Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Совершенствование подходов к лечению и профилактике ОРВИ 11
1.1. Острые респираторные вирусные инфекции: эпидемиологические, клинические и терапевтические аспекты проблемы 11
1.1. Применение метилглюкамина акридонацетата (циклоферона) в клинике 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Экспериментальные исследования 36
2.2. Общая характеристика детского контингента и военнослужащих 38
2.2.1. Общая характеристика детского контингента и военнослужащих при профилактическом приеме циклоферона 38
2.2.2. Общая характеристика больных ОРВИ 42
2.2.3.Специальные методы обследования 45
2.3. Статистический анализ 46
Глава 3. Эффективность циклоферона на модели экспериментальной гриппозной инфекции 48
Глава 4. Профилактическая и иммунологическая эффективность циклоферона в отношении орви в организованных коллективах в период подъема заболеваемости 66
4.1. Профилактическая эффективность циклоферона в отношении ОРВИ в детских коллективах в период подъема заболеваемости 66
4.2. Профилактическая эффективность циклоферона в отношении ОРВИ в воинских коллективах в период формирования частей на фоне подъема заболеваемости 71
4.3. Состояние иммунного статуса у военнослужащих на фоне приема циклоферона в период формирования частей в условиях подъема заболеваемости ОРВИ 75
Глава 5. Клинико-иммунологическая эффективность циклоферона при орви в организованных коллективах в период сезонного подъема заболеваемости 81
5.1. Клиническая эффективность циклоферона у детей с ОРВИ в организованных коллективах в период сезонного подъема заболеваемости 81
5.2. Клиническая эффективность циклоферона у военнослужащих с ОРВИ в период формирования воинских частей и сезонного подъема заболеваемости 85
5.3. Состояние иммунного статуса у военнослужащих на фоне терапевтического приема циклоферона при ОРВИ в период формирования
частей и сезонного подъема заболеваемости 90
Глава 6. Фармакоэкономическая эффективность профилактичекого приема циклоферона в организованных коллективах 95
Заключение 102
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Список литературы 117
- Острые респираторные вирусные инфекции: эпидемиологические, клинические и терапевтические аспекты проблемы
- Общая характеристика детского контингента и военнослужащих при профилактическом приеме циклоферона
- Эффективность циклоферона на модели экспериментальной гриппозной инфекции
- Профилактическая эффективность циклоферона в отношении ОРВИ в воинских коллективах в период формирования частей на фоне подъема заболеваемости
Введение к работе
Актуальность проблемы. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются важной проблемой для здравоохранения в связи с их широким распространением и наносимым экономическим ущербом. Инфекции дыхательных путей составляют более 95% случаев среди всех инфекционных заболеваний, из этого числа на долю гриппа и ОРВИ приходится около 60% [11, 26, 37, 103, 111, 112, 133, 150, 151, 152, 189].
Вопросы профилактики и лечения ОРВИ далеки от окончательного решения, что связано с высокой контагиозностью и скоростью распространения возбудителей, многочисленностью антигенно-самостоятельных вирусных инфектов, изменчивостью антигенных свойств вирусов, часто смешанным характером инфекции, быстро развивающейся резистентностью к препаратам, развитием вторичного иммунодефицита, специфичностью большинства средств для лечения, нерациональной фармакотерапией [1, 3, 9, 13, 16, 18, 19, 20, 22, 26, 34, 37, 43, 47, 49, 54, 59, 75, 79, 91, 95, 100, 200, 204]. Все перечисленное заставляет на современном этапе наряду с вакцинацией акцентировать внимание на неспецифической профилактике ОРВИ, связанной, прежде всего, с повышением активности естественных механизмов проти-воинфекционной защиты [5, 10, 14, 16, 32, 34, 37, 40, 45, 46, 72, 81, 85, 127, 164]. Об актуальности проблемы свидетельствует и Распоряжение Правительства Российской Федерации (№1083-р от 04.08.2006г.), касающееся «мероприятий по предупреждению распространения гриппа и ОРВИ на территории РФ» (создание необходимого (не-снижаемого) запаса лекарственных средств, для лечения и профилактики гриппа (включая птичий) и респираторных вирусных инфекций). Важно отметить, что максимальный клинический эффект при лечении уже развившихся гриппа и других ОРВИ может быть достигнут при сочетанном и/или последовательном (вначале профилактическом, а в дальнейшем - терапевтическом) приеме специфических препаратов, так как только в этом случае происходит подавление репликации вирусов с одновременной коррекцией нарушений систем иммунитета [87, 99, 101, 133,135,143, 144, 176, 222, 241].
Одной из групп лекарственных средств, имеющих большие перспективы в отношении ОРВИ, являются индукторы интерферона (ИФН) - вещества природного или синтетического происхождения, способные вызывать в организме человека продукцию собственного (эндогенного) ИФН [129, 134, 159, 228, 237, 238, 239]. Индукторы ИФН, подобно экзогенным ИФН, обладают универсально широким спектром антивирусной активности, хорошо сочетаются с иммуномо-дуляторами и химиотерапевтическими средствами, что часто приводит к синергидному или аддитивному зффеїсгу, благодаря чему они могут использоваться для профилактики и лечения многих инфекционных заболеваний [16, 35, 46, 60, 73, 82, 83, 89, 187, 130, 137, 163]. Большинство индукторов ИФН относится к бифункциональным препаратам, имеющим помимо этиотропного действия выраженные иммунокорри-гирующие эффекты [129, 130, 134, 136, 138, 139, 141, 152, 164].
Представителем отечественных препаратов, относящихся к индукторам ИФН, является циклоферон (метилглюкамина акридонаце-тат), который обладает высокой иммунофармакологической потенцией, широким спектром действия и удобной схемой применения (особенно таблеточная форма) при массовой профилактике и лечении [35, 44, 60, 72, 89, 92, 136, 137, 139, 140, 145, 147, 185, 187]. Циклоферон способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ (орто-миксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.), нормализуя нарушения в системе иммунитета, столь характерные для ОРВИ [136, 137, 140, 145].
Группами наиболее высокого риска в отношении ОРВИ являются организованные коллективы, в том числе, военнослужащие и детские коллективы, особенно в период их формирования [6, 11, 34, 47, 49, 52, 64, 108, 152, 170, 204, 241]. В связи с этим закономерен интерес к детальному изучению терапевтических, профилактических, иммунологических и фармакоэкономических эффектов циклоферона в отношении ОРВИ среди данных контингентов для дальнейшего внедрения препарата в практическое здравоохранение.
Цель работы: Оценить клиническую, иммунологическую и профилактическую эффективность циклоферона в отношении ОРВИ в организованных коллективах.
Задачи исследования:
1. Изучить специфическую фармакологическую активность циклоферона на модели экспериментальной гриппозной инфекции.
2. Оценить профилактическую эффективность циклоферона в отношении ОРВИ в воинских частях на фоне их формирования и организованных детских коллективах в период сезонного подъема заболеваемости.
3. Исследовать влияние профилактического курса таблеточной формы циклоферона на параметры иммунного статуса у военнослужащих в период формирования частей на фоне сезонного подъема заболеваемости ОРВИ.
4. Изучить клиническую эффективность таблеточной формы циклоферона при ОРВИ в организованных детских и формирующихся воинских коллективах.
5. Определить характер иммунологических эффектов цикло-ферона при ОРВИ на фоне подъема заболеваемости среди военнослужащих формирующихся частей.
6. Оценить фармакоэкономическую эффективность таблеточной формы циклоферона в качестве средства профилактики ОРВИ в формирующихся воинских коллективах в период сезонного подъема заболеваемости.
Научная новизна
На экспериментальной модели гриппозной инфекции на основании анализа морфогистологических и лабораторных критериев эффективности перорального применения циклоферона установлены интер-ферониндуцирующие и противовирусные потенции препарата, повышение выживаемости и средней продолжительности жизни мышей, уменьшение интенсивности специфического вирусного поражения клеток эпителия бронхов, задержка распространения инфекции в респираторные отделы, усиление продуктивного компонента местной воспалительной реакции с ограничением патологических очагов в легких.
Впервые осуществлен анализ результатов профилактического использования циклоферона в таблеточной форме в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ в организованных детских и формирующихся воинских коллективах и констатировано значительное снижение заболеваемости под воздействием препарата с изменением структуру ОРВИ среди заболевших в сторону увеличения частоты легких и уменьшения тяжелых, осложненных форм болезни.
Установлено, что применение циклоферона в таблеточной форме при ОРВИ у военнослужащих и детей в организованных коллективах в период сезонного подъема заболеваемости позволяет существенно ускорить процесс выздоровления, снизить частоту развития тяжелых, осложненных форм заболевания и повысить качество лечебного процесса.
Впервые на основании комплексной оценки параметров иммунного статуса и факторов неспецифической резистентости у военнослужащих в период формирования воинских частей и сезонного подъема заболеваемости ОРВИ установлено, что на фоне имеющегося исходно дисбаланса иммунологических показателей профилактический и терапевтический курсы таблеточной формы циклоферона корригируют имеющиеся сдвиги в иммунной системе и факторах неспецифической резистентности, обеспечивая снижение показателей заболеваемости ОРВИ, увеличение удельного веса легких форм среди заболевших, ускорение выздоровления пациентов.
Впервые на основании фармакоэкономического анализа, с учетом соотношения «затраты-эффективность», показано, что использование курса таблеточной формы циклоферона для профилактики ОРВИ в формирующихся воинских коллективах в период подъема заболеваемости ОРВИ целесообразно фармакоэкономически в сравнении с другими противовирусными средствами.
Практическая значимость
В организованных детских коллективах и формирующихся воинских частях в период сезонного подъема ОРВИ с целью снижения заболеваемости и изменения структуры патологии в сторону уменьшения частоты тяжелых, осложненных форм целесообразно использование профилактического курса циклоферона в таблеточной форме, что обосновано клиническими, эпидемиологическими, иммунологическими и фармакоэкономическими критериями.
При развитии клинических форм ОРВИ в организованных детских и воинских коллективах на фоне их формирования в период сезонного подъема заболеваемости в комплексе лечебных мероприятий показано назначение терапевтического курса таблеточной формы циклоферона, что позволяет уменьшить частоту тяжелых, осложненных форм болезни, ускорить процесс выздоровления и корригировать имеющиеся иммунологические нарушения.
Положения, выносимые на защиту.
Использование перорального циклоферона в эксперименте на модели гриппозной инфекции свидетельствует об интерферониндуци-рующих и противовирусных свойствах препарата, обуславливающих повышение выживаемости и средней продолжительности жизни мышей, уменьшение интенсивности специфического вирусного поражения клеток эпителия бронхов с и задержкой распространения инфекции в респираторные отделы и ограничением патологических очагов в легких.
В комплекс профилактических мероприятий в отношении ОРВИ в период сезонного подъема заболеваемости в организованных детских и воинских коллективах при их формировании с учетом исходного дисбаланса иммунологических показателей целесообразно включать курс таблеточной формы циклоферона, что позволяет снизить показатели заболеваемости и удельный вес тяжелых форм болезни, а также корригировать имеющиеся иммунологические нарушения.
Включение курса циклоферона в таблеточной форме в случае ОРВИ, развившемся в организованном детском или формирующемся воинском коллективе в период сезонного подъема заболеваемости, обеспечивает повышение качества лечебного процесса с ускорением выздоровления больных, уменьшением частоты тяжелых, осложненных форм болезни, а также коррекцией иммунологических сдвигов.
Применение курса таблеточной формы циклоферона для профилактики ОРВИ в формирующихся воинских частях в период подъема заболеваемости целесообразно фармакоэкономически по соотношению «затраты-эффективность» в сравнении с другими противовирусными средствами.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ» Росздрава "Молодые ученые - здравоохранению региона" (Саратов, 2004-2007 гг.); на «Аспирантских чтениях» (Самара, 2004); на IV международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004 г.); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения инфекционных болезней» (Саратов, 2005 г.); международной конференции Российской академии естествознания в Египте (Хургада, 2007 г.).
Внедрение в практику
Результаты и материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней, детских инфекционных болезней, эпидемиологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ» Росздрава; кафедре инфекционных болезней ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова».
Результаты исследования применяются в инфекционных отделениях лечебных учреждений: ММУ "Городская клиническая больница №2", г. Саратова; ММУ «1-я детская инфекционная больница», г. Саратова.
По материалам исследования подготовлены информационное письмо для терапевтов, педиатров и инфекционистов «Организация профилактики и лечения острых респираторных заболеваний» (№ 01-01-01-01-47/104 от 19.01.2004г.) Комитета здравоохранения Администрации г. Саратова, методические пособия: «Многоцелевая монотерапия циклофероном как средство экстренной профилактики ОРЗ» (2004), «Сравнительная профилактическая и фармакоэкономическая эффективность противовирусных препаратов при острых респиратор ных заболеваниях (2004), «Экстренная профилактика гриппа и ОРЗ» (2005).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 19 работ, включая 4 в изданиях, рекомендуемых ВАК; главы в 3 монографиях в соавторстве, информационное письмо для врачей и 3 методических пособия. Объем и структура работы
Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа проиллюстрирована 25 таблицами и 8 рисунками. Список литературы содержит 267 источников, из них 199 отечественных и 68 иностранных авторов.
Острые респираторные вирусные инфекции: эпидемиологические, клинические и терапевтические аспекты проблемы
Респираторные заболевания, включая грипп, занимают первое место среди инфекционных заболеваний, составляя более 95% всех зарегистрированных болезней. В России, по официальным данным, страдает до 35 млн. человек в год, при этом экономический ущерб от гриппа составляет более 5 000 000 000 рублей, а от ОРЗ негриппозной этиологии - более 20 000 000 000 рублей [43, 133, 150, 151, 152, 176, 221].
Около 300 вирусов инфицируют респираторный тракт, наиболее часто респираторные болезни вызывают 6 семейств вирусов, насчитывающие более 20 серотипов. Структуру возбудителей ОРВИ по различным оценкам среди детей и лиц молодого возраста составляют ри-новирусы - до 2/3 от общего числа заболевших, вирусы гриппа А и В -порядка 1/3 случаев, аденовирусы - около 25%, респираторно-синцитиальные вирусы - 20%, коронавирусы - 10%, вирусы парагриппа - 7%. В 6-14% ОРЗ выявляется микоплазма, в 25-30% случаев имеет место ассоциированная инфекция [9, 32, 50, 98, 176, 177, 178, 212, 241].
Восприимчивость к возбудителям ОРВИ всеобщая. Основной механизм передачи инфекции при всех ОРВИ - воздушно-капельный. Вирусы, имея меньшие размеры по сравнению с бактериями, дольше остаются в аэрозоле, который состоит из частичек слизи верхних дыхательных путей, выделяемых больным во внешнюю среду при кашле и чихании, а, следовательно, более «летучи» и могут переноситься на большие расстояния. Однако и контактный путь - через загрязненные руки, а для аденовирусов и через предметы ухода - играет немаловажную роль, особенно в организованных коллективах, а также в условиях стационара [ПО, 204, 243]. Для ОРВИ в целом характерна наиболее высокая заболеваемость в холодное время года: подъем в РФ начинается с октября, пик приходится на февраль, а спад наступает к апрелю [24,110,120].
Источником инфекции являются лица, находящиеся в периоде продромы, а также больные в первые дни заболевания [176]. Учитывая всеобщую восприимчивость к ОРВИ и гриппу, все же представляется возможным эпидемиологически выделить несколько групп риска с более высокой вероятностью появления инфекции и развитию клинически тяжелых форм заболевания. Респираторная инфекция представляет наибольшую опасность для: детей до 3-х лет; пожилых людей; членов организованных коллективов в период формирования; пациентов с ВИЧ-инфекцией, иммунодефицитами, лейкозами; медработников [29, 60,61,67,78,110,122,172].
Высокий уровень заболеваемости детей обусловлен, прежде всего, отсутствием предыдущего контакта с вирусами, а также особенностями иммунореактивности детского организма. По мере взросления у ребенка появляются антитела все к большему числу вирусов, что сопровождается снижением заболеваемости [26, 52, 80, 131, 241]. Легкость передачи возбудителей инфекции воздушно-капельным путем, большое многообразие вызывающих их вирусов, высокая восприимчивость детского организма приводят к эпидемическому характеру распространением инфекции в детском коллективе [13, 34, 76, 99, 124, 170, 171, 191]. Респираторные инфекции являются одной из причин возникновения пневмоний, формирования хронических легочных заболеваний, острого среднего отита, синуситов у детей. [2, 11, 75, 78, 79,95,174,222,249,251].
К особенностям иммунореактивности детей, повышающим вероятность возникновения респираторных инфекций, следует отнести количественные и функциональные отличия деятельности всех звеньев иммунитета от таковых у взрослых [85, 114, 146, 149, 168, 178,252].
В клеточном звене иммунитета отмечается достоверное уменьшение функциональной активности Т-лимфоцитов в периферической крови, выраженное в снижении способности трансформироваться в бластные клетки под влиянием специфических и неспецифических ми-тогенов. Количественное соотношение содержания Т-клеток в периферической крови детей достоверно не отличается от показателей взрослых. У детей до 5-6 лет снижена способность тимуса влиять на диффе-ренцировку или созревание Т-клеток в связи с его незрелостью. Особенно страдает при этом субпопуляция цитотоксических лимфоцитов (естественных киллеров). В детском возрасте отмечается увеличение количества Т-супрессоров с одновременным снижением Т-хелперов, причем нормальных значений индекс хелперы/супрессоры достигает лишь к 3-4 годам [6, 114, 189].
Особенностью гуморального звена иммунитета в детском возрасте является низкая концентрация Ig А в сыворотке, что служит косвенным показателем незрелости системы местного иммунитета. По данным разных авторов [30, 48, 64, 69, 80, 106] уровень Ig А у детей в 2 раза ниже, чем у взрослых. Еще больший интерес имеют материалы о повозрастных различиях концентрации этого класса иммуноглобулинов: у детей до года в сыворотке содержалось 28,6 МЕ/мл, от 1 до 3 лет - 49,9 МЕ/мл и лишь к 7-13 годам концентрация Ig А приближалась к показателям, характерным для взрослых (89,3 МЕ/мл). В то же время, концентрация иммуноглобулинов классов М, даже у детей младшего возраста, существенно не уступала взрослым. Продукция Ig G снижена, достигая зрелости к 2 годам. К особенностям иммунологической резистентности у детей можно также отнести наследственную предрасположенность к неадекватной иммунной реактивности. У таких детей иммунный ответ чаще идет по Th-2-типу: недостаточно выделяется ИФН-у и ИЛ-2, усилен синтез Ig Е и снижен IgG-антительный ответ. Это способствует формированию более кратковременной иммунной защиты и, как следствие, большей респираторной заболеваемости у детей с аллергическими заболеваниями [183].
Полинуклеары детей первых месяцев жизни способны к фагоцитозу, но их мобилизация при воспалении ниже, чем у взрослых в 2-3 раза. В этом возрасте также меньше выражена цитотоксическая активность естественных киллеров, концентрация компонентов альтернативного пути активации системы комплемента (показатели, характерные для взрослых, достигаются лишь к 6-18 мес.) [70].
Необходимо также помнить о возрастных особенностях системы ИФН. Отмечено [63, 69, 168], что у детей способность лейкоцитов и лимфоцитов к продукции ИФН-а и ИФН-у существенно ниже, чем у взрослых. Установлено, что у человека «ранние» интерфероны начинают синтезироваться с 10 недели гестационного периода. «Ранние» интерфероны отличаются от интерферонов взрослых не только особенностями строения, но и сниженными антивирусными, антипроли-феративными и иммуномодулирующими свойствами, что может определять повышенную предрасположенность детей раннего возраста к респираторным инфекциям [143].
Общая характеристика детского контингента и военнослужащих при профилактическом приеме циклоферона
Исследования профилактической эффективности циклоферона в отношении ОРВИ проводились среди членов организованных детских коллективов Саратова, Вольска и Вольского района в осенне-зимний период 2003-2004 гг. Всего под наблюдением находилось 706 детей и подростков, воспитанников детского дома, дома ребенка, интерната, детского сада и школы. Характер исследования согласован с этическим комитетом ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава" и медицинскими службами данных учреждений. Контингент участников формировался в соответствии с критериями включения и исключения для данного исследования. В работу включались лица обоего пола, члены организованных коллективов в возрасте от 4 до 18 лет. Критериями исключения служили хронические заболевания различных органов и систем в стадии декомпенсации, заболевания аллергического генеза (атопическая экзема, бронхиальная астма и др.), отказ от участия в исследовании, индивидуальная непереносимость препарата, прием других иммуномо-дулирующих и противовирусных средств в течение 4-6 месяцев перед настоящим исследованием.
Изучаемый препарат - таблетки циклоферона по 150 мг смешанной N-метилглукаминовой соли акридонуксусной кислоты (активный компонент), покрытые кишечнорастворимой оболочкой (производство НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург).
Препарат разрешен к применению Фармкомитетом МЗ РФ 02.09.1999 г. Оценка возможной нежелательной реакции препарата производилась на основании сообщений пациента и наблюдения врача.
Дизайн исследования - открытое рандомизированное. Данные наблюдения за детьми заносились в специально разработанную регистрационную индивидуальную карту. Всего обследованы 706 человек: 360 (51%) мальчиков и 346 (49%) девочек. Все участники исследования были разбиты на 2 основные группы: 1-я группа (основная) включала 561 (79,5%) участника из них 292 (52,0%) мальчика и 269 (48,0%) девочек, принимавших с профилактической целью циклоферон; 2-я группа (контрольная) состояла из 145 (20,5%) человек в том числе 68 (46,9%) мальчиков и 77 (53,1%) девочек, которые в качестве средства профилактики ОРВИ принимали поливитаминный препарат «Ревит».
Как видно из таблицы 3 существенных различий по возрасту и полу меясду группами не было. Обострений сопутствующих заболеваний у испытуемых не отмечалось. Таким образом, по сравниваемым признакам группы после рандомизации были сопоставимы, что свидетельствовало о корректности исследования.
Примечание: - различия достоверны (р 0,05) при сравнении 1-й и 2-й групп Циклоферон назначали по следующей схеме: внутрь по 1 таблетке детям в возрасте 4-6 лет, по 2 - детям от 7 до 11 лет, по 3 - детям старше 12 лет на прием один раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-и дни. Всего - 10-22 таблеток на курс (в зависимости от возраста). Клиническое наблюдение проводилось в течение 60 дней с момента начала приема препаратов. При развитии ОРВИ оценивались тяжесть заболевания и наличие осложнений.
Для изучения влияния таблеточной формы циклоферона на уровень заболеваемости ОРВИ среди военнослужащих проведено исследование в УП ЛВО в период неустойчивой эпидемической ситуации (осень-зима) по гриппу и ОРВИ в 2003-2004 гг. на фоне приема молодого пополнения в учебные подразделениях частей округа. Под наблюдением находилось 1300 человек, подписавших информированное согласие о характере исследования, которое согласовано и санкционировано медицинской службой ЛВО (главный терапевт ЛВО полковник м/с А.В.Рысев). Перед началом профилактического приема препарата оценивалось общее состояние, при согласии испытуемого на участие в работе врач определял по критериям включения и исключения соответствие военнослужащего для исследования.
Критериями включения служили: возраст - 18-25 лет, мужской пол, недавний призыв в ряды армии. Критериями исключения служили хронические заболевания в стадии обострения, заболевания аллергического генеза (атопическая экзема, бронхиальная астма и др.), отказ от участия в исследовании, индивидуальная непереносимость препарата, прием других иммуномодулирующих и противовирусных препаратов в течение 4-6 месяцев перед настоящим исследованием. Обострений сопутствующих заболеваний у испытуемых не отмечалось. Исследование было плацебо-контролируемым. Данные наблюдения за военнослужащими заносились в специально разработанную индивидуальную карту.
Среди военнослужащих сформировано 3 группы, в соответствии с поставленными целью и задачами: 1-я группа наблюдаемых (основная), включала 700 человек, получавших таблетки циклоферона по профилактической схеме (1-й день 4 таблетки, последующие приемы по 2 таблетки циклоферона на 2,4, 6, 8, 11,14, 17, 20, 23 дни); 2-й группа состояла из 300 новобранцев, которым назначалось плацебо (НТФФ «ПОЛИСАН») по той же схеме, что циклоферон; 3-я группа военнослужащих-новобранцев (300 человек), принимала поливитаминно-минеральный комплекс «Олиговит» (по 1 таблетке в день в течение 60 дней). Существенных различий по возрасту между группами не было (1-я группа -19,9±1,5 лет, 2-я - 19,7±1,8 лет, 3-я группа - 19,8±1,9). Клиническое наблюдение проводилось в течение 60 дней от начала приема препаратов. В случае развития ОРВИ анализировались тяжесть болезни и характер осложнений. Кроме клинического наблюдения у части военнослужащих (1-я группа - 75 человек, 2-я группа 75 человек) осуществлено иммунологическое обследование (канд. мед. наук С.В.Петленко) в динамике наблюдения с определением параметров клеточного, гуморального иммунитета и факторов неспецифической резистентности (раздел 2.2.3.)
Эффективность циклоферона на модели экспериментальной гриппозной инфекции
Противовирусный эффект циклоферона оценивался in vivo на экспериментальной модели гриппозной инфекции. В качестве препарата сравнения использован ремантадин (классический противогриппозный препарат). Исследование проведено под руководством и с непосредственным участием кандидата медицинских наук В.П. Сухинина.
Под воздействием циклоферона, средняя продолжительность жизни мышей (10 LD50) составила 8,81±0,34 суток, (1 LD50) - 9,53±0,26 суток, средняя продолжительность жизни по сумме двух доз - 9,16±0,22 суток (таблица 5). В контрольной группе животных (3-я) данные показатели составили 6,60±0,28, 8,51±0,327 и 7,56±0,23 суток, соответственно 0X0,05).
Во 2-й группе животных, получавших ремантадин, продолжительность жизни была несколько выше (р 0,05), чем в группе животных, которым вводился циклоферон, значительно (р 0,05) превышая продолжительность жизни животных контрольной группы (таблица 5).
Таким образом, по оценке продолжительности жизни экспериментальных животных при экспериментальной гриппозной инфекции, циклоферон не уступает по противовирусному эффекту классическому противогриппозному препарату ремантадин.
Количество павших (32,5%) животных (по сумме двух доз), получавших циклоферон, снижалось более чем в два раза (таблица 6), по сравнению с животными контрольной группы (72,5%), значительно превышая летальность животных при использовании ремантадина (10%).
Применение циклоферона приводило к снижению инфекционности вируса (таблица 5), что проявлялось низким значением lg LD50-1,55±0,16, против - 2,22±0,13 у животных контрольной группы. В группе мышей, получавших ремантадин, инфекционность вируса гриппа снижалась до 0,50±0,12 lg LD50.
Таким образом, под влиянием ремантадина наблюдалось уменьшение в 4,4 раза инфекционности вируса гриппа А при сравнении с животными контрольной группы, а под воздействием циклоферона снижение инфекционности вируса было менее выражено (в 1,4 раза). Меньшая (в 3 раза) эффективность циклоферона в сравнении с ремантадином вполне объяснима, поскольку антивирусный эффект ремантадина реализуется путем ингибирования мембранного синтеза протеина М2, выполняющего функцию протонного насоса, при этом нарушается процесс репродукции и сборки полноценных вирионов. Блокируя слияние оболочки вируса с мембранами эндосом, ремантадин предотвращает передачу генетического материала в цитоплазму клетки, подавляя выход вирусных частиц из клетки, то есть прерывает транскрипцию генома вируса [39].
В легких зараженных животных (таблица 7), на фоне применения циклоферона (1-я группа), на ранних стадиях инфицирования (1-е сутки) наблюдалось подавление репродукции вируса (р 0,05), в среднем в 1,6 раза (1 LD50 и 10 LD50, соответственно в 1,4 и в 1,8 раза), в сравнении с 3-й группой (контроль). В группе животных, с использованием ремантадина (2-я), репродукция вируса гриппа подавлялась еще более отчетливо, однако без существенных (р 0,05) отличий с 1-й группой (таблица 7).
На 3-й и 5-е сутки, от момента инфицирования (таблица 7), уровень репродукции вируса гриппа в группе животных, получавших циклоферон, был ниже, чем в 3-й группе, однако различия были несущественными. При применении ремантадина репродукция вируса была более сниженной, но отличия с группой циклоферона не достоверны (р 0,05).
Таким образом, изучение противовирусного действия циклоферона показало, что в испытанной дозе препарат обладает отчетливой противовирусной активностью (угнетение репродукции вируса в легких, на ранних сроках от момента заражения, снижение инфекционной активности вируса гриппа), обеспечивающей уменьшение смертности животных, увеличение средней продолжительности жизни,
Уровень эндогенного интерферона через сутки после введения циклоферона животным (до заражения) значительно возрастал (до 130,2±8,3 ед./мл), превышая исходный (10,5±2,3) более чем в 12 раз. На фоне профилактического применения ремантадина индукция эндогенного интерферона практически не менялась (таблица 8).
Через 72 часа после заражения (таблица 8) дополнительная стимуляция вирусом и лечебными дозами циклоферона обусловила еще более значительное увеличение уровня интерферона (по сумме двух доз до 445,3±21,3 ед./мл) в крови животных, получавших циклоферон (1-я группа). Повышение эндогенного интерферона в группе животных, получавших ремантадин (2-й группа), было значительным в сравнении с исходным уровнем, но в 4,7 раза (по сумме двух доз) ниже, чем у животных 1-й группы.
Профилактическая эффективность циклоферона в отношении ОРВИ в воинских коллективах в период формирования частей на фоне подъема заболеваемости
В связи с небольшими сроками лечения ОРВИ и благоприятными исходами в большинстве случаев, эти заболевания не оказывают существенного влияния на боеспособность частей и подразделений в межбоевой период [26, 24, 25]. Однако в период эпидемических вспышек, особенно в условиях ведения боевых действий, на фоне постоянного переохлаждения, размещения вне баз постоянной дислокации, доля таких больных может многократно возрасти и вызвать резкое понижение боеспособности войск. Следует отметить, что уменьшение заболеваемости ОРВИ в организованных коллективах военнослужащих является не только медицинской проблемой. Высокий ее уровень находится в прямой зависимости от материально-бытовых условий, особенностей военного труда, исходного состояния здоровья (дефицит массы тела, хронические заболевания), а также активного раннего выявления заболевших и их своевременной изоляции [108, ПО]. Одной из причин высокой заболеваемости респираторными инфекциями является снижение общей резистентности организма [108, 119, 120], которая, в свою очередь, зависит от многих факторов, действующих в комплексе и, часто, являющихся взаимоотягчающими [138, 139, 142].
В осенне-зимний период в формирующихся воинских коллективов различными ОРВИ в течение 2-3 месяцев переболевает до 70-100% лиц из числа молодого пополнения [140, 108]. Начало проведения нашего исследования пришлось на ноябрь-декабрь 2003 г., к этому моменту в УП ЛВО сложилась неблагоприятная обстановка по заболеваемости гриппом и ОРВИ. Профилактический прием циклоферона (1-я группа) осуществлен среди 700 военнослужащих в возрасте 18-25 лет. Заболело ОРВИ 65 человек, показатель заболеваемости составил 93%0о (таблица 13). Также был проведен анализ структуры тяжести ОРВИ у военнослужащих в зависимости от используемых средств профилактики (таблица 14). Констатировано, что в 1-й группе (циклоферон) легкие формы ОРВИ развились у 51 человека (78,5%), во 2-й (плацебо) - у 64 (51,6%), в 3-й у 56 (57,7%), среднетяжелые - в 1-й группе у 13 человек (22 %), во 2-й - у 49 (39,5%), в 3-й у 35 (36,1%), тяжелые в 1-й группе у 1 человека (1,5%), во 2-й - у 11 (8,9%), в 3-й - у 6 (6,2%). Осложненные формы ОРВИ (пневмония, синусит, отит) регистрировались в 1-й группе у 1 человека (1,5%), во 2-й - у 12 (9,7%), в 3-й - у 7 (7,2%).
Более высокий уровень заболеваемости ОРВИ на фоне сезонного подъема заболеваемости среди военнослужащих в период формирования войсковых частей, чем среди детей в организованных коллективах связан, по нашему мнению, как с материально-бытовыми, санитарными условиями у военнослужащих, так и течением хронического стресса на фоне резкого изменения образа жизни. Это, с нашей точки зрения, и является определяющим фактором большей эффективности циклофе-рона среди военнослужащих (ИЭ=4,4), чем среди детского контингента (ИЭ=2,4). Необходимо также отметить, что ИЭ циклоферона у детей определялся в сравнении с группой, в которой дети получали поливитаминный препарат.
Резюме. Применение таблеток циклоферона курсом в период сезонного подъема заболеваемости в воинских коллективах при их формировании позволяет значительно повысить эффективность профилактических мероприятий, снизить показатели заболеваемости ОРВИ, частоту встречаемости тяжелых и осложненных форм среди заболевших на фоне профилактического приема препарата. При использовании минерально-витаминного комплекса олиговит результаты были существенно хуже.
К настоящему времени не вызывает сомнений, что в процессе формирования организованных коллективов развивается синдром хронического адаптационного перенапряжения со снижением общей резистентности организма, способный при дополнительных нагрузках реализоваться в конкретные заболевания [100].
Как показано выше, в осенне-зимний период при комплектовании и переформировании войсковых частей регулярно складывается крайне неблагоприятная ситуация по ОРВИ среди военнослужащих, что на фоне имеющейся дезадаптации может обусловить значительный подъем заболеваемости, с утяжелением течения болезни и развитием осложнений.
Нами проведена оценка показателей различных звеньев иммунного гомеостаза, обеспечивающих резистентность организма к инфекциям у 150 военнослужащих, разделенных на две группы: в 1-й группе 75 человек получали циклоферон по профилактической схеме, во 2-й (75 человек) - плацебо курсом. Показатели иммунитета оценивались до и после (через 4 недели) назначения препаратов.
При анализе параметров клеточного иммунитета установлено (таблица 15), что у военнослужащих до начала профилактического приема препаратов в крови на фоне отсутствия отклонений от нормальных показателей количества лейкоцитов, лимфоцитов, CD3- и СОІб-лимфоцитов, отмечена четкая тенденция (р 0,05) к снижению CD4- и повышению CDS-лимфоцитов.
![Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодулирущих препаратов при инфекционном мононуклеозе у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4268/197409.png "Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодулирущих препаратов при инфекционном мононуклеозе у детей [Электронный ресурс] Левина Анастасия Сергеевна")
