Введение к работе
Актуальность темы. До настоящего времени хронический -ломерулонефрит остаётся одной из ведущих причин, приводящих к фонической почечной недостаточности.
Течение хронического гломерулонефрита зависит от разнообразных
шмунопатологических и локальных клеточно-опосредованных реакций,
;пособствующих повреждению гломерулы. Инфильтрация гломерулы
шмфоцитами, моноцитами и пролиферация резидентных гломерулярных
гг?ток составляют основу формирования пролиферативных вариантов
фонического гломерулонефрита (мезангиопролиферативного
ломерулонефрита, иезангаокапиллярного гломерулонефрита,
ікстракапиллярного гломерулонефрита). Склероз гломерулы и интерстиция іпределяет прогрессирование гломерулонефрита.
Нарушение нормальной экспрессии молекул клеточной адгезии на юверхности эндотелиальных клеток и их последующего взаимодействия с іротиворецепторами на моноцитах, лимфоцитах способствует развитию юнонуклеарной инфильтрации гломерулы. Цитокины моноцитов/макрофагов, '-лимфоцитов, собственно почечных клеток участвуют в механизмах развития [ регуляции этих процессов [Пальцев М.А. с соавт. 1995, Kitamura М. t al. 1997, Couser W.G. et al. 1993, Schocklmann H.O. et al. 1999 и др.].
Стимуляция или ингибиция пролиффации мезангиальных клеток зависят т преобладания действия провоспалительньгх цитокинов (фактора некроза пухоличх, интерлейкина-1, интерлейкнна-6) [Ballardie F.W. et al. 1994, [asprzyk F. et al. 1995, Taniguchi Y. et al. 1999 и др.] или трансформирующего )актора роста-Pi (ТФР-РД который является потенциальным ингибитором оста мезангиальных клеток и стимулятором синтеза основных компонентов кстрацеллюлярного матрикса [Kitamura М. et al. 1997, Schocklmann H.O. tal. 1999 и др.].
В настоящее время не вызывает сомнения, что основой развития :епролиферативных гломерулопатий является дисфункция Т-лимфоцитов
[Garin E.H. et al. 2000]. Выявлено, что выраженное повышение проницаемости гломерулярной базальной мембраны к альбумину сыворотки крови, сзойственное нефротическому синдрому с минимальными изменениями и фокально-сегментарному гломерулосклерозу, способны вызьшать лишь фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и интерлейкин-8 (ИЛ-8) [Garin Е.Н. et al. 2000], a косвенным фактором, ответственным за протеинурию при нефротическом синдроме с минимальными изменениями, может являться ИЛ-2 [Heslan J.M. et al. 1991, Garin E.H. et al. 2000]. Продемонстрировано, что дефицит противовоспалительного ИЛ-10 у больных нефротическим синдромом с минимальными изменениями способствует неадекватной секреции фактора васкулярной проницаемости [Matsumoto К. et al. 1995, Matsumoto К. et al. 1997].
Тем не менее, несмотря на большое количество экспериментальны? работ, в клинических условиях комплексные исследования цитокиновыг взаимодействий при хроническом гломерулонефрите (особенно у детей) крайш немногочисленны, а их результаты противоречивы. Ни в одной работе н« проводилась совокупная оценка синтеза, секреции, клиренса исследуемы? цитокинов и растворимой фракции молекул межклеточной адгезии-] (sICAM-1). Отдельно механизмы их клиренса исследованы также недостаточно
До настоящего времени мало изучено значение определения содержанш про- и противовоспалительных цитокинов, растворимых фракций адгезивньп молекул в сыворотке крови при различных морфологических вариантах клинических формах и стадиях хронического гломерулонефрита.
Недостаточно известно о влиянии отдельных лабораторных показателе! активности заболевания и функционального состояния почек на сывороточны концентрации цитокинов и адгезивных молекул.
Немногочисленны сведения об изменениях уровней про-противовоспалительных цитокинов, растворимых фракций адгезивных молеку под воздействием иммуносупрессивной терапии.
Цель работы: установить патогенетическое значени
провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также молеку
з межклеточной адгезии, по изменению их содержания в сыворотке крови, при разных формах и стадиях первичного хронического гломерулонефрита у детей. Задачи исследования:
-
Изучить содержание фактора некроза опухоли-а, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-10, трансформирующего фактора роста-рь растворимой фракции молекул межклеточной адгезии-1 в сыворотке крови больных хроническим гломерулонефритом в зависимости от морфологического варианта, клинической формы, стадии заболевания.
-
Выявить наличие связи между изменением уровней данных цитокинов, растворимой фракции молекул межклеточной адгезии-1 и длительностью процесса, отдельными лабораторными показателями активности хронического гломерулонефрита, функциональным состоянием почек.
-
Оценить влияние стероидной терапии на изменения сывороточных концентраций фактора некроза опухоли-а, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-10, трансформирующего фактора роста-Рь растворимой фракции молекул межклеточной адгезии-1 при стероидрезистентном и стероидчувствительном нефротическом синдроме хронического гломерулонефрита у детей.
Научная новизна
Впервые в отечественной педиатрии проведено комплексное исследование провоспалителышх и противовоспалительных цитокинов, молекул межклеточной адгезии и просклеротических факторов роста при разных формах и в разных стадиях хронического гломерулонефрита, что позволило, впервые в клинических условиях, показать степень участия каждого из этих факторов в патогенезе отдельных форм гломерулонефрита.
Впервые в детской нефрологии выявлено максимальное повышение сывороточных уровней фактора некроза опухоли-а в сочетании с увеличением трансформирующего фактора роста-рі при наиболее неблагоприятном мезанпюкапиллярном варианте гломерулонефрита, что объясняет
максимальную выраженность воспаления в сочетании со склонностью к прогрессированию, отличающие этот тип гломерулонефрит
Впервые в детской нефрологии удалось показать, что одним из иммунологических факторов, отвечающих за прогрессирование фокально-сегментарного гломерулосклероза, является трансформирующий фактор роста-р! .
Впервые доказана специальная патогенетическая роль ИЛ-2 в развитии стероидчувствительного нефротического синдрома.
Получены косвенные доказательства экскреции ИЛ-6 с мочой, что делает определение этого цитокина только в сыворотке крови нецелесообразным для оценки активности хронического гломерулонефрита.
Впервые в детской нефрологии в клинических условиях доказано отсутствие прямого влияния стероидной терапии на уровень фактора некроза опухоли-а, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-10, трансформирующего фактора роста-р\, растворимой фракции молекул межклеточной адгезии-1 в сыворотке крови больных хроническим гломерулонефритом, имеющих нефротический синдром.
Практическая ценность
Определение высоких уровней фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови больных в активной стадии хронического гломерулонефрита обосновывает целесообразность разработки клинического применения растворимых рецепторов ФНО-а и моноклональных антител к этому фактору с целью снижения активности процесса.
Отсутствие нормализации сывороточных уровней фактора некроза опухоли-а, ИЛ-2, ИЛ-10, растворимой фракции молекул межклеточной адгезии-1 в стадии клинико-лабораторной ремиссии стероидчувствительногс нефротического синдрома даёт теоретическое обоснование длительны? поддерживающих курсов иммуносупрессивной терапии у этих больных дои профилактики рецидива заболевания.
Нарастание уровня трансформирующего фактора роста-р\ в сыворотю крови, наблюдаемое при динамическом наблюдении за больными хронически
5 ломерулонефритом, является прогностически неблагоприятным фактором, видетельствующим о прогрессировании гломерулонефрита.
Обнаружение параллельно высоких уровней фактора некроза опухоли-а и расформирующего фактора роста-рі в сыворотке крови может быть юпользовано для подтверждения диагноза мезангиокапиллярного ломерулонефрита.
Повышение сывороточного ИЛ-2 является маркером
тероидчувствительного нефротическсго синдрома.
Знедренпе результатов работы в практику.
Основные положения диссертации обсуждены на Московском обществе іетских нефрологов (Москва, 2000 г.), юбилейной конференции, посвященной 5-летию нефролопіческого отделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (2000 г.), ітором Всероссийском съезде педиатров-нефрологов (Москва, 2000 г.), юнгрессе педиатров (Москва, 2001 г.).
Исследование уровней фактора некроза опухоли-а и трансформирующего )актора роста-рі в сыворотке крови детей с первичным хроническим ломерулонефритом внедрено в практическую деятельность нефрологического тделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН и рекомендуется для использования в [ефрологических отделениях областных клинических больниц.
Структура диссертации: диссертационная работа изложена на
границах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, лавы, посвященной материалам и методам исследования, двух глав о езультатах собственных наблюдений, заключения, вьшодов и практичесісих іекомєндаций. Список литературы включает 205 источников, в том числе 15
течественных и 190 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована
аблицами и рисунками.
