Введение к работе
- З -Актуальность проблеми. Несмотря на постоянно увеличивающийся арсенал методов патогенетической терапии лечение острого вирусного гепатита В (ОВГВ) остается сложной проблемой (С. ЕСоринсон, 1987;
A. ЕБлюгер, И. Н Новицкий, 1988; R А. Фарбер с соавг., 1990).
Наиболее успешно s терапии больных ОВГВ используются природные и рекомбинантные интерфероны (ИФН-ы), в частности реаферон (А.
B. Змызгова с соавт., 1988; Э. Ш. Боцвадзе с соав., 1988; М. А. Анд-
р'ейчин с соавт., 1991; N. С. Tassopoulos et al., 1989).
Однако, единой общепризнанной схемы Ш-терапии не' разработа- -но: дозы и кратность введения препаратов УШ достаточно вариабельны,, различны и способы введения (парентеральный, интраназальный, интраректальный,-электрофоретичеекий и др.)(В.А.Гаврйлов с соавт., 1984; С.А.Дворецкая, 1S89; . В. И. ЕЬкровский с соавт., 1990; # RValtkovic et al., 1986).! .'Кроме того, применение реаферона у больных ОВГВ, часто сопровождается развитием побочных явлений - в 51-91% случаев . регистрируется пирогеяная реакция, астено-вегета-тивные нарушения (Р. Т.Мурзабаева, 1988;И.П.Горбарец, 1989). '.
В последние годы интерес ученых привлекает проблема усиления
эффективности иммуномодуляторов с помощью лимфотропного введения,
позволяющего значительно повысить лечебное действие лекарственных
препаратов, 'уменьшить терапевтические дозы и вызываемые ими побоч
ные эффекты (ERJfeBHH, '1987; В. М Буянов с соавт. ,1990; КІП. Спи-
лекко, 1991).. .. '-.''
* Внедрение в практику тест-систем,- выявляющих маркеры инфицирования HBV (HBsAg, HBeAg, анти-HBs, анти-НВе, анти-НВс), позволило использовать их не- только в качестве прогностических показателей, но и как критерии оценки проводимого лечения (КСКетиладзе с соавт., 1980; В М. Дцанов с соавг., 1986; 11 К. Шхайлов, 1990; C.Buffe, 1988; 5.Н. Sherlock, 1988). Менее изучена ассоциированная
с HBsAg полиальСумиксвяоЫБаэдая активность (ПАСА).индикация которой позволяет судить о наличие антигенов, кодируемых PreS2-областью генома HBV (А.Ф. Влюгер с соавт., 1385; М. A.Mashida et al., 1983; A. Alberti et al., 1990). Серологическое тестирование HBcAg не имеет широкого применения из-за трудоемкости предложенных для обнаружения HBcAg различных модификаций радиоиммунного анализа (L. Chemello et al., 1985; J.Quiroda et al., 1985).
В литературе сообщений о лимфотропном введении ИФН, а также об использовании в качестве критериев оценки Ш-терапии у больных ОВГВ динамики комплекса маркеров HBV (HBsAg, HBeAg, HBcAg, ан-тиНВз, анти-НВе, ПАСА) нам обнаружить не удалось.
Цель работы: усовершенствование схемы лечения больных ОВГВ и клинико-лабораторной оценки терапевтической эффективности реаферо-на при лимфотропном и внутримышечном его введении.
Основные задачи исследования:
-
Изучить переносимость, реактогенность и токсичность реафе-рона, вводимого дкыфэтропно и внутримышечно, у здоровых добровольцев.
-
Провести сравнительную оценку лечебной эффективности препарата у больных ОВГВ среднетяжелого течения при лимфотропном и внутримышечном введении.
-
Разработать диагностикумы для выявления HBcAg и индикации БАСА в сыворотке крови.
-
Выявить кяинико-прогноетическоё значение HBcAg и БАСА, а также исследовать возможность использования их индикации в качестве критериев оценки эффективности проводимого лечения.
Положения, выносимые на защиту.
Реаферон, применяемый по предложенной автором схеме, оказывает у больных ОЕРВ лечебное действие, которое проявляется сокраще-
ниєм сроков интоксикации, более быстрой нормализацией биохимических показателей, ускоренной элиминацией HBsAg, НВеА? и ПАСА, тенденцией к раннему завершении сероконверски HBsAg на йнти-!!!>, в период ранней реконвалесценции, вследствие чеги быстрее наступает выздоровление и не дазвивается .хронический гепатит.
Терапевтический эффект реаферона не зависит от способа введения. Особенностями лимфотропного введения реаферона являются уменьшение побочных эффектов препарата и более длительная циркуляция эндогенного Ш по сравнению с внутримышечным.
Тестирование ПАСА в HBsAg-голожгельных сыворотках может использоваться для оценки эффективности реаферонотерагош. Высокая концентрация HBsAg и низкая интенсивность ПАСА" в острую фазу ОВГВ ассоциируются с отсутствием анти-HBs в период реконвалесценции.
У 51 больных' ОВГВ в сыворотке крови выявляется HBcAg. Цирку
ляция сывороточного HBcAg в постоянной концентрации более 3-х не
дель желтушного периода может рассматриваться как неблагоприятный
прогностический критерий хронизации ОВГВ. '.
Научная новизна работы Впервые при ингерферонотерапии больных ОВГВ применено лимфогропное введение препарата. Установлена меньшая реактогенность реаферона у здоровых добровольцев при'лим-фотропном*введении по сравнению с внутримышечным. Выявлены особенности фармакокинетики реаферона, вводимого лимфотропно. Впервые проведена сравнительная оценка терапевтической эффективности лим-фотропной и внутримышечной терапии ОВГВ, показаны преимущества лимфотропного введения - снижение побочных эффектов препарата и увеличение времени циркуляции сывороточного йїй. Продемонстрировано антивирусное действие реаферона, заклвчащэеся в уменыу.ети длительности персистекіши ' HBsAg, HBeAg, ПАСА и снижении титров ' HBsAg и ПАСА. Впервые установлена возможность применения ПАСА как
критерия оценки проводимого лечения.
Практическая ценность работы. Усовершенствована схема применения реафэрона у больных ОВГБ, включающая лимфотропное и внутримышечное введение препарата в суточной дозе 2 млн. Ш в течение 3 дней подряд и, затем по 1 млн. ME в сутки через каадые 3 дня на 4-й (курсовая доза 10-12 млн. ME).
Разработан шмуноферментый диагностикум для выявления сывороточного HBcAg. ' Установлено, что к группе повышенного риска хрони-зацми относятся больные, у которых отсутствует тенденция к снижению концентрации* HBcAj в пределах острой фазы болезни.
Апробация работа Материалы диссертации доложены на конференции молодых ученых ЦНИИ эпидемиологии в 1990 г., на всесоюзной конференции "Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний" (г. Звенигород, 1990 г.).
Внедрение в практику. Реаферон применяется при лечении боль-ных ОВГВ во 2-ой клинической инфекционной больнице г. Москвы. Еа основании результатов работы написано информационное письмо "Што-ды диагностики ыенингококковой инфекции и- вирусных гепатитов".
Ш материалам диссертации опубликовано 6 работ.
Объем и структура диссертации, диссертация состоит-из введе^ ния, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций-и списка литературы (111 отечесвенньк и 123 иностранных авторов), изложена на 183 страницах машинописи, иллюстрирована 40 таблицами, 13 рисунками, 1 фото и 3 выписками из историй болезни.
