Введение к работе
Актуальность проблемы. По современным представлениям, термин гломерулонефрит (ГН) объединяет группу заболеваний с .преимущественным поражением клубочкового аппарата почки, в генэзе которого основная роль отводитсяимунной системе (Наумова В.И., 1976, Игнатова М.С.. 1989, Тареев Е.М., 1983, Серов В.В. И соавт., 1983, DiXotiT.Tt 1972, 1990), Многообразие клинических и иммуноморфоло-гнческих проявлений ІН пытаются объяснить различными этиологическим! факторами (Тареев Е.М., 1983, Иламаяов М., 1989, Саркисян А.А., 1991), а также разной степенью участия отдельных звеньев иммунитета ( Ни А.Н., 1988, Доломанова О.Е., 1991,/^^ ос, 1985). Кроме того, возможно, что различия между отдельными формами ГН частично объясняются разной степенью вовлечения в яммуно-воспалитель-ный процесс вторичных патогенетических факторов (Диканбаева С.А., 1986, Мустафияа СМ., 1980,IcoJc?' -><їііЕ., 1985).
К важным неспецифическим факторам защити, опережающим включение иммунной системы, относится реакция белков "острой фазы", хорошо изученная при многих острых состояниях {asi
К давно изучаемому нефрологами и представителями других областей медицины и биологии Бета-2-Микроглобулину (Б-2-М) в настоящео время интерес возродился в связи с доказательствами его иммунорегу-
- 2 -
лируицей роли (-* ,'-=?., 1989, "..'- 1990).
Одним из направлений в изучения причин полиморфизма ГН явля-втся исследование генетической предрасположенности к возкикповеншо ГН и генетического контроля механизмов, участвующих в развитии втого заболевания (Дегтярева Э.М., 1982, Игнатова М.С., 1989).
В настоящее время генетический контроль иммуиних реакций доказан. Для выяснения генетической предрасположенности к развития заболевания пользуются, в основном, двумя методическими приемами: установлением фэнотипических особенностей и выявлением связи шкду иаркерами изучаемого процесса я антигенами человека. При этса ва-иболее изучены ассоциации с HLA системой (Канатбавва А.Б., 1983, Верескова 0.к.,Ґгї:, Чан Динь Лонг, 1984, Корнеева В.А., 1992).
Гораздо менее изучена связь мввду возникновением заболевания н набором врлтроситарных шгпггенов, хотя имеются отдельные сообщения об особенностях набора эритроцитарпих антигенов при "инфекции кочевой системы" (5огп(.$а.г*а. . etcu? 1989).
Установление связей мевду реакциэй ОФБ, кзманониеи уровня Б-2-М и набором эрптроцитарных антигенов ыокэт расширить екзещє-ся представления о патогенезе ІН и явиться дополяятаяьиш основанием для -концепции генетической продрасполохапяоста к разюткп разншс форм ГЇЇ.
Цель габото: Установить участие ОФБ в патогепэзо ГП у датой, выяснить связь их реакции с кзкэиэпиои Б-2-L! и оссоцгацка этих по-глзатолэй с врлтродптарщма аатигояага.
-
Изучить характер изионояия Б-2-П в крови прл ПІ в качост-по пргхор^я аі'.тііЕ:іостп ксушюго воспалзігся, псклотдв ого игглзке-шл, сЕяпаїспга с іхлрупзкпз:.: укациі; почел.
-
Уртсловлиь характер ке:,;зпо^і2 ОїВ крок: к нота при різних клпгаиосгліх и мор^алоглчосіах ^оріах ПІ. а їакг.о прогностическоо
значение МБ крови и экскреции некоторых из них о мочой.
3, Установить фенотшшческие особенности детей с ГН, в том
числе распределение по системе эритроцитарньн антигенов Р я MV.
4. Сопоставить реакцию ОФБ с изменением Б-2-М в крови и на
бором эритроцитарных антигенов.
Научная новизна: Одновременное исследование нескольких ОФБ пря разных клинических и морфологических фордах ГН позволило впервые показать, что ОФБ принимают участие в патогенезе ГЯ у подавляющего большинства больных, только у трети детей яо отмечено реакции ОФБ крови при этом заболевании. Установлено, что наиболее чувствительными белками острой фазы при ГН являются гаптоглобия, аль-фа2-макроглобулян (АМГ) и траясфаррин. Степень участия разных ОФБ в гене36 воспалительной реакции различна в зависимости от длительности ГН: при сроках болезни менее 6 месяцев наибольшая реакция свойственна орозомукоиду (альфа-1-кислый гликопротеину) и гапто- глобину, АМГ обнаруживает наиболее существенные изменения при сроках ГН от 6 месяцев до I года, трансфэррия наиболее заметно снижается после 5 лет or начала болезни. Различия выявлены также в зависимости от формы ГН - гапгоглобин и АМГ наиболее заметно повышаются в крови при наличии нефрогнческого синдромае тогда как снижение трансферряяа более выракешпш оказалось при гематурической форме ГН»
Впервые показана зависимость уровня гаптоглобияа и орозомуко-яда в крови от функция почек* Впервые установлено, что наибольшая знракетаость реакцин трансфаррила, АМГ я орозомукоида свойственна детям в возрасте 3-6 лет, по сравнению с другими возрастными группами,, а выраженность повышения гапгоглобина при ГН зависят от пола больного. Впервые показано, что наименее выраженная реакция ОФБ свойственна незначительным изменениям в клубочках и фокально-сег-
ментарному гломерулогиалинозу (ФСГГ). Показано, что при ГН на уровень ОФБ влияют сопутствующие гепатит и аллергические заболевания. Одновременное исследование ОФБ крови и мочи позволило впервые доказать, что потеря орозомукоида и трансферрина с мочой могут быть одним из механизмов, приводящих к снижению этих белков в крови больных ГН. Экскреция орозомукоида и трансферрина действующими нефронами нарастает по мере снижения функции почек и с увеличением тяжести морфологических изменений ткани почек.
Анализ Б-2-М в крови, проведенный после исключения детей с нарушением функций почек, позволил впервые показать, что наиболее высокий уровень Б-2-М свойствен больным с атоническим нефротичес-ким синдромом. Также впервые показано, что при нефротическом синдроме, являющемся выражением амилоидоза почек, уровень Б-2-М в крови оказывается значительно выше по сравнению с его концентрацией у больных с нефротической формой первичного ГВ.
При изучении Б-2-М в крови в качестве критерия функционально-. го состояния почек впбрвые продемонстрировано, что его уровень больше зависит от состояния какальцевых функций, чем от состояния илубочковой фильтрации.
При изучении фенотилЕческпх особенностей впервые установлено, что у детей с ГН болео часто встречается F" шл/+ антигены по сра-вибиию с популяцией, установлена зависимость частоты встречаемости отдельных эритроштарных антигепов от клинической формы ПІ.
Впервые показано, что дети с ГН емоот при ровденив даскорро-лятивіше mcco-ростовые локазатоли, при этом папболее НЕзкув inccy еэи дети с иазонгиокапшиярши Ш.
Впервые гаявлешше наш ассоциации степени реакции Б-2-М и ОФБ с отдельная оплтроцзтаршссз шгтпгещш позволили подтвердясь прод-полокошм о генетической регуляции Еігдуно-воспалительной реакция при ПІ.
Практическая ценность. Установлено, что изменения ОФБ и Б-2-М в крови у детей о сохранными функциями почек являются, более чувствительными показателями активности ГН, чем общепринятые ее критерии. Показано, что НВ-вирусная инфекция повышает уровень Б-2-М крови у детей с ІБ.
Установлено прогностическое значение степени повышения ОФБ в крови и экскреции трансферрина и орозомукоида с мочой в отношении эффекта иммуносупрессивной терапия. Кортикостеровды в лечебной дозе стимулируют синтез АМГ и орозомукоида, пдтотоксическая терапия снижает гаптоглобнн и АМГ в крови.
Одновременное исследование Б—2-М. орозомукоида и трансферрина в моче дает представление о характере протеинурии (гломерулярная, тубулярная, смешаїшая); у большинства больных-ГН протеинурия носит смешанный характер.
Исследование В-2-М в крови и в моче в динамике является показателем прогрессироваяия ІЇЇ, т.к. их нарастание по маре увеличения длительности ГН совпадает о ухудшением ренальных функций. Применяемая при ГН иммуносупрессивная терапия не влияет на уровень Б-2-М в крови и в моче. Установлено прогностическое значение определения Б-2-М в моче в отношении чувствительности больных ПЗ к стероидам.
Стойкое снижение (з течение недели н более) ОЙБ з крови у больных с ГН после сеанса эфферентной терапии прогностически благоприятно з отношении развития ремиссии в результате этого лечения,,
Основные положения диссертации обсуждены на конференции молодых ученых НИИ педиатрии РАМН {Москва, IS9I), на яефрологической секции Московского общества детских врачей (І99І)5 на республиканской научно-практической конференции "Гломерулонефрит" (г 0 Донецк 1990 г.), на Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Патогенез хронического воспаления" (г„ Новосибирск, 1991), на первом республиканском съезде иммунологов и аллергологов (г. Душанбе,1991),
на УІ пленуме союзной проблемной комиссии "Болезни почек у детей" (г. Самарканд, 1991).
Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего оч отечественных и сй5г иностранных источников. Работа иллюстрировала ^5таблицами и S рисунками.
