Введение к работе
Актуальность проблемы.
Одной из актуальных проблем современной медицины являются вирусные поражения печени различной этиологии, что объясняется возрастающим количеством ежегодно регистрируемых случаев заболевания, трудно прогнозируемым характером их течения и относительно частым формированием хронических форм (Майер К.-П. 1999, Шерлок Ш., Дж. Дули 1999, Серов В.В., Апросина З.Г. 2002).
Вирусному гепатиту В принадлежит одно из первых мест в общей структуре инфекционных заболеваний в связи с его повсеместным распространением. В общем ряду причин смерти хронический гепатит В занимает 9 место. В общей структуре вирусных гепатитов на долю гепатита В приходится от 10 до 30%, причем значительно увеличилось количество так называемых «носителей» HesAg. В связи с этим данное заболевание должно рассматриваться как одно из важнейших хронических вирусных поражений человека (Майер К.-П. 1999, Онищенко Г.Г. 2002, Шерлок Ш., Дж. Дули 1999).
В соответствии с современными представлениями в патогенезе хронического гепатита В имеют место факторы, которым отводится ведущая роль в персистенции вирусной инфекции и развитии хронического поражения печени. С одной стороны, это факторы, связанные с иммунной системой хозяина, а с другой - с генетическими особенностями вируса (Чуланов В.П., Волчкова Е.В., Пак С.Г. 2000, Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н. 1986, СюткинВ.Е., Лопаткина Т.Н. 2000).
В качестве перспективных генетических маркеров предрасположенности ко многим заболеваниям и вариантам их течения в последние годы зарекомендовали себя антигены системы HLA, наиболее изученной в настоящее время генетической системы человека, обладающей чрезвычайным полиморфизмом. Однако, в основном исследовалась связь HLA-аллелей с иммунным ответом на HBsAg при вакцинации здоровых людей или у больных острым вирусным гепатитом (Kruskall M.S., Alper С.А. с соавт., 1992, Stachowski J., Kramer J., F st G, 1995, Nouri-Агіа K.T., 1983).
Прогрессирование хронического гепатита В зависит от состояния иммунной системы и продолжающейся репликации вируса в печени. Вирус не оказывает прямого цитопатического действия и лизис инфицированных гепатоцитов осуществляется цитотоксическими клетками при клеточном иммунном ответе хозяина с участием молекул класса I главного комплекса гистосовместимости человека, в результате чего в течении и развитии болезни имеют место аутоиммунные механизмы с образованием
2 антител против собственных гепатоцитов (Ройт А. 2000, Chu СМ. et al. 1987, 1993, Dudley F.J. et al. 1972, Подымова С.Д. 1980).
Полиморфизм системы HLA, свойственный конкретной популяции, является предметом пристального внимания иммуногенетиков, т.к. служит отправным моментом в ряде исследований при изучении проблем «HLA и заболевания» (Ахмедова Х.Ю. 1990, Петров Р.В. 1987, Яздовский В.В с соавт. 1998, Vladitiu А.О., Rose N.R. 1974).
На основе анализа гомологии нуклеотидных последовательностей генома вируса гепатита В в настоящее время идентифицировано 7 генотипов HBV (A-G) и установлена ассоциация между мутациями и исходом HBV инфекции в зависимости от генотипа вируса (Lindh М. et all. 1997, Norder Н. et all. 1994, Sanchez L.V. et all. 1999, Stuyver L. et all. 2000, Bahn A. et all. 1995, Bloom H.E. 1995, Laskus T. et all. 1995, Lee Y.I. et all 1996, Lindh M. et all. 1996, Naoumov N.V. et all. 1992, Sato S. et all. 1995, Zoulim F.et all. 1996).
Работ, посвященных комплексному исследованию распределения антигенов класса I системы HLA у больных хроническим гепатитом В и выявлению относительного риска развития хронического гепатита у носителей определенных HLA-антигенов на фоне персистенции различных генотипов вируса гепатита В в доступной нам литературе мы не встретили, как и генотипирования HBV у больных острым вирусным гепатитом в популяции средней полосы России.
Цель настоящего исследования:
Изучение особенностей распределения HLA антигенов класса І у больных с различным исходом гепатита В с подтвержденным генотипом HBV в сопоставлении с результатами генотипирования у больных острым вирусным гепатитом В в популяции средней полосы России.
Задачи исследования:
Изучить распределение антигенов системы гистосовместимости класса І у больных хроническим вирусным гепатитом В и циррозом печени в популяции средней полосы России.
Исследовать распределение HLA-A, -В антигенов при хроническом течении вирусного гепатита В с учетом активности процесса.
Исследовать серологические маркеры в сыворотке крови при остром и хроническом гепатите В в сопоставлении с вирусемией.
Идентифицировать генотипы HBV у больных с острым гепатитом В.
Идентифицировать генотипы HBV при хроническом гепатите В в изучаемой
группе больных.
Научная новизна.
Проведенное генотипирование больных хроническим гепатитом В по системе HLA в популяции средней полосы России позволило установить ведущую роль среди этих больных генотипа HLA-B27.
Впервые установлена ассоциативная связь между HLA-B27 и высокой предрасположенностью ХГВ после инфицирования HBV.
Выявлено, что аутоиммунные нарушения при ХГВ и/или цирроз печени в группе больных ХГВ с генотипом В27 встречаются достоверно чаще, чем среди пациентов с другими типами HLA.
Впервые показано, что риск развития цирроза печени у носителей HLA-B27 выше, чем при отсутствии данного антигена системы гистосовместимости. Относительный риск равен 26,3.
Полученные данные позволяют считать, что HLA-B17 является маркером низкой степени активности ХГВ.
Впервые проведено генотипипирование HBV больных гепатитом В в популяции средней полосы России и выявлено преимущественное распространение генотипа D, который ассоциируется с низкой вероятностью формирования хронических форм.
Практическая значимость.
Выявленная ассоциативная связь системы гистосовместимости I класса с генотипом HBV у больных вирусным гепатитом В позволяет рекомендовать исследование HLA класса I для прогнозирования течения и исхода данного заболевания.
Положения, выносимые на защиту.
1. Результаты комплексного изучения распределения антигенов системы
гистосовместимости класса І у больных хроническим вирусным гепатитом В и
циррозом печени выявили высокий риск развития хронического процесса у носителей
HLA-B27.
2. У больных хроническим гепатитом В с наличием в HLA-фенотипе антигена
В27 в популяции средней полосы России вероятность развития цирроза печени в 26,3
раза выше, чем при других разновидностях системы HLA I класса.
3. Наличие в генотипе человека HLA-B27 при инфицировании вирусом
гепатита В сочетается с субклиническим течением ОВГ.
4 4. Инфицированность в популяции средней полосы России обусловлена генотипом D HBV и формирование ХГВ, по-видимому, не зависит от генотипа вируса, а определяется особенностями системы гистосовместимости I класса.
Внедрение полученных результатов в практику. Результаты настоящего исследования внедрены в практику работы Клинической инфекционной больницы №2 г. Москвы и клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней ММА им. И.М. Сеченова и используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, а также на кафедре нефрологии, внутренних и профессиональных болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции КИБ №2 18 декабря 2001г, на 5-ом Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии, и иммунофармакологии» 12-14 ноября 2002 г., на III Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 20-24 января 2004 г. Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры инфекционных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова 26 июня 2003 года
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 7 диаграммами, 6 рисунками, 1 схемой, снабжена 2 выписками из историй болезни. Библиографический указатель содержит 167 источников литературы (54 отечественных и 113 зарубежных авторов).
