Введение к работе
Актуальность проблемы
Гепатит В (ГВ) - одна из наиболее распространенных в мире инфекций, остается актуальной проблемой отечественного здравоохранения. Значительный прогресс в профилактике этой инфекции связан с появлением в начале 80-х годов XX века вакцин против гепатита В и внедрения их в практику В настоящее время широкая вакцинация против вирусного гепатита В становится основой большинства программ борьбы с этой инфекцией во многих странах мира. Благодаря использованию вакцин против гепатита В в странах Западной Квропы, в США, в ряде стран Азии значительно уменьшились показатели заболеваемости (до 1-4 на 100 тысяч населения), снизились уровни носительства НВ-вируса в популяции (в 8-Ю раз), а также частота формирования хронических форм и летальных исходов у больных с HBV-инфекцией (Капе М, Van Damme P., Mexeus А., 1997г.). Однако до настоящего времени показатели заболеваемости гепатитом В как на территории России, так и в Москве, остаются достаточно высокими (1998г. - 65,03 на 100 тысяч населения, 1999г. - 61,12 и 2000г.- 40,30). В эпидпроцесс ГВ в городе вовлечены главным образом лица в возрасте 15-29 лет, среди которых распространение инфекции происходит в основном половым путем, а также и при внутривенном введении наркотических препаратов, причем значение последнего пути в передаче НВ-внруса все более увеличивается Накопление среди молодежи лиц с хроническими формами болезни ведет к инвалидизацин самой трудоспособной част населения Учитывая, что это и наиболее активная детородная группа населения, растет и число детей, инфицированных НВ-вирусом с рождения (И В Шахгильдян с соавт , 2001). Исследования, проведенные за рубежом и в нашей стране показали, что до 90% детей, родившихся у женщин с HBV-инфекцией, в том числе больных острым гепатитом В и женщин с иерсистирующей HBs-антигенемией, становятся в результате перинатального инфицирования хроническими "носителями" НВ-вируса (I.L.Schweitzer, 1976, Е.С.Кетиладзе с соавт,1981, Н.А. Фарбср с соавт. 1990, ИВ Шахгильдян с соавт , 1990,1995, A F Zuckerman,1996, и др ) Вероятность заражения ребенка ВГВ резко возрастает при наличии у женщины HBeAg (К.П Майер,1999). Инфицированные дети пополняют ряды лиц, способных постоянно служить источниками инфекции и являются мощным естественным резервуаром для сохранения НВ-вируса в природе К настоящему времени накоплены обширные сведения о существенных различиях в частоте перинатального инфицирования НВ-вирусом в регионах с разным уровнем носительства HBsAg и HBeAg В странах с высоким уровнем носительства HBsAg (до 20-25%) частота перинатальной передачи достигает 70-90%. В странах с низким уровнем носительства HBsAg (до 2%) инфицирование детей от матерей с HBV-инфекцией происходит реже (R.P.Beasley, Lu-Yu Hwang et al, 1983, C.E. Stevens, P.E. Taylor et al,1985). Исследования, проведенные в Москве (Т.П.Козлова, 1982, С.Н.Кузин, 1988) показали, что частота перинатального инфицирования НВ-вирусом детей, родившихся у женщин с хронической
HBV-инфекцией, составляет 26,1% и может достигать 80% при заболевании беременных женщин острым гепатитом В к моменту наступления родов.
Научные разработки, проведенные за рубежом и в последние годы и нашей стране убедительно показали эффективность и безопасность применения вакцин против гепатита В у взрослых, а также у отдельных групп детского населения. Вместе с тем в России к началу наших исследований (1997г.) вопросы, касающиеся специфической иммунизации против гепатита В детей, родившиеся у женщин с HBV-инфекцией, были мало изучены, Имелись лишь единичные работы, посвященные исследованию этого вопроса в нашей стране (И.В.Шахгильдян с соавт., 1995, П.А. Хухлович с соавт.,1996, М.А. Горбунов с соавт., 1997). Настоящая работа посвящена изучению недостаточно исследованных вопросов, касающихся эффективности вакцинации против гепатита В детей, родившихся у женщин с острой и хронической НВ-вирусной инфекцией, определению напряженности поствакцинального иммунитета, безопасности и реактогенности вакцины. Необходимо было изучить возможность перинатальной передачи НВ-вируса у привитых детей и особенности течения у них HBV-инфекции. В ходе настоящего исследования должны быть определены критерии для комбинированного введения новорожденным специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В, изучена реактогенность этих препаратов и безопасность их симультанного применения у новорожденных и детей первого года жизни.
Цель исследования:
Целью настоящей диссертационной работы явилась клинико-эпидемиологическая оценка эффективности вакцинации против гепатита В детей, родившихся у женщин с острой и хронической HBV-инфекцией, и определение критериев к проведению активно-пассивной иммунизации новорожденных для предотвращения перинатального инфицирования НВ-вирусом.
Задачи исследования :
1. Определить в Москве частоту выявления маркеров гепатита В в крови у беременных
женщин.
2. Провести четырехкратную вакцинацию против гепатита В (по схеме 0-1-2-12 мес.)
детям, родившимся у женщин больных острым гепатитом В и с наличием
персистирующей HBs-антигенемии, оценить ее иммунологическую эффективность,
определить безопасность и реактогенность вакцины.
3.Определить показания к комбинированному введению специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В новорожденным, оценить иммунологическую эффективность, безопасность и реактогенность их симультанного введения.
4Исследовать возможность перинатального инфицирования НВ-вирусом детей, привитых против гепатита В.
5.Организовать в Москве на базе инфекционной клинической больницы Ла1 Комитета здравоохранения работу по вакцинации против гепатита В новорожденных и детей первого года жизни, родившихся у женщин с острой и хронической HBV-инфєкцией, с клинико-эпидемиологической оценкой ее результатов
Научная новизна работы
Получены новые данные о частоте выявлении методом ИФА у беременных Москвы специфических маркеров гепатита В. HBsAg был обнаружен в крови 1,2% из них, при этом у 9,8% беременных с персистирующей HBs-антигенемией выявляли HBeAg.
Установлено, что вакцинация против гепатита В по схеме 0-1-2-12 месяцев значительно снижает риск перинатального инфицирования ВГВ детей, родившихся у женщин с острой и хронической HBV-инфекцией. Показатель сероконверсии у привитых после введения трех доз вакцины Engerix В составляет 93,3% и увеличивается по завершении курса вакцинации до 96,2% у детей, родившихся от "носителей" НВ-вируса. Доля привитых детей с высокими уровнями анти-HBs (>1000 МЕ/л) достоверно возрастает после четвертой прививки по сравнению с их удельным весом после трехкратной вакцинации (с 15.7% до 57,3%), что указывает на необходимость введения этой дозы детям в возрас гс 12 месяцев
Впервые для профилактики возможного перинатального инфицирования новорожденных НВ-вирусом применен специфический иммуноглобулин Гепатект в комбинации с вакциной F.ngerix В Установлена высокая эффективность и безопасность их одновременного введения. У всех детей, получивших при рождении оба препарата, выявлены специфические атггтт-HBs в концентрациях, превышающих >10 МЕ/л. Разработаны показания для комбинированного применения специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В.
Впервые определена частота возможного инфицирования НВ-вирусом дегей, привитых против гепатита В, родігвтшгхся у женщин с персистирующей HBs-антигенемией (2,2%) и детей родившихся у женщин больных острым гепатитом В (16,2%).
Практическая значимость работы
Проведенные исследования позволили определить в Москве частоту выявления маркеров ГВ среди беременных женщин, усовершенствовать комплекс профилактических и противоэпидемических мероприятий по предупреждению перинатального заражения ВГВ детей, родившихся у женщин, инфицированных НВ-вирусом. Установлено, что вакцинация против гепатита В детей, родившихся от женщин с HBV-инфекцией, высокоэффективна,
позволяет снизить заболеваемость среди детей, родившихся у женщин больных острым гепатитом В в 6 раз, и более чем в 10 - при наличии персистирующей HBs-антигенемии. Получены данные о возможности перинатального инфицирования НВ-вирусом привитых против гепатита В; чаще это дети, родившиеся у женщин больных в Ш триместре беременности острым гепатитом В и значительно реже дети, рожденные женщинами с персистирующей HBs-антигенемией. Оно характеризуется развитием первично хронического гепатита В с минимальной клинической и ферментативной активностью.
Разработаны показания к симультанному введению специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В. Комбинированное введение этих препаратов целесообразно детям, родившимся у больных острым гепатитом В и у женщин с персистирующей HBs-и НВе- антигенемией. Оно полностью защищает новорожденного от инфицирования НВ-вирусом, не вызывает никаких побочных реакций и может быть рекомендовано для практического применения.
В Москве на базе инфекционной клинической больницы №1 организована работа по вакцинации против гепатита В детей группы "риска", которая является одним из направлений практического здравоохранения Москвы по борьбе с вирусными гепатитами. Положения, выносимые на защиту
Установлена высокая эффективность и безопасность вакцинации против гепатита В по схеме 0-1-2-12 месяцев детей, родившихся у женщин с острой и хронической HBV-инфекцией. После введения трех доз вакцины у 93,3% детей, родившихся от женщин с персистирующей HBs-антигенемией, и у 83,8% детей, родившихся от женщин больных острым гепатитом В, при их обследовании в возрасте 12 месяцев обнаружены специфические антитела в протективных концентрациях. По завершении полного курса вакцинации показатель сероконверсии увеличился и составил 96,2%. Достоверно установлено, что четвертая доза вакцины вызывает бустерный эффект, в результате которого более чем в четыре раза (с 15,7% до 60,5%) увеличивается доля детей с высокими уровнями концентраций анти-HBs (>1000МЕ/л).
Вакцинация против гепатита В многократно снижает частоту перинатального инфицирования НВ-вирусом: в 10 раз при рождении ребенка у женщины с персистирующей HBs-антигенемией и в б раз у детей, рожденных женщинами с острым гепатитом В. Инфицирование НВ-вирусом у привитых детей характеризуется развитием первичного хронического гепатита В с незначительными клинико-биохимическими проявлениями.
Комбинированное введение специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В показано в первые часы новорожденным детям, родившимся у больных ОГВ или при наличии у женщины персистирующей HBs- и НВе- антигенемии. Одновременное их применение безопасно и эффективно защищает ребенка от развития перинатальной HBV-
инфекции: у 100% детей, получивших при рождении оба препарата, выявлено образование анти-HBs в протективных титрах.
Реализация полученных результатов
Материалы диссертации нашли отражение в приказе Комитета здравоохранения № 283 от 06.07.2000г "О совершенствовании медицинской помощи больным вирусными гепатитами. Стандарты медицинской помощи больным. Клиника, диагностика, лечение и диспансеризация вирусных гепатитов у взрослых и детей".
Результаты исследований использованы при подготовке "Протоколов диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей" Минздрава РФ и Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (2001г).
На основании результатов работы в практику здравоохранения города Москвы внедрена технология взаимодействия различных служб: акушерской, инфекционной, педиатрической и санитарно-эпидемиологической для осуществления комплекса мер по предотвращению возможного перинатального инфицирования вирусом гепатита В детей, родившихся у жешдин с HBV-инфекцией. Полученные данные включены в проект городской Целевой программы "Анти-гепатит" Комитета здравоохранения и санэпидслужбы по предупреждению распространите и снижению заболеваемости вир\сными гепатитами в городе Москве (2003-20051 г).
Материалы исследований применяются при чтении лекций курсантам на кафедре эпидемиологии РМЛПО и кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии МГСУ
Материалы диссертации доложены и обсуждены на симпозиуме
"Вакшшопрофилакшка гепатитов А и В " VIII съезда педиатров России (Москва, февраль, 1998), VII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство "(Москва, апрель,2000), Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции "Внутриутробные инфекции плода и новорожденного" (Саратов, май, 2000), Ш съезде Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, сентябрь,2000), на международной научно-практической конференции "Современная этиотропная терапия инфекционных болезней человека" (Гомель, республика Беларусь, октябрь, 2000г.), на IV Российской конференции "Гепатит В, С и D. проблемы диагностики, лечения и профилактики" (Москва, июнь, 2001), на Всероссийской научно-практической конференции "Клинические перспективы в инфектологии" (Санкт-Петербург, октябрь,2001).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ.
Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, б глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы,
