Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
1.1. Данные о распространенности АГ у детей и подростков 14
1.2 Современные представления о факторах, влияющих на развитие артериальной гипертензии у детей и подростков 17
1.2.1. Перинатальные и социально-биологические факторы, влияющие на развитие АГ у детей и подростков 17
1.2.2. Роль наследственного предрасположения в развитии АГ 32
1.2.3. Сведения о роли генетического полиморфизма ренин-ангиотензиновой, кинин-брадикининовой и симпатоадреналовой систем в развитии первичной артериальной гипертензии 36
Глава II. Материал и методы исследования
2.1. Общий план исследования 49
2.2. План обследования пациента с повышенным уровнем АД 50
2.3. Характеристика обследованных групп детей 51
2.3.1. Основная группа 51
2.3.2. Группа сравнения 52
2.4. Методы исследования 53
2.4.1. Антропометрические измерения 53
2.4.2. Методы оценки артериального давления 54
2.4.3. Методы сбора клинико-генеалогических сведений, характера течения перинатального периода, анамнеза жизни и средовых влияний 55
2.4.4. Методы генетического анализа 56
2.4.5. Методы статистической обработки 60
Глава III. Суточное мониторирование артериального давления у детей и подростков с синдромом артериальной гипертензии
3.1. Оценка среднего уровня АД и гипертонической нагрузки 62
3.2. Оценка вариабельности АД у детей и подростков с АГ 66
3.3. Оценка динамики АД в период ночного сна 67
Глава IV. Анализ факторов, влияющих на развитие АГ у детей и подростков 73
4.1. Роль наследственных факторов (клинико-генеалогические сопоставления) 74
4.2. Оценка влияния наследственной отягощенности по сердечно-сосудистой патологии на формирование АГ у детей 78
4.3. Роль перинатальных и социально-биологических факторов в развитии АГ у детей и подростков 91
4.3.1. Особенности перинатального периода и другие анамнестические данные детей и подростков с АГ и группы сравнения 92
4.3.2. Роль социально-биологических факторов в развитии АГ у детей и подростков 100
4.4. Разработка метода определения индивидуального риска развития АГ у детей и подростков 106
4.5. Анализ частоты факторов риска АГ в группе детей с гипертензией «белого халата» 112
Глава V. Взаимосвязь показателей суточного мониторирования артериального давления с факторами риска развития АГ 115
5.1. Взаимосвязь показателей суточного мониторирования артериального давления и данных семейного анамнеза по АГ и другим заболеваниям сердечно-сосудистой системы у детей и подростков с АГ 115
5.2. Взаимосвязь показателей суточного мониторирования артериального давления и особенностей перинатального периода у детей и подростков с АГ 119
5.3. Взаимосвязи показателей суточного мониторирования артериального давления и социально-биологических факторов риска у детей и подростков с АГ 122
5.3.1. Взаимосвязь показателей суточного мониторирования артериального давления и массы тела у детей и подростков с АГ 122
Глава VI. ДНК полиморфизм у детей и подростков с АГ 131
Заключение 149
Выводы 171
Практические рекомендации 174
Список литературы 175
Приложения 206
- Перинатальные и социально-биологические факторы, влияющие на развитие АГ у детей и подростков
- Оценка среднего уровня АД и гипертонической нагрузки
- Роль социально-биологических факторов в развитии АГ у детей и подростков
- ДНК полиморфизм у детей и подростков с АГ
Введение к работе
Актуальность проблемы. Гипертоническая болезнь (ГБ), наряду с атеросклеротическим поражением сосудов, является важной причиной преждевременной смертности и инвалидизации населения. Даже если это заболевание распознается на ранней стадии, больному практически пожизненно требуется антигипертензивная терапия. При наличии же дислипидемии, избыточной массы тела и других факторов риска, при неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ) у пациента значительно повышается вероятность развития сосудистых поражений, включая такие из них, как инфаркт миокарда и церебральный инсульт.
До недавнего времени существовало мнение, что ГБ – удел взрослого населения, в то время как у детей АГ встречается редко и представляет в основном вторичные (симптоматические) гипертензии.
Однако по мере внедрения в педиатрическую практику методов измерения артериального давления (АД) выяснилось, что число детей с уровнем давления, превышающим возрастную норму, весьма значительно. Так, по данным разных авторов (Александров А.А., 1997, Леонтьева И.В., 2002, Базина И.Б., 2002, Барт Б.Я., Емельянчик Е.Ю., 2003), частота АГ у детей и подростков варьирует от 1 до 17%, причем симптоматические формы выявляются лишь в единичных случаях.
Установлено, что дети родителей с АГ имеют достоверно более высокий уровень АД по сравнению с детьми, родители которых не страдают этим заболеванием, что связано не только с условиями жизни, но и с наследственной предрасположенностью к ГБ.
Приведенные данные могут указывать на то, что «корни» ГБ находятся в детском возрасте, а у взрослых это заболевание уже приводит к поражению органов-мишеней с тяжелыми клиническими проявлениями.
Выяснение факторов, участвующих в развитии АГ у детей и подростков, позволило бы выделять группы детей с высоким риском развития этого заболевания и проводить профилактические мероприятия, направленные на предупреждение ГБ. Однако в настоящее время имеются лишь единичные исследования, посвященные изучению этой проблемы, а работы, направленные на исследование комплекса генетических, перинатальных и социально-биологических факторов при АГ у детей и подростков, практически отсутствуют.
Особое значение в последние годы придается поиску генетических маркеров сердечно-сосудистых заболеваний, в частности АГ – на основе изучения структуры ДНК так называемых кандидатных генов. Между тем, роль генетического полиморфизма в ренин-ангиотензиновой системе, в системе рецепторов брадикинина и адренорецепторов – структур, принимающих участие в регуляции сосудистого тонуса, при первичной АГ у детей и подростков остается недостаточно изученной.
Все перечисленное свидетельствует о том, что изучение факторов, определяющих развитие первичной АГ у детей и подростков, является актуальной проблемой. Выяснение таких факторов могло бы послужить основой для создания системы первичной профилактики ГБ и таким образом способствовать уменьшению эпидемии сердечно-сосудистых заболеваний, которая наблюдается в большинстве экономически развитых странах, включая Россию.
Цель исследования: выяснить характер факторов, определяющих развитие первичной артериальной гипертензии у детей и подростков; разработать подходы к созданию системы первичной профилактики ГБ.
Задачи исследования:
-
На основе данных суточного мониторирования АД (СМАД) определить структуру АГ (гипертензия «белого халата», лабильная АГ, стабильная АГ) у детей и подростков с повышенным уровнем АД
-
Изучить распространенность генетических, перинатальных и социально-биологических факторов риска АГ у детей и подростков:
Проанализировать взаимосвязь между АГ и наследственной отягощенностью по этому заболеванию
Проанализировать взаимосвязь между АГ и перинатальными и социально-биологическими факторами
Изучить у детей и подростков с АГ и в группе сравнения распределение полиморфных аллелей в системе генов, имеющих отношение к регуляции сосудистого тонуса
-
Выяснить роль и значимость гипертензии «белого халата» в становлении и развитии гипертонической болезни
-
Определить спектр показателей, на основе которых можно выделять группы высокого риска по развитию АГ
-
Разработать метод определения индивидуального риска развития артериальной гипертензии с учетом индивидуального набора факторов риска
Научная новизна. В процессе многолетних исследований получены следующие методологические и научно–практические результаты, которые определяют научную новизну работы.
Впервые проведено изучение комплекса факторов – генетических, перинатальных и социально-биологических у детей с артериальной гипертензией и обнаружены достоверные взаимосвязи многих из них с развитием первичной артериальной гипертензии.
Научную новизну представляют сведения о наличии достоверных корреляций между показателями суточного мониторирования артериального давления у детей, свидетельствующих о нарушении сосудистого тонуса, и такими признаками, как уровень артериального давления у родителей, наличие артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также сахарного диабета у родственников 2-й степени родства. Показатели суточного мониторинга артериального давления, свидетельствующие о повышении сосудистого тонуса, были достоверно связаны с наличием патологии у матери во время беременности, особенностями течения родового периода, наличием в анамнезе травматических поражений головного мозга, применением общей анестезии и увеличенной массой тела. Новыми являются данные о достоверных связях между показателями мониторирования артериального давления, отражающими изменение сосудистого тонуса, и сведениями, характеризующими образ жизни обследованных детей и подростков с АГ: учебной, физической нагрузкой и характеристиками ночного сна.
Впервые показано, что развитие гипертензии «белого халата» у детей и подростков происходит на фоне ряда факторов риска, обусловливающих повышение сосудистого тонуса, что позволило считать эту форму сосудистого дисбаланса предиктором развития стабильной артериальной гипертензии.
Впервые показано, что в развитии артериальной гипертензии у детей и подростков имеет значение не только наследственная отягощенность по гипертонической болезни, но и наличие в семейном анамнезе таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, ишемическая болезнь мозга и сахарный диабет.
Впервые у детей с артериальной гипертензией проведено изучение генетического полиморфизма систем, участвующих в регуляции сосудистого тонуса – ренин-ангиотензиновой системы, системы брадикинина и адренорецептора и установлены достоверные взаимосвязи между представительством ряда полиморфных аллелей и развитием артериальной гипертензии.
Впервые обнаружено, что генетический полиморфизм в ренин-ангиотензиновой системе и адренорецептора ассоциирован с изменением сосудистого тонуса не только при артериальной гипертензии, но и у детей и подростков с нормальным уровнем артериального давления, имеющих наследственную отягощенность по сердечно-сосудистым заболеваниям.
Впервые разработана методика определения индивидуального риска развития артериальной гипертензии, основанная на вычислении вероятности развития этого заболевания с учетом индивидуального набора факторов риска.
Практическая значимость исследования и внедрение в практику
На большом материале при сопоставлении результатов казуальных измерений АД и данных СМАД показана высокая валидность и диагностическая ценность традиционного метода измерения АД для установления диагноза АГ у детей и подростков.
Практическое значение имеет выявление конкретных клинико-генеалогических, перинатальных и социально-биологических факторов риска развития АГ у детей и подростков. Прицельное выявление этих факторов риска позволяет формировать группы детей с высокой вероятностью развития АГ и своевременно проводить среди них комплексные профилактические мероприятия.
Практически важными являются данные, указывающие на значение в развитии АГ у детей и подростков наследственной отягощенности не только по АГ, но и по другим заболеваниям сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, церебральный инсульт), а также по сахарному диабету.
Практически важными являются данные о том, что гипертензия «белого халата» у детей и подростков является предиктором развития стабильной АГ, и поэтому в этой группе детей и подростков должны осуществляться регулярный контроль уровня АД и меры по коррекции имеющихся у них факторов риска АГ.
Практическое значение имеет разработка метода оценки индивидуального риска АГ на основе учета индивидуального набора факторов с расчетом вероятности развития этого заболевания.
В перспективе для практики большое значение имеют сведения о наличии у детей и подростков аллелей (генотипов), ассоциирующихся с развитием АГ. По мере внедрения молекулярно-генетических методов в практическое здравоохранение изучение этих маркеров позволит выделять детей с риском развития АГ уже в первые годы жизни и проводить у них ранние профилактические мероприятия.
Полученные данные имеют значение для практического здравоохранения, поскольку являются основой для создания системы первичной профилактики ГБ.
Результаты работы внедрены в практическую деятельность врачей детских поликлиник №7 и №76 Санкт-Петербурга, а также соматического отделения Ленинградской областной детской клинической больницы.
Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре поликлинической педиатрии СПбГПМА. Преподавание вопросов диагностики, профилактики АГ у детей и подростков включено в тематику лекций и семинаров для врачей–интернов, клинических ординаторов, курсантов.
Все результаты внедрения подтверждены соответствующими актами.
Реализация комплекса мер медико–социального и организационного характера позволит более эффективно и рационально использовать имеющиеся ресурсы здравоохранения. Выводы и практические предложения диссертации могут быть использованы в других регионах России.
Публикации
Всего по теме диссертации опубликовано 35 работ. Из них: главы в монографиях – 1; методические рекомендации – 3; 9 публикаций в изданиях, рецензируемых ВАК.
Апробация работы. Материалы и основные положения исследования доложены и обсуждены:
на конгрессах, симпозиумах, конференциях: Всероссийский Конгресс «Детская кардиология» (Москва, 2004), Российская научная конференция "Педиатрия: из 19 в 21 век" (Санкт-Петербург, 2005), Международный конгресс “Hypertension – from Korotkov to present days” (Санкт-Петербург, 2005), IV Всероссийский семинар памяти профессора Н.А. Белоконь «Артериальная гипертензия в детском возрасте» (Томск, 2005), Всероссийский Конгресс «Детская кардиология 2006» (Москва, 2006), II Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), Городская научно-практическая конференция «Современные проблемы педиатрии», посвященная 160-летию проф. А.А. Руссова (Санкт-Петербург, 2006), Городская научно-практическая конференция «Современные проблемы педиатрии», посвященная 125-летию СПб МАПО и 30-летию Кафедры педиатрии №3 с курсом неонатологии (Санкт-Петербург 2007).
Личный вклад автора. Автором полностью выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы. Разработан дизайн исследования, собраны данные из первичной медицинской документации, проведено клинико–генетическое обследование детей и подростков, изучение семейного анамнеза. Составление программы математико-статистической обработки материала и сама обработка проводилась с личным участием автора. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.
Доля автора в накоплении информации – 100%; в математико-статистической обработке – более 80%; в обобщении и анализе материала – 100%.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Развитие первичной АГ у детей и подростков определяется сочетанием ряда конкретных генетических, перинатальных и социально-биологических факторов риска. По мере увеличения числа факторов риска вероятность развития АГ у детей и подростков достоверно увеличивается
-
В основе генетической предрасположенности к развитию АГ у детей и подростков лежат изменения структуры ДНК, включая полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы, системы брадикинина и адренорецепторов. При этом перинатальные и социально-биологические факторы, наслаиваясь на генетическую основу, способствуют манифистации заболевания
-
Гипертензия «белого халата» у детей и подростков является предиктором развития стабильной АГ. В этой группе детей должны осуществляться меры по коррекции имеющихся у них факторов риска АГ
-
Выявление детей с установленными факторами риска АГ позволяет формировать группы с высоким риском развития этого заболевания и проводить в них индивидуальные профилактические мероприятия
Структура и объем диссертации. Основной текст диссертации изложен на 240 стр. машинописного текста на русском языке и включает аналитический обзор литературы, характеристику базы данных, материалов и методов исследования, 4-х глав собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации, приложения.
Перинатальные и социально-биологические факторы, влияющие на развитие АГ у детей и подростков
К группе перинатальных факторов принято относить влияния, оказывающие повреждающее действие на развитие организма в течение анте -, интра - и постнатального периодов.
В последние годы появился ряд работ, целью которых являлся поиск взаимосвязи между такими влияниями и уровнем АД в последующие годы.
На сегодняшний день акцент в изучении этого вопроса приходится на исследования, посвященные детям, рожденным с малым весом. Началом к изучению этой проблемы явилось сообщение, сделанное Barker D.J. и коллегами (1989) о том, что уровень АД взрослых людей зависит от их массы тела при рождении. При этом у лиц, имевших меньшие показатели массы тела при рождении, отмечался достоверно более высокий уровень АД. Последующее исследование этих же авторов подтвердило первоначальные результаты (Martyn C.N. et al., 1995). Аналогичные данные были получены и другими исследователями (Gillman M.W. et al., 2004). При изучении АД у новобранцев выяснилось, что наиболее высокие показатели отмечались у лиц, рожденных недоношенными (Johansson S. et al., 2005). Shankaran S. и коллеги (2006) также показали, что наличие задержки внутриутробного развития у детей, рожденных от матерей, употреблявших кокаин, увеличивает риск развития АГ у детей в возрасте 6 лет в 1,8 раз. Причиной такой связи между низкой массой тела при рождении и повышением риска развития АГ в последующие годы, по мнению Manalich R. и коллеги (2000), проведших морфофункциональное изучение почечной ткани у маловесных новорожденных, является уменьшение количества нефронов. С другой стороны в ряде исследований не было обнаружено четкой взаимосвязи между антропометрическими данными в момент рождения и показателями АД в последующие возрастные периоды (Himmelmann А., 1994; Kuschnir М.С., Mendonca G.A., 2007). Bergel Е. и коллеги (2000), а также Hemachandra А.Н. и коллеги (2007) показали, что вес при рождении являлся независимым фактором, оказывающим влияние на уровень АД в последующие периоды жизни (в возрасте от 5 до 9 лет) только у детей с избыточной массой тела
Одним из широко распространенных неблагоприятных влияний, оказывающих токсическое влияние на развитие плода, считается курение будущих матерей. Влияние этого фактора на уровень АД у детей в последующие периоды жизни изучалось в нескольких исследованиях. Так Oken Е. и коллеги (2005) обнаружили достоверное влияние курения во время беременности на уровень САД у детей в возрасте 3-х лет. Английские исследователи на примере большого контингента детей в возрасте 5 лет (3864 ребенка) показали, что у детей, рожденных от курящих матерей уровень САД был достоверно выше, чем у детей от некурящих матерей (Lawlor D.A. et al., 2004). Аналогичные данные приводят и австралийские авторы, обследовавшие детей 8-летнего возраста. По их данным относительный риск развития АГ у детей, матери которых курили во время беременности, составил 1,82 (Huang R.C. et al., 2006).
Другим аспектом антенатальных влияний на регуляцию АД в детском и подростковом периоде, который в настоящее время привлекает внимание исследователей, является изучение данных о характере течения беременности. В этой связи представляются интересными данные о том, что у детей в возрасте 12 лет, матери которых во время беременности страдали АГ, отмечались достоверно более высокие уровни АД по сравнению с детьми, рожденными от матерей с нормальными цифрами АД во время беременности (Himmelmann А., 1994). Данное исследование показало также, что дети от матерей, страдавших повышенным АД в течение беременности, имели более короткий гестационный срок и более низкий вес при рождении. Аналогичные данные приводятся и другими исследователями (Gillman M.W. et al., 2004). М.Д. Митиш и соавторы (2004) при исследовании суточного профиля АД у детей в возрасте 6-13 лет обнаружили высоко достоверные положительные корреляции между показателями АД и наличием гипертензии и других признаков токсикоза второй половины беременности у их матерей. Обследование 17 летних подростков, показало, что наличие преэклампсии во время беременности у матерей являлось независимым фактором риска для развития АГ у девочек (Seidman DS et al., 1991). Также было показано, что мальчики от таких матерей имели более высокий показатель индекса массы тела. Связь между явлениями преэклампсии у матерей и более высоким уровнем САД у детей в возрасте 12-ти лет была обнаружена Tenhola S. и соавторами (2003), которые также обнаружили у этих детей более высокую концентрацию эпинефрина в крови.
В последние годы началось изучение влияния сахарного диабета у матерей во время беременности на уровень АД у детей. Так, Bunt J.C. и коллеги (2005) показали, что уровень САД у таких детей в возрасте 7-12 лет был достоверно выше, чем у детей в популяции. По их данным дабетический статус матери во время беременности являлся достоверным фактором для уровня САД и гликозилированного гемоглобина у детей независимо от ИМТ и наследственной предрасположенности к AT. Lee Н. и коллеги (2007) получили аналогичные результаты. По их данным показатели АД и ИМТ у детей в возрасте 5 лет, рожденных от матерей, страдавших сахарным диабетом во время беременности, были достоверно выше, чем в группе, матери которых имели только нарушение толерантности к глюкозе.
Таким образом, приведенные данные убедительно свидетельствуют о влиянии на уровень АД у детей следующих неблагоприятных факторов антенатального развития: АГ, курения и сахарного диабета во время беременности. Связь между низкими показателями массы тела при рождении и более высокими показателями АД в последующие годы остается дискутабельной.
Сообщения о взаимосвязях между характером родового периода, осложнениями родов и уровнем АД у детей и подростков в литературе в настоящее время практически отсутствуют. Между тем, некоторые авторы приводят впечатляющую статистику. По данным Н.А. Белоконь (1987) до 90% детей с проявлениями синдрома вегето-сосудистой дистонии (в том числе имеющих повышенный уровень АД), родились в результате стремительных или затяжных родов, с применением различных видов родовспоможения. Л.Н. Игишева (1996) обнаружила, что осложнения в родах значительно чаще имели место у детей с АГ (71,3%), чем у детей контрольной группы (38,3%).
Также в современной литературе практически отсутствуют сведения о взаимосвязи между признаками, так называемого, перинатального поражения ЦНС на первом году жизни и показателями АД у таких детей. Однако эта связь хорошо известна практикующим педиатрам и ранее обсуждалась в отечественной литературе. Так, Н.А. Белоконь в своем руководстве (1987) указывает, что в генезе расстройств регуляции сосудистого тонуса может играть роль повышение внутричерепного давления у детей, перенесших родовую травму или асфиксию.
Возможно, что данный аспект проблемы в настоящее время является неразработанным, вследствие терминологических различий и различий в интерпретации комплекса определенных неврологических симптомов в нашей стране и за рубежом. Так, это различие становится очевидным из разницы в частоте диагностирования такого состояния как перинатальная энцефалопатия: 712:1000 в России и 8,0:1000 в экономически развитых странах Запада.
С момента своего рождения ребенок начинает непосредственно испытывать влияние внешней среды, которое можно рассматривать как воздействие комплекса социально-биологических факторов.
Под социально-биологическими факторами, главным образом, подразумеваются образ жизни и те состояния, которые могут влиять на здоровье ребенка.
В свете изучения проблемы АГ одним из наиболее значимых факторов риска в настоящее время считается избыточная масса тела и ожирение. В последние годы это нарушение из-за значительной распространенности превратилось в эпидемиологическую проблему во всем мире. Высока распространенность ожирения и в детской популяции. Так, в развитых странах мира до 25% подростков имеют избыточную массу тела, а 15% страдают ожирением (Livingstone В., 2000). В Российской Федерации ожирение отмечается у 20-22% детей школьного возраста (Шабалов НИ, 2002).
Исследования, проведенные на взрослых пациентах, имеющих ожирение, показали существенное возрастание риска развития у них таких хронических заболеваний, как сахарный диабет, ИБС, и АГ (Carnethon M.R. et al., 2003).
Оценка среднего уровня АД и гипертонической нагрузки
При обследовании детей с повышенным уровнем АД очень важным является выяснение степени имеющихся у них нарушений сосудистого тонуса. В последнее время для суждения о выраженности нарушений сосудистого тонуса большую роль придают СМАД. При проведении этого исследования возможно получение ряда показателей, которые позволяют детально охарактеризовать выраженность АГ у конкретного пациента. Речь идет о таких параметрах, как средне-интервальные (средне-суточные, среднедневные и средне-ночные) значения АД, а также об индексе времени. Индекс времени (ИВ) показывает, в течение, какого времени в процессе мониторирования АД превышало установленные границы. Таким образом, этот показатель отражает нагрузку давлением или гипертоническую нагрузку. В терапевтической практике принято считать, что у здоровых людей этот показатель не превышает 25%, при лабильной АГ процент превышения составляет от 25% до 50%, а при стабильной - 50%) и более в дневное и ночное время. Аналогичные подходы к анализу данных используются и в педиатрии. Оценка гипертонической нагрузки является одним из наиболее важных моментов в диагностике АГ, так как именно она позволяет отнести пациента в группу с лабильной или стабильной АГ. Кроме того, величина ИВ учитывается при последующем выборе объема лечения и тактики наблюдения.
На рис 1 приведена частота различных величин нагрузки давлением у обследованных детей и подростков с повышенным уровнем АД.
На приведенном рис.2 видно, что у обследованных нами детей и подростков в 24% случаев при проведении СМАД не было получено убедительных данных за наличие АГ (гипертоническая нагрузка менее 25%). Поскольку у этих детей был ранее зарегистрирован повышенный уровень АД при офисном измерении, то такие дети рассматривались нами далее как пациенты с «гипертензией белого халата» (гипертензия БХ). У 43% обследованных детей отмечалась лабильная форма АГ (гипертоническая нагрузка в пределах 25-50%), а у 33% имелась стабильная АГ (гипертоническая нагрузка более 50%). Таким образом, у 76% детей и подростков, направленных на обследование в связи с неоднократным повышением офисного АД, при проведении суточного мониторирования диагноз АГ был подтвержден, при этом у трети из них АГ носила стабильный характер.
Поскольку показатель ИВ отражает «продолжительность» повышенного АД в течение суток, представлялось интересным рассмотреть данные об уровне (т.е. о высоте АД) у обследованных детей и подростков.
В табл 6 приведены максимальные, минимальные и средние показатели АД за сутки у обследованных детей, в зависимости от величины нагрузки давлением.
Из приведенных в табл 6 данных следует, что у детей с гипертензией БХ отмечались наименьшие значения показателей АД за сутки (максимальные, минимальные, и средние значения САД и ДАД), у детей с лабильной АГ - промежуточные, а дети со стабильной формой АГ имели наиболее высокие значения АД в течение суток. Между тремя группами детей по всем приведенным показателям АД отмечались высоко достоверные различия (р 0,001). Частота сердечных сокращений (ЧСС) также была достоверно более высокой у детей со стабильной формой АГ, чем у детей с гипертензией БХ (р 0,03). Из приведенного сравнения следует, что у детей с наибольшей степенью гипертонической нагрузки отмечаются наиболее высокие суточные амплитудные и средние значения АД.
Далее мы провели анализ взаимоотношений между САД и ДАД у детей и подростков с повышенным уровнем АД. Оказалось, что между уровнями систолического и диастолического АД не наблюдается полного соответствия. Под соответствием, в данном случае, мы понимаем однонаправленные и «равновесные» изменения уровней АД. Например, стойкое повышение систолического АД (гипертоническая нагрузка 50% и более) сопровождается стойким повышением диастолического АД. В нашем случае, коэффициент корреляции между выраженностью изменений САД и ДАД в общей группе детей составил 0,53. При детальной оценке изменений со стороны САД и ДАД выяснилось, что чем более стойкий характер имеет АГ, тем меньше отмечается соответствия между изменениями САД и ДАД. Так, в группе детей, результаты СМАД которых были расценены, как гипертензия БХ, соответствие между изменением САД и ДАД отмечалось в 83%, в группе детей с лабильной АГ - в 49%, а у детей со стабильной АГ - только в 29% случаев.
Исходя из сказанного, нами были выделены формы АГ с учетом преимущественных изменений АД (по данным СМАД) у обследованных детей и подростков. Так, в группе детей с лабильной АГ преобладало одновременное повышение систолического и диастолического АД в течение суток (36%). Изолированное повышение систолического АД в течение суток отмечалось у 12% таких детей. При этом в равной мере встречались (по 12,5%) систоло-диастолическая АГ в дневное время, изолированная дневная систолическая АГ и систоло-диастолическая АГ в период ночного сна. В группе детей со стабильной АГ преобладающей формой являлась преимущественно систолическая дневная АГ (32%), примерно также часто встречалась преимущественно систолическая АГ, регистрируемая в течение суток (30%). Систоло-диастолическая форма АГ отмечалась у 20% детей.
Таким образом, преобладающей формой нарушения сосудистого тонуса в группе детей с лабильной АГ была систоло-диастолическая АГ в течение суток (36%). В группе детей со стабильной АГ отмечалось стойкое повышение систолического АД (62%), чаще всего подобное нарушение регистрировалось в дневное время (32%).
Роль социально-биологических факторов в развитии АГ у детей и подростков
В настоящее время хорошо известно, что одним из основных факторов риска развития и прогрессирования АГ является ожирение, широкая распространенность которого превратилась в эпидемиологическую проблему во всем мире. При анализе частоты этой патологии у детей и подростков с АГ выяснилось, что избыточная масса тела встретилась в 24%, а ожирение - в 16%. Таким образом, избыточный вес тела отмечался у 40% детей с повышенным уровнем АД. При. аналогичном анализе в группе сравнения доля детей с избыточной массой тела составила 11%, а с ожирением -4% (% =6,56; р 0,01 и х =7,3; р 0,01 соответственно). Полученные нами данные убедительно показывают, что наличие избыточной массы тела в детском и подростковом возрасте является значимым фактором риска в развитии АГ.
В последующем мы рассмотрели объемы, учебных нагрузок у детей с АГ и в группе сравнения. Сравнение проведено среди подростков в возрасте 14-17 лет. Результаты представлены в таблице 22.
Из приведенных в таблице данных следует, что среди подростков с АГ доля детей, имеющих шестидневную рабочую неделю, достоверно больше, чем в группе сравнения. Аналогичные данные получены и в отношении ежедневной учебной нагрузки. Так занятия, содержащие более 7-ми уроков в день, достоверно чаще посещают дети с АГ, чем дети группы сравнения.
Далее мы проанализировали объем внешкольных физических нагрузок у обследованных детей. С этой целью мы изучили кратность посещений в неделю спортивных секций или секций оздоровительного характера детьми с АГ и детьми группы сравнения. Полученные результаты представлены в табл 23.
Из представленных в таблице данных следует, что дети с АГ достоверно реже в сравнении с детьми группы сравнения посещали спортивные и оздоровительные секции. Обращает на себя внимание, что подавляющее большинство детей, как в группе с АГ, так и в группе здоровых школьников, вообще не имели внешкольных физических нагрузок. Также необходимо отметить, что доля детей, имеющих оптимальную кратность физической нагрузки в неделю (3-4 раза), весьма мала в обеих обследованных группах. Так, в группе с АГ 3-4 раза в неделю занимались всего 7% детей, а в группе сравнения — 14% детей. Полученные данные свидетельствуют о том, что гиподинамический образ жизни является преобладающим у современных школьников. И наиболее часто это явление прослеживается у детей с повышенным уровнем АД.
Кроме оценки внешкольных физических нагрузок, мы исследовали регулярность и длительность прогулок у детей с АГ и в группе сравнения. Результаты представлены в табл 24.
Из приведенных в таблице данных следует, что дети с АГ и группы сравнения не имели между собой достоверных различий по количеству времени, затрачиваемого на прогулки. Необходимо отметить, что в обеих сравниваемых группах более половины детей (66% и 55%) не имели регулярных прогулок или гуляли менее 1-го часа в день. Наряду со сведениями о низкой посещаемости оздоровительных и спортивных секций в обеих обследованных группах, полученные данные дополняют информацию о широкой распространенности гиподинамического образа жизни у детей школьного возраста.
Далее-мы изучили продолжительность ночного сна у детей с АГ и в группе сравнения. Результаты анализа представлены в табл 25. .
Из приведенных в таблице 7 данных следует, что доля детей с АГ, имеющих в сутки 8 и более часов.сна (36,5%), была достоверно меньше в сравнении с группой сравнения, где такая длительность сна отмечалась почти у 64% детей. С другой стороны, у детей с АГ (59,7%) в сравнении с детьми группы сравнения (40,3%) достоверно чаще отмечалось недосыпание; когда длительность ночного сна составляла менее 8 часов. Далее нами была проведена оценка нарушений сна у обследованных детей (табл 26).
Из приведенных в таблице данных видно, что у детей с АГ достоверно чаще в сравнении с детьми группы сравнения встречались затруднения при засыпании.
Проведенный анализ учебных и физических нагрузок показал, что дети с АГ имели достоверно более высокие нагрузки в школе и значительно реже посещали внешкольные спортивные и оздоровительные секции при сопоставлении с детьми группы сравнения. Наряду с этим при анализе продолжительности ночного сна было выявлено, что она является недостаточной, практически, у 64% детей с АГ. При этом у этих детей и подростков достоверно чаще отмечаются нарушения сна в виде затруднения при засыпании. Все эти данные свидетельствуют о том, что у обследованных нами детей с АГ в развитии нарушения регуляции АД могли играть роль нервно-психическое перенапряжение и гиподинамический образ жизни.
Далее методом дискриминантного анализа мы ранжировали 6 факторов, которые достоверно влияли на формирование артериальной гипертензии у обследованных детей. Факторы, достоверно (7 =0,80; р 0,001) влияющие на развитие АГ у детей (по результатам дискриминантного анализа), представлены в табл 27.
Из представленных в таблице данных следует, что среди изученной совокупности факторов, отражающих особенности образа жизни обследованных детей и подростков, наиболее значимый вклад в развитие АГ вносит шестидневное обучение в школе. Сопоставимым по своей значимости с указанным признаком являются длительные ежедневные занятия в школе (более 7 уроков в день). Значимость указанных факторов является чрезвычайно высокой и свидетельствует о наличии мощного влияния умственного перенапряжения на уровень АД у детей и подростков. Продолжительность ночного сна также оказалась признаком, достоверно влияющим на развитие АГ у детей и подростков. Нарушение тонуса сосудов вследствие выраженных дневных перегрузок с последующим недостаточным ночным отдыхом является закономерным явлением, характерным для состояния дистресса, и не требует особых комментариев. Затрудненное засыпание также оказалось достоверно связанным с появлением АГ у детей. По-видимому, это нарушение сна является одним из симптомов, также свидетельствующим о перенапряжении ЦНС. Включение в модель таких признаков, как длительность прогулок и характер внешкольных физических нагрузок, свидетельствует о значимости гиподинамического образа жизни в развитии АГ у детей.
Зависимость между развитием АГ у детей и совокупностью перечисленных в таблице 22 признаков представлена в формуле 9: DFAr = 1,27хА + 0,46хВ + 0,37хС + 0,28xD - 0,2хЕ - 0,07xF , (9) где DFAr-ДИСкриминантная функция, на основании которой делается вывод о вероятности развития АГ у конкретного ребенка;
А - наличие шестидневного обучения (0 - нет, 1 - есть), В - наличие затрудненного засыпания (0 - нет, 1 - есть), С - наличие более 7 уроков в день (0 - нет, 1 - есть), D - продолжительность ночного сна (0 - менее 8 часов, 1 - 8 и более часов), Е - наличие и кратность внешкольных физических нагрузок (0 - нет, 1-1-2 раза в неделю, 2 - 3-4 раза в неделю), F -длительность прогулок (0 - нерегулярные прогулки или менее 1-го часа в день, 1 — 1-2 часа в день, 2 - 2-3 часа в день).
РДП для этого комплекса факторов формулируется следующим образом: если DFAr DFAr не превышает 8,19, то у ребенка развитие АГ мало вероятно, при значении DFAr, превышающем 8,19 — у ребенка имеется высокая вероятность развития АГ.
Сравнение предсказания результата, основанного на расчете DFAr с фактическим распределением обследованных детей на группы показало, что точный прогноз развития АГ удалось выполнить в 73,9% случаев. У 14,3% детей используемый метод привел к недостаточной диагностике заболевания, у 11,8% - к гипердиагностике болезни (%2=101,0; р 0,001). Чувствительность примененного подхода составляет 73,1%, специфичность — 74,9%. Предсказательная ценность положительного результата равна 76,-7%, отрицательного - 71,1%. Общая точность предсказания составляет 73,9%.
Проведенный анализ показал, что данные об учебных нагрузках в школе, внешкольных физических нагрузках, а также характеристики сна могут быть использованы для предсказания развития артериальной гипертензии у детей.
ДНК полиморфизм у детей и подростков с АГ
Существенная роль генетических факторов в развитии ГБ в настоящее время не вызывает сомнений, но конкретные механизмы, лежащие в основе наследственного предрасположения к этому заболеванию, стали изучаться преимущественно в течение последнего десятилетия. Особое значение в последние годы придается поиску генетических маркеров АГ - на основе изучения, так называемых, кандидатных генов. В этом плане большое значение придается изучению генетического полиморфизма ренин-ангиотензинового каскада и связанной с ним системы брадикинина. Также в настоящее время активно исследуется связь между изменениями в структуре генов адренорецепторов и развитием АГ, поскольку данная система наряду с РАС и брадикинином, имеет прямое отношение к регуляции сосудистого тонуса. При этом роль генетического полиморфизма в ренин-ангиотензиновой системе, в системе рецептора брадикинина и адренорецепторов в развитии первичной АГ у детей и подростков остается недостаточно изученной.
В связи с этим мы исследовали у детей с АГ и в группе сравнения полиморфизм в структуре генов ренин-ангиотензиновой системы: G83A полиморфизм гена ренина (REN), М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена (AGT), I/D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), А1166С полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 1-го типа (AGTR1) и А3123С полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 2-го типа (AGTR2). Кроме того, были изучены Т58С и I/D полиморфизм гена рецептора брадикинина-2 (BKR2), а также A48G и C81G полиморфизм гена р2-адренорецептора (ADRB2).
Проведенный анализ наблюдаемых и ожидаемых частот генотипов изученных генов в группе детей, страдающих АГ, и в группе сравнения, показал, что распределение генотипов соответствует закону Харди-Вайнберга. Исключение составило распределение генотипов гена AGTR2 как в группе больных детей, так и в группе контроля (р 0,0001, %2=60,68 и р 0,001, % =22,94, соответственно).
Полученные результаты о частоте полиморфных аллелей и соответствующих генотипов полиморфизма изученных генов у детей с АГ и в группе сравнения представлены в табл 40.
Из приведенных в таблице данных следует, что в группе детей с АГ по сравнению с группой сравнения отмечается тенденция к увеличению частоты встречаемости аллеля А полиморфизма A1983G гена REN (%=2,79; р=0,095). Подобная тенденция имеется и в распределении генотипов полиморфизма C81G гена р2-адренорецептора в обследованных группах (х =5,5; р=0,063): у детей с АГ отмечалось некоторое увеличение частоты CG генотипа.
Здесь же необходимо особо отметить, что в группе детей с АГ по сравнению с группой сравнения отмечалось высоко достоверное увеличение генотипа АА, а также достоверное увеличение частоты аллеля А полиморфизма А3123С гена AGTR2. Это различие представляет особый интерес, так как ген AGTR2 локализуется на X хромосоме. В связи с этим нами был проведен анализ частоты аллелей и генотипов полиморфизма этого гена с учетом пола наблюдаемых детей и подростков, как в группе с АГ, так и в группе сравнения. Данные представлены в табл 41.
Из приведенных в таблице данных видно, что сравнение частот аллелей и генотипов полиморфизма A3123 С гена AGTR2 в группе детей, страдающих АГ, и в группе сравнения, проведенное с учетом пола детей, не выявило статистически значимых различий.
Таким образом, анализ представительства аллельных частот и частоты генотипов изученных кандидатных генов, проведенный в общих группах детей с АГ и контроля, не выявил достоверно значимых различий.
В дальнейшем мы провели аналогичный анализ в подгруппах обследованных детей с АГ и детей в группе сравнения. Возможность разделения детей на подгруппы была обусловлена, во-первых, сведениями о наличии наследственной предрасположенности к АГ и другим заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Во-вторых, различной степенью выраженности АГ у детей с повышенным уровнем АД (гипертензия БХ, лабильная АГ, стабильная АГ). Для анализа также были использованы и сведения о течении перинатального периода у обследованных детей.
Далее приведены только статистически достоверные различия аллельных частот и частоты генотипов полиморфизма изученных кандидатных генов между подгруппами детьми с АГ и группы сравнения.
При сопоставлении распределения генотипов и аллелей A1983G полиморфизма гена REN в группе детей, у которых в результате проведения СМАД было зарегистрировано стойкое повышение АД (стабильная АГ), и в группе сравнения нами были получены следующие данные.
Данные, представленные в таблице 42, свидетельствуют о достоверных различиях в распределении аллелей и генотипов полиморфизма A1983G гена REN у детей со стабильной АГ и в группе сравнения с преобладанием аллели А и генотипа АА у детей с АГ. В литературе приводятся данные о достоверно более высокой частоте аллелей А и генотипа АА в сравнении с контролем у взрослых жителей Объединенных Арабских Эмиратов, страдающих ЭГ (Frossard P.M. et al., 2001; Ahmad U et al., 2005). С другой стороны, мы не встретили каких-либо данных об исследовании роли A1983G полиморфизма гена REN в формировании АГ у детей. Возможно, что носительство аллеля А может способствовать развитию более тяжелых форм АГ у детей.
Необходимо отметить, что в группе сравнения в отношении рассматриваемого полиморфизма мы также обнаружили интересные данные. Оказалось, что у детей, в семьях которых дедушки и бабушки страдали гипертонической болезнью (ГБ) отмечалась достоверно более высокая частота аллеля А (х=6,01; р 0,05) и генотипа АА (%=4,31; р 0,04), чем у 137 детей, где ГБ в семейном анамнезе отсутствовала. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что генетический полиморфизм REN может играть роль при формировании наследственной предрасположенности к АГ.
Далее мы исследовали представительство генотипов и аллелей полиморфизма М235Т у детей с АГ, имеющих различную степень наследственной отягощенности по гипертонической болезни. В литературе имеетсянемалое количество исследований с участием взрослого контингента пациентов, подтверждающих наличие ассоциации Т/Т генотипа гена AGT и предрасположенности к АГ (Н. Schunkert et al., 1997; Jeimemaitre X., 1998; Ortlepp J.R. et al., 2003 Procopciuc L.M. et al., 2005). Сведения о значении этого полиморфизма в развитии АГ в детском возрасте являются весьма скудными. Однако имеющаяся информация также свидетельствует о наличии связи между носительством аллеля Т и более высокими цифрами АД у детей (Petrovic D., 2002). Полученные нами данные приведены в табл 43.
Из приведенных в таблице данных следует, что частота аллеля T в группах детей, различных по количеству старших родственников, страдающих ГБ, достоверно различается. Так, у детей, имеющих двух и более родственников, больных ГБ, в сравнении с детьми, в семьях которых, дедушки и бабушки имели нормальное АД, либо был болен только один родственник, отмечается преобладание аллеля Т и генотипа ТТ. Аналогичные данные получил Badenhop с коллегами (1995, 1996) при изучении полиморфизма генов ангиотензиногена и АПФ у детей, родственники которых страдали сердечно-сосудистой патологией.
Полученные нами данные говорят о том, что наряду с полиморфизмом гена REN, носительство аллеля Т полиморфизма М235Т гена AGT может участвовать в формировании наследственной предрасположенности к АГ у детей.
Далее мы проанализировали частоту генотипов и аллелей М235Т полиморфизма гена AGT у обследованных нами детей с учетом степени тяжести АГ. При сравнении частоты аллелей и генотипов данного гена у обследованных нами детей и подростков с разной степенью тяжести АГ (по данным СМАД) были получены следующие данные (табл 44).
