Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные представления о проблеме HCV-инфекции 9
1.1.Взаимодействие HCV с иммунной системой 13
1.2. Морфо логические изменения в печени и фиброгенез при хронической HCV-инфекции 18
1.3. Естественное течение HCV-инфекции 22
1.4. Диагностика HCV-инфекции 25
Глава 2 Общая характеристика больных. материалы и методы исследования 29
Глава 3 Комплексная клинико-лабораторная характеристика HCV-инфекции на различных стадиях заболевания 38
Глава 4 Комплексная клинико-лабораторная характеристика различных вариантов течения хронической HCV-инфекции 56
Глава 5 Морфологическая характеристика хронической HCV - инфекции на разных стадиях заболевания и при различных темпах прогрессирования 74
Заключение 86
Выводы 100
Практические рекомендации 102
Литература 104
- Морфо логические изменения в печени и фиброгенез при хронической HCV-инфекции
- Общая характеристика больных. материалы и методы исследования
- Комплексная клинико-лабораторная характеристика HCV-инфекции на различных стадиях заболевания
- Комплексная клинико-лабораторная характеристика различных вариантов течения хронической HCV-инфекции
Введение к работе
Актуальность исследования. HCV - инфекция остается значимой проблемой современной медицины. По официальным данным в мире более 180 миллионов человек инфицированы вирусом гепатита С. В связи с преимущественно скрытым течением и высокой пораженностью отдельных социальных групп продолжается рост числа инфицированных. [Ивашкин В.Т., 1998; Лобзин Ю.В. и соавт., 1999; Онищенко Г.Г., 2002 Балаян М.С., 1999; Антонова Т.В., 2002; Шляхтенко Л.И.,] Протекая в скрытой форме десятилетиями, хроническая HCV - инфекция приблизительно в 25 % случаев приводит к таким тяжелым состояниям как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. [Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2003] Терапия последних является весьма сложной, дорогостоящей и зачастую не эффективной. HCV -инфекция является одной из основных причин выполнения операций по трансплантации печени. [Виноградова Е.Н., 1997; Крель П.Е., 1998;Рахманова А.Г., 2004, Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., 2003;]
Хотя достигнуты впечатляющие результаты в исследованиях биологии вируса, патогенеза вирусного гепатита С и противовирусной терапии, остается открытым вопрос изучения естественного течения HCV - инфекции. [Жданов К.В, 2000; Кузнецов Н.И., 1997, Игнатова Т.М., 2002; Poynard Т. et al., 1997; Schalm S.W. et al., 1997; Seeff L.B., 2002]. Актуальность изучения которого, определяется высокой стоимостью, большим числом побочных эффектов и, в ряде случаев, не эффективностью существующей противовирусной терапии, требующей тщательного определения показаний и противопоказаний к назначению. [Блохина Н.П., Гусев Д.А., 2006 Никитин И.Г., 2002; Яковлев А.А., 2002; Manns М.Р. et al., 2001; Poynard Т. et al., 2002; Hadziyannis S.J. et al., 2004; Shiffman M.L., 2004; Zeuzum S. et al., 2006]
Хотя существует много научных работ изучающих клинику и прогноз HCV — инфекции, большинство из них посвящено оценке клинической и лабораторной картины, без учета различных вариантов протекания
5 заболевания. [Лукашик СП., 2006; Сологуб Т.В. и соавт., 2002; Подымова С.Д.,2005] Часто исследования ограничиваются простым описанием характерных для данного заболевания симптомов и синдромов и подробно не отражают динамику развития последних по мере прогрессирования HCV-инфекции.
Это определяется тем, что проспективное изучение естественного течения ХГС требует дорогостоящих, длящихся десятилетиями исследований, а в настоящее время такое длительное наблюдение за больными является практически невозможным в связи с возникновением необходимости проведения противовирусной терапии.
Также остается не до конца изученными механизмы, определяющие, почему в одних случаев хроническая HCV - инфекция протекает медленно и даже спустя десятилетия не достигает терминальных стадий, а в других приводит к циррозу в течение нескольких лет.
Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует об актуальности изучения естественного течения хронической HCV - инфекции, поиска характерных для различных вариантов течения особенностей клинико-лабораторной и морфологической картины, а также разработки новых подходов к решению этих задач.
Цель исследования. Охарактеризовать естественное течение хронической HCV - инфекции на разных стадиях поражения печени, а также выявить факторы, определяющие различную скорость прогрессирования заболевания.
Задачи исследования.
Проанализировать клинические и лабораторные данные на различных стадиях ХГС при различных темпах развития фиброза печени.
Оценить влияние различных факторов на естественное течение и прогноз хронической HCV-инфекции.
Изучить морфологические проявления хронической HCV -инфекции в зависимости от стадии заболевания и скорости развития фиброза печени.
Научная новизна исследования. Автором впервые показано, что хроническая HCV-инфекция при естественном течении проходит три последовательных стадии - дофибротическую, развития фиброза и цирротическую, каждая из которых имеет характерную клинико-лабораторную и гистологическую картину.
Установлено, что иммунный ответ с тенденцией к умеренной активацией клеточного звена, с нарастанием активности на поздних стадиях заболевания, ведет к ранней активации специфического иммунитета и преобладанию на ранних стадиях неспецифических клеточных, а на поздних - специфических клеточных механизмов цитолиза, вероятно, является наиболее эффективным и определяет минимальную скорость прогрессирования HCV-инфекции. В случае ранней, чрезмерной активации клеточного иммунитета имеет место средняя скорость прогрессирования. Иммунный ответ с тенденцией к угнетению клеточного звена на поздних стадиях ХГС, с преобладанием гуморальной аутоиммунной цитотоксичности ведет к быстрому прогрессированию HCV-инфекции.
Выявлены особенности динамики клинико-лабораторных и морфологических проявлений хронической HCV-инфекции при различной скорости развития фиброза и дано описание факторов, определяющих развитие той или иной скорости прогрессии фиброза.
Обнаружены различия в характере иммунного ответа у пациентов, инфицированных различными генотипами HCV.
Практическая значимость. Проанализировано естественное течение HCV - инфекции и показано, что стихание патологического процесса, сопровождающееся исчезновением жалоб и клинических симптомов, а так же нормализацией лабораторных и иммунологических показателей, сопровождает появление фиброза в печени. По мере роста фиброза вновь происходит нарастание активности патологического процесса, а переход к стадии цирроза сопровождается максимальной выраженностью клинических проявлений и лабораторных сдвигов.
7 Произведено описание характерных для различных темпов прогрессирования сочетаний эпидемиологических, клинических, лабораторных и гистологических показателей. Установлено, что комплексное изучение анамнеза, клинико-лабораторных, иммунологических и морфологических показателей позволяет предположить тот или иной темп прогрессирования HCV - инфекции.
Личное участие автора в получении результатов. Автором научно обоснована методология исследования течения и прогноза хронической HCV -инфекции, проанализированы клинико-лабораторные и морфологические проявления заболевания на различных ее этапах и при различных темпах прогрессирования.
Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и гистологических исследований, самостоятельно выполнял пункционные биопсии печени. Автором лично формировалась база данных, проводилась их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Естественное течение хронической HCV-инфекции характеризуется
последовательным прохождением трех стадий: дофибротической, развития
фиброза и цирротической.
2. Варианты прогрессирования ХГС определяются разными иммунными
механизмами, клинико-лабораторными и гистологическими проявлениями и
зависят от возраста, пути инфицирования, характера иммунного ответа и
генотипа HCV.
Различные генотипы HCV приводят к активации разных звеньев иммунной системы, в особенности на ранних стадиях заболевания, что вызывает развитие того или иного типа прогрессии ХГС.
Гистологические проявления HCV-инфекции при различных темпах развития заболевания позволяют прогнозировать вероятный тип прогрессирования ХГС.
8 Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику городской инфекционной больницы № 30 им. С. П. Боткина. Данные, полученные в работе, используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД СПб МАПО.
Апробация и публикация материалов исследования. Положения диссертационного исследования были доложены на VI российском Съезда врачей-инфекционистов (Санкт-Петербургб 2003). Отдельные положения работы доложены и обсуждены VII российском Съезде врачей-инфекционистов (нижний Новгород. 2006). Результаты исследований по теме диссертации доложены на конференции "Актуальные Проблемы Современной Инфектологии" (Иркутск, 2008). По теме диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ из них одна статья в научно-практическом издании - «Вестник Санкт-Петербургского Универсистета», рекомендованном ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на ххх страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 277 источника, в том числе 55 отечественных и 222 зарубежных. Текст содержит 42 таблицы и 17 рисунков.
Морфо логические изменения в печени и фиброгенез при хронической HCV-инфекции
Репликация HCV и сопровождающее ее воспаление вызывают дистрофические изменения в гепатоцитах. Морфологически это проявляется зернистой или гидропической (баллонной) дистрофией последних. Гибель и дистрофия гепатоцитов и в большей степени презентация на их поверхности вирусных антигенов сопровождаются пролиферацией мезенхимальных клеточных элементов, в основном звездчатых клеток, которые увеличиваются в размере, округляются и мигрируют в очаги некроза, где вместе с лимфоцитами и макрофагами образуют воспалительный инфильтрат, включающий так же лимфоциты, макрофаги и некротизированные гепатоциты.
Воспалительный процесс, начинающийся обычно в портальных трактах, в дальнейшем способен распространятся в паренхиму печени.
Некроз гепатоцитов может иметь различную (от фокального и зонального до массивного) степень выраженности. При тяжелом течении, очаги некроза способны сливаться между собой, образуя мостовидные некрозы.
Так же характерным для HCV - инфекции является преобладание ступенчатых некрозов, выраженная гетерогенность гепатоцитов, гиперплазия звездчатых клеток и эндотелия синусоидов, а так же скопление в синусоидах лимфоцитов и макрофагов.
Необходимо отметить, что для HCV - инфекции основной причиной гибели гепатоцитов является апоптоз, а не собственно некроз. Это представляется закономерным, учитывая активность вирусных белков в отношении внутриклеточных регуляторных путей и особенностей иммунного ответа на HCV.
Характерным признаком HCV - инфекции является появление в ткани печени лимфоидных фолликулов, которые часто располагаются в составе воспалительного инфильтрата, но могут и быть и изолированными. Их развитие начинается плотным скоплением лимфоидных клеток и заканчивается формированием совершенных лимфоидных фолликулов с герминативными центрами. Зрелый фолликул представлен активированными В-лимфоцитами и Т-хелперами, окруженными плотным кольцом CTL. Клеточный состав весьма сходен с первичными лимфоидными фолликулами, расположенными в лимфоузлах.
Изменения в желчных проточках является еще одним, характерным признаком HCV поражения печени. При этом происходит деструкция эпителиальной выстилки в следствие проникновение в субэпителиальный слой лимфоцитов. Эта деструкция часто сопровождается перидуктальным склерозом с большим количеством фибрилл коллагена.
Жировая дистрофия печени - стеатоз - так же является типичным признаком HCV - инфекции. Стеатоз представляет из себя накопление гепатоцитами большого количества липидов, которые в виде включений (как мелко, так и крупнокапельных), заполняют собой цитоплазму оттесняя органеллы к периферии клеток.
Фиброз это накопление в ткани экстрацллюлярного матрикса (ЕСМ). Исторически фиброз печени рассматривался как пассивный и не обратимый процесс замещения пораженной паренхимы печени рубцовой тканью. Однако на настоящий момент известно, что механизм, приводящий к развитию фиброза и цирроза печени, является неспецифическим, репаративным механизмом и потенциально обратим. Он включает три этапа - острое воспаление, синтез ЕСМ и ремоделирование ткани. Согласно этой схеме, однократное повреждение печени обычно заканчивается полным ее восстановлением. Напротив, хроническое повреждение вызывает длительную активацию механизмов тканевой регенерации, что вместо восстановления поврежденной ткани приводит к фиброзу. Другими словами накопление ЕСМ начинает преобладать над распадом.
Основным источником ЕСМ являются звездчатые клетки (HSC) или клетки Ито, расположенные в пространстве Диссе, в тесном контакте с гепатоцитами и эндотелиоцитами синусоидов. В неизмененной печени эти клетки являются гепатоспецифичными перицитами, осуществляющими регуляцию кровотока в синусоидах. Кроме того, они являются депо для ретиноидов. Однако под воздействием провоспалительных сигналов, мишенью для которых они являются, теряют накопленный витамин А, пролиферируют и трансформируются в актин - альфа (SMA-a) позитивные миофибробластоподобные клетки (весьма сходные с мезенхимальными клетками почек, легких и астроцитами поджелудочной железы). Активированные HSC начинают активно синтезировать SMA-альфа и компоненты внеклеточного матрикса (ЕСМ), такие как коллаген первого, третьего и четвертого типов, фибронектин, ламинин и протеогликаны.
Известно, что звездчатые клетки экспрессируют гены, которые кодируют ферменты, регулирующие фиброгенез - матричные металлопротеиназы (расщепляют денатурированный коллаген типа 1, 3 и 4) и В измененном состоянии звездчатые клетки становятся одним из основных источников компонентов ЕСМ, в особенности коллагена типа 1.
Трансформация клеток Ито в миофибробласты может запускаться по различным причинам. Первая из них это оксидативный стресс, вызываемый выходом свободных радикалов, участвующих в перекисном окислении липидов, из клеток при разрушении клеточной мембраны. Показано, что продукты перекисного окисления липидов модулируют экспрессию генов коллагена.
Общая характеристика больных. материалы и методы исследования
При проведении данного исследования использовались данные, полученные при обследовании 533 больных (112 больных в условиях 8 отделения ГИБ№30 в период 2005-2008г. а так же данные 421 пациентов обследованных в период с 1999 по 2006 г. в условиях клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М.Кирова). Выборка включала 365 (68%) мужчин и 168 (32%) женщин. Возраст пациентов колебался в пределах 18-60 лет и в среднем составлял 30,6+0,4 лет. Более 90% обследованных пациентов проживали на территории Санкт-Петербурга и ленинградской области. Средний возраст пациентов мужского пола составлял - 29,3 года, женского пола - 33,5 лет. хронической HCV - инфекцией (%) При сопоставлении различий полового состава в возрастных группах были установлено (Рис. 2.1), что в молодом возрасте, большая часть обследованных пациентов были мужчинами, однако относительное число женщин в старших возрастных группах росло и в группе старше 50 лет число мужчин и женщин практически равно. Больные проходили стационарное обследование в связи с выявлением маркеров HCV-инфекции (Анти HCV АЬ) или HCV РІЖ. Более чем у 75% процентов сывороточные маркеры HCV-инфекции были выявлены случайно, при плановом обследовании по поводу каких-либо других заболеваний, участии в донорстве или диспансеризации.
Остальные больные самостоятельно обращались за медицинской помощью по поводу ухудшения общего самочувствия. Все обследованные лица отрицали перенесенный ранее вирусный гепатит и считали себя «практически здоровыми». Из сопутствующей патологии у пациентов исследуемой группы обнаруживались изменения в верхних отделах ЖКТ и панкреато-билиарной зоне выявляемые на основании УЗИ органов брюшной полости и ФГДС. Больные с сопутствующей эндокринологической, аутоиммунной, онкологической и хирургической патологией в исследование не включались. Больные с острой формой ВГС и ХГС на стадии субкомпенсированного и декомпенсированного цирроза, а также лица с алкоголизмом и наркоманией в исследование не включались. Диагноз устанавливался на основании общепринятых клинических, эпидемиологических и биохимических данных, и подтверждался обнаружением сывороточных маркеров HCV - анти-HCV, методом иммуноферментного анализа (ИФА), обнаружением РНК вируса гепатита С в сыворотке крови количественным методом полимеразной цепной реакции (ГЩР), а также при морфологическом исследовании биоптатов ткани печени обследуемых больных. Помимо этого всем больным определялся генотип HCV. Вероятные пути инфицирования в исследуемой группе удалось установить почти в 95% случаев. Преобладающими были внутривенное введение наркотиков в прошлом (40,7%), операции (21,3%) и гемотрансфузии (14,6%). Татуировки, посещения стоматолога и профессиональные медицинские контакты составляли около 6% каждый. (Рис. 2.2). Рисунок 2.2
Вероятные пути инфицирования HCV в исследуемой группе, (%) Определение стадии HCV-инфекции у больных проводилось на основании оценки выраженности фиброза в гепатобиоптате в соответствии с 4 компонентом индекса Кноделя (F0 - отсутствие фиброза, F1 - слабый (портальный) фиброз, F3 - тяжелый (с порто-центральными и порто-центральными септами) и F4 - цирроз. В результате было сформировано четыре группы: F0 - 189(35%), F1 -235 (45%), F3 - 91 (18%) F4 - 12 (2%). (Рис 2.3) Рисунок 2.3 - Распределение изучаемых пациентов по стадии (выраженности фиброза), (%) Комплексное обследование больных включало в себя: сбор анамнеза, клиническое обследование больного, клинический анализ крови, биохимическое исследование крови, исследование крови на специфические маркеры вирусных гепатитов в ИФА, ПНР для оценки количественного содержания и генотипирования РНК HCV, иммунологические исследования крови, УЗИ органов брюшной полости, пункционную биопсию печени с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием гепатобиоптата (табл. 2.1). Клинический анализ крови включал определение уровня гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов с расчетом лейкоцитарной формулы и СОЭ. При биохимическом исследовании крови определяли: содержание билирубина и его фракций, активность АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, (на биохимическом анализаторе Spectrum производства компании Hitachi), титр тимоловой пробы (унифицированным методом Мак-Лагана), протромбиновый индекс (по Квику в модификации В.Н. Туголукова). Для исключения вирусных гепатитов А и В всем пациентам проводилось ИФА крови на анти-HAV IgM, HBsAg, анти-НВсог с использованием тест-систем, производства ЗАО "Вектор-Бест" (Россия). Большинство серологических и молекулярно-биологических исследований осуществлялись совместно с городским центром вирусологических исследований г. Санкт-Петербурга (заведующий отделом ПЦР-диагностики - кандидат медицинских наук А.В. Семенов) и лабораторией вирусных гепатитов НИИЭМ им. Л. Пастера (заведующий лабораторией -доктор медицинских наук В.В. Малышев). Определение анти-HCV выполнялось с применением тест-системы "Anti-HCVab" производства "Abbott" (США) на иммунохимическом анализаторе "Architect 2000 SR". Анти-HCV core и ns 3, 4, 5 проводилось в ИФА с использованием тест-систем "РекомбиБест анти-ВГС - спектр", выпускаемых ЗАО "Вектор-Бест" (Россия). Выявление HCV РНК проводилось методом обратной транскрипции и ПЦР в режиме реального времени. Для качественной детекции генома применялась тест-система «АмплиСенс HCV-FRT», для количественной -«АмплиСенс HCV-MOHHTOP-FRT», производства ЦНИИЭ (Россия). Принцип тестирования основан на выделении тотальной РНК из плазмы крови совместно с внутренним контрольным образцом, проведении реакции обратной транскрипции РНК и амплификации с детекцией продуктов ПЦР в режиме реального времени. Исследования проводились на приборе iCycler фирмы «Rio-Rad» (США) согласно инструкции производителя.
Комплексная клинико-лабораторная характеристика HCV-инфекции на различных стадиях заболевания
Изучение естественного течения хронической HCV-инфекции сопряжено с рядом трудностей, возникающими в связи с необходимостью продолжительного, порой десятилетиями, наблюдения за пациентами, что является трудо- и капиталоемким. А подчас и невозможным, из-за необходимости проведения противовирусной терапии.
В связи с этим, для изучения естественного течения, научно-обоснованным представляется сопоставление анамнестических, клинико-лабораторных, инструментальных и прочих данных, полученных у различных пациентов, находящихся на разных стадиях патологического процесса.
В качестве признака, определяющего стадию ХГС, использовалась выраженность фиброза печени, которая оценивалась по четвертому компоненту индекса Кноделя. В соответствии с выраженностью фиброза, все обследованные пациенты были разделены на четыре группы:
Изучение полового состава в группах с различной выраженностью фиброза показало, что на начальных стадиях заболевания преобладали пациенты мужского пола, однако с нарастанием фиброза различия по полу становились менее значимыми (табл. 3.1).
С прогрессированием HCV-инфекции отмечался достоверный рост среднего возраста пациентов. Кроме того, достоверно увеличивались предполагаемый возраст инфицирования и предполагаемая длительность инфицирования. Предполагаемые возраст и длительность инфицирования удалось установить на основании изучения анамнеза в 63,8 % случаев (табл. 3.2). Анализ жалоб пациентов на различных стадиях HCV-инфекции выявил рост частоты возникновения общей слабости, снижения аппетита и тошноты по мере прогрессирования фиброза (табл. 3.3).
Объективные клинические проявления HCV-инфекции, такие как желтуха, геморрагический синдром и «кожные знаки» были характерны, в большей степени, для поздних стадий HCV-инфекции (табл. 3.4). Частота выявления этих симптомов значимо нарастала лишь на стадиях F3 и F4, а на более ранних стадиях не достигала и 5 % случаев.
Гепатомегалия, напротив, являлась весьма частым симптомом HCV-инфекции и обнаруживалась даже на стадии отсутствия фиброза почти у 90 % пациентов. При этом на стадиях F0-F3 гепатомегалия, в большинстве случаев, не сопровождалась болезненностью края печени при пальпации (выявлялась у менее 10 % пациентов). Последняя обнаруживалась лишь у одной трети пациентов на стадии компенсированного цирроза.
Спленомегалия имела место у 20 % пациентов без фиброза. На стадии компенсированного цирроза спленомегалия обнаруживалась более чем у 50 % пациентов. Обратила на себя внимание тенденция к снижению частоты развития желтухи, болезненности края печени при пальпации и спленомегалии при прогрессировании от F0 к F1. Однако эти различия были статистически недостоверными.
Анализ изменений биохимических показателей по мере прогрессирования фиброза показал, что средние значения общего билирубина на стадиях F0-F1 лежали на верхней границе нормы, незначительно превышали ее на стадии F3 и достигали весьма высоких цифр на стадии F4 (табл. 3.5).
Средние значения АлАТ превышали нормальные более чем в два раза у пациентов всех групп, при этом происходило нарастание цитолиза при прогрессировании от F0 до F3. На стадии же компенсированного цирроза выраженность цитолитического синдрома снижалась, что проявлялось меньшим средним уровнем АлАТ в этой группе пациентов. Уровни АсАТ и ЩФ превышали физиологические у пациентов всех групп. При этом наблюдалось достоверное снижение уровня ЩФ при переходе со стадии F0 на F1 с последующим ее нарастанием на более поздних стадиях.
Средние значения ПТИ лежали в пределах нормы на стадиях F0-F3, и лишь незначительно снижались на стадии компенсированного цирроза.
Для более детального изучения динамики цитолитического синдрома, непрерывный показатель АлАТ был перекодирован в номинальный, принимающий четыре положения. Норма - менее 40 ед./л(Щ. От N до 2N (41 -80 ед./л) - минимальное повышение. От 2N до 8N (81 - 320 ед./л) - умеренное повышение. И более 8N ( 320 ед./л) — значительное повышение. Рисунок 3.1 - Динамика АлАТ на различных стадиях HCV-инфекции, (%), п=520
Из рисунка 3.1 видно, что нормальные значения АлАТ регистрировались приблизительно у 10 % пациентов на стадии отсутствия фиброза. По мере прогрессирования частота нормальных значений АлАТ уменьшалась до 5,5 % при прогрессировании до стадии F3 и затем несколько нарастала (до 9%) на стадии компенсированного цирроза. Частота регистрирования минимально повышенных значений АлАТ нарастала от 23 % на стадии F0 до 27,3 % на стадии F1. Затем снижалась до 19 % на стадии F3 и снова нарастала до 36,4 % на стадии компенсированного цирроза.
Умеренно повышенные значения АлАТ регистрировались с частотой от 54,5 % до 60 %. Причем наиболее часто (60 %) умеренное повышение встречалось на стадии F3, а наименее часто (54,5 %) на стадии F4. Частота значительного повышения АлАТ нарастала от 6,9 % на стадии F0 до 15,6 % на стадии F3 и затем падала до 0 % на стадии компенсированного цирроза.
Анализ вирусологических показателей выявил преобладание в исследуемой группе «не 1» генотипа. В эту группу входили пациенты со вторым - 14 чел.(4,6%) и третьим - 140 чел. (46 %) генотипами HCV. Генотип 1 был выявлен у 136 (41 %) пациентов и микст генотип «1+» (в эту группу входили пациенты, у которых были определены несколько генотипов HCV, одним из которых был первый генотип) у 26 (7,8 %) пациентов (рис. 3.2).
Комплексная клинико-лабораторная характеристика различных вариантов течения хронической HCV-инфекции
Для количественной оценки темпа прогрессирования хронической HCV-инфекции использовался показатель скорость развития фиброза (СРФ). СРФ представляет собой отношение стадии фиброза, в соответствии с 4 компонентом индекса Кноделя, в баллах к предполагаемой длительности инфицирования в годах. Как уже упоминалось, предполагаемую длительность инфицирования удалось установить при сборе анамнеза в 63,8 % случаев. Скорость развития фиброза варьировала от 0 до 3 балов в год.
Для удобства статистической обработки непрерывный показатель СРФ был перекодирован в номинальный, принимающий 3 значения. Менее 0,13 балов в год - группа СРФ 1 — минимальная скорость прогрессирования. От 0,13 до 0,4 - группа СРФ 2 - средняя скорость прогрессирования. И более 0,4 -группа СРФ 3 - быстрое прогрессирование.
Таким образом, было получено три группы пациентов: СРФ 1 (прогрессирование до стадии F4 30 лет) - 181 чел.(54,2%) СРФ 2 (прогрессирование до F4 10-30 лет) - 96 чел. (28,8%) СРФ 3 (прогрессирование до F4 10 лет) - 57 чел. (17 %) При изучении полового состава в группах с различной скоростью развития фиброза достоверных различий получено не было.
Изучение возрастного состава показало, что средний возраст пациентов составлял около 30 лет во всех трех группах, без достоверных различий. Анализ частоты встречаемости различных СРФ в разных возрастных группах показал, что минимальная скорость прогрессирования встречалась более чем в половине случаев во всех возрастных группах. Умеренная скорость прогрессирования встречалась чаще в возрастной группе 40-50 лет, и составляла в этой группе почти 40 %. Наименее часто умеренная скорость прогрессирования встречалась в младшей возрастной группе - немногим более 15 %.
Быстрое прогрессирование наиболее часто встречалось в младшей возрастной группе — около трети всех случаев. Частота встречаемости СРФ 3, снижалась с возрастом до 10 % в группе 40-50 лет, а в возрастной группе старше 50 лет, вновь возрастала, и составляла около четверти всех случаев (табл. 4.1) Изучение эпидемиологического анамнеза показало преобладание в группе с минимальной скоростью развития фиброза вероятных путей передачи связанных с эпизодическим внутривенным введением наркотиков в прошлом (более 30 %), затем следовали гемотрансфузии и оперативные вмешательства (около 20 %), и менее 10 % составляли татуировки, посещение стоматолога и профессиональные медицинские контакты (табл. 4.2)
Сходная картина была получена для умеренной скорости прогрессирования, за исключением роста частоты вероятных путей передачи связанных с оперативными вмешательствами до 30 %.
В группе с быстрым прогрессированием была получена несколько иная картина. В этой группе наиболее частым путем инфицирования были оперативные вмешательства (одна треть всех случаев). Затем следовали гемотрансфузии (около 20 %). Доля путей передачи связанных с внутривенным введением наркотиков была вдвое меньше, чем в других группах. И более чем в пять раз чаще, регистрировались пути передачи связанные с посещением стоматолога.
Нужно добавить, что путь передачи связанный с гемотрансфузиями регистрировался у приблизительно 20 % пациентов без существенной разницы между исследуемыми группами.
С целью изучения динамики клинико-лабораторных показателей у пациентов с различной СРФ по мере прогрессирования фиброза, в составе групп с различной СРФ были выделены подгруппы с различными стадиями фиброза по шкале Кноделя.
В результате, исходная выборка была разделена на три группы в зависимости от скорости прогрессирования фиброза, затем каждая из этих групп была разделена на четыре подгруппы в зависимости от стадии фиброза.
Необходимо отметить, что подгруппа F4 при СРФ 1 и подгруппа F0 при СРФ 2 и СРФ 3 были пустыми, так как в исследуемой группе не было ни одного пациента с минимальной скоростью прогрессирования, достигшего стадии фиброза F4, и не одного пациента со средним и быстрым прогрессированием без фиброза. В связи с этим, анализ производился только для стадий минимального и выраженного фиброза.
При изучении возрастного состава и предполагаемой длительности инфицирования у пациентов исследуемых групп было обнаружено, что пациенты со средним и быстрым темпами прогрессирования достигают поздних стадий HCV-инфекции быстрее, т.е. в более молодом возрасте и за более короткий период инфицирования (табл. 4.3).
Таблица 4.3 - средний возраст и предполагаемая длительность инфицирования у пациентов с различной скоростью прогрессирования на разных стадиях
При изучении частоты развития субъективных клинических проявлений хронической HCV-инфекции в зависимости от темпа прогрессирования и стадии фиброза, было обнаружено, что достоверный рост частоты возникновения жалоб на общую слабость, снижение аппетита, тошноту и тяжесть в правом подреберье характерен только для умеренных темпов прогрессирования. Минимальная скорость развития фиброза характеризовалась отсутствием, либо недостоверным ростом частоты возникновения жалоб. При быстром прогрессировании наблюдалось либо отсутствие достоверных различий в частоте развития субъективных проявлений, либо недостоверное ее снижение (табл. 4.4).
Частота обнаружения желтухи и болезненности края печени при пальпации, демонстрировала сходную с зафиксированной для субъективных проявлений динамику, достоверно нарастая только в группе с умеренной скоростью развития фиброза. В группах с медленным и быстрым прогрессированием достоверные различия в частоте обнаружения этих симптомов на стадиях F1 и F3 отсутствовали. Гепатомегалия наблюдалась у большинства пациентов всех групп без достоверных различий, но с тенденцией к росту. Частота обнаружения спленомегалии показала достоверный рост только в группе СРФ 1. Недостоверный рост был зафиксирован в группе СРФ 2, а у пациентов с быстрым прогрессированием значимые различия обнаружены небыли (табл. 4.4).
Показатель скорости оседания эритроцитов продемонстрировал рост по мере прогрессирования фиброза во всех группах, однако его значения были обратно пропорциональны скорости развития фиброза. В группе СРФ 1
