской Ассамблеи «Врач-провизор-пациент», 2003 г.; ГХ Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2004 г.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практику клиники детских болезней им. М.С. Маслова ВМедА; Детской городской больницы (ДГБ) № 1; ДГБ №3; ДГБ №15 и поликлиники при ДГБ №1 г. Санкт-Петербурга.
Результаты исследования применяются в учебном процессе при подготовке слушателей и врачей на кафедре детских болезней и кафедре гастроэнтерологии ВМедА им. С.М.Кирова, на кафедре педиатрии с курсом детских инфекций СПбГМА им. И.И. Мечникова.
Изданы методические рекомендации для врачей: «Импедансометрия в детской гастроэнтерологии», 2001 г.; «Импедансометрический метод диагностики гастроэзофагеального рефлюкса», 2001 г.; «Импедансометриче-ская диагностика моторных нарушений пищевода», 2004 г.; пособие для врачей «Импедансометрический метод исследования эвакуаторной функции желудка», 2002 г.
Получены Патенты РФ на изобретения: «Способ диагностики ГЭР» (А.С. № 2191537 от 15.04.2002); «Способ диагностики аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы» (А.С. № 2225160 от 10.03.2004); подана заявка на изобретение: «Способ диагностики моторной функции пищевода» (Заявка №2003105395 от 25.02.2003).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 582 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 106 рисунками и 147 таблицами. Библиография включает 505 источников, из них 195 - на иностранных языках.
![Течение гликогеновой болезни печени у детей в условиях комплексной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4401/189327.png "Течение гликогеновой болезни печени у детей в условиях комплексной терапии [Электронный ресурс] Уварова Елена Владимировна")
![Клинико-функциональные особенности бронхиальной астмы у детей с гастроэзофагальной рефлюксной болезнью и обоснование дифференцированной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4353/196426.png "Клинико-функциональные особенности бронхиальной астмы у детей с гастроэзофагальной рефлюксной болезнью и обоснование дифференцированной терапии [Электронный ресурс] Каган Юлия Михайловна")