Введение к работе
Актуальность работы. Установление природы влияния организованных сред или нанореакторов (комплексы типа “гость - хозяин”, мицеллы, везикулы, липосомы, лизосомы, мембраны, цеолиты, жидкие кристаллы) на реакционную способность включенных соединений – одна из фундаментальных проблем супрамолекулярной химии. В настоящей работе рассматриваются вопросы, связанные с установлением влияния ассоциаций фотоактивных молекул с нанореакторами (мицеллы, циклодекстрины) на реакционную способность включенных соединений. Интерес к реакциям, протекающим в организованных средах, стимулируется, прежде всего, биологической и медицинской значимостью этих процессов. Однако имеется и значительный фундаментальный интерес, в части, связанный с супрамолекулярной химией, поскольку природа воздействия организованной среды на реакционную способность “включенных” соединений очень мало исследована.
Работа выполнена в рамках интеграционного проекта СО РАН № 146 «Научные основы создания лекарственных препаратов. Перспективы использования биологического сырья», программы Рособразования РНП 2.1.1.1969, и программы Президиума РАН №18.2 "Происхождение и эволюция биосферы", а также поддержана грантом 04-03-32449 Российского фонда фундаментальных исследований.
Цель работы.
Целью настоящей работы является исследование методами Н1 ЯМР и ХПЯ самоассоциации биологически активного соединения – глицирризиновой кислоты (ГК), в растворах, а также ассоциации ГК с двумя эфирами: алкалоидом лаппаконитином (действующее начало антиаритмического лекарственного препарата “Алапинин”) и его моделью - метиловым эфиром N – ацилантраниловой кислоты. Кроме самого факта образования ассоциатов исследуется также воздействие организованной среды на реакционную способность ассоциированных молекул.
Научная новизна работы. Детально изучен радикальный механизм фотолиза метилового эфира N – ацилантраниловой кислоты (МАЗ) в различных средах и установлено, что реакционная способность эфира в фотопроцессах чрезвычайно чувствительна к воздействию среды, поскольку она целиком определяется типом (внутри или межмолекулярная) водородной связи, в которой участвует ацильная группа. В работе продемонстрирована возможность использования МАЗ в качестве модельного соединения (пробника) для исследования свойств различных организованных сред (комплексы «гость – хозяин», мицеллы). Для одной из таких сред – природного комплексанта - глицирризиновой кислоты обнаружена самоассоциация в растворах. Показано, что происходит образование мицелл, а также более мелких агрегатов ГК, которые образуют в растворах так называемое предмицеллярное состояние.
Продемонстрирована солюбилизация МАЗ - метилового эфира N-ацилантраниловой кислоты, а также алкалоида – лаппаконитина, в мицеллах ГК. При этом показано, что эффективность фотораспада МА3 полностью определяется процессом солюбилизации []. Обнаружено также различие в эффективности фотораспада МАЗ в комплексах с циклодекстринами, и мицеллах различного происхождения (додецилсульфат натрия, цетил аммоний бромид, тритон-Х100) []. Исследования, проведенные с модельным соединением МАЗ, позволили в дальнейшем установить корреляцию между эффективностью фотораспада антиаритмического препарата лаппаконитина, который также является сложным эфиром этой кислоты, и степенью его ассоциации с глицирризиновой кислотой [].
Практическая значимость. Практическая значимость результатов настоящей диссертационной работы обусловлена в основном объектами исследования. Глицирризиновая кислота (ГК) - это природный комплексант с широким спектром применения, включающим пищевую, косметическую индустрии, а главное фармакологию. ГК входит в состав ряда лекарственных композиций, и её способность изменять свойства лекарственных препаратов в таких композициях в настоящее время надежно доказана []. Отметим также, что в литературе описано существенное уменьшение лечебной дозы другого объекта исследования - лаппаконитина в случае его совместного применения с ГК. Однако природа описанных эффектов до сих пор не установлена.
Методом ЯМР в настоящей работе впервые надежно установлено, что глицирризиновая кислота способна образовывать мицеллы в водно-метанольных растворах, а эти мицеллы солюбилизировать молекулы органических соединений: метилового эфира N-ацилантраниловой кислоты и лаппаконитина. Обнаруженная в работе корреляция между эффективностью фотораспада лаппаконитина и его солюбилизацией подтверждает высказываемые в литературе предположения об ассоциации лекарственных препаратов с ГК, а также проливает свет на возможную природу воздействия ГК. Кроме того, следует подчеркнуть, что сам лаппаконитин является фоточувствительным соединением, и поэтому установление механизма его фототрансформации в составе ассоциата с ГК представляет самостоятельный практический интерес.
Основные положения, выносимые на защиту.
Установление механизма фотораспада метилового эфира N-ацилантраниловой кислоты (МА3) в гомогенных средах.
Регистрация влияния на фотолиз МАЗ комплексообразования с b- циклодекстрином, а также солюбилизации в мицеллах: додецилсульфат натрии (SDS), цетил аммоний бромиде (СТАВ), тритоне-Х100 (ТХ-100).
Обнаружение ассоциатов, образованных самой глицирризиновой кислотой в растворах, ассоциатов ГК с модельным соединением (МА3) и биологически активным алкалоидом, лаппаконитином (ЛК).
Обнаружение влияния ассоциатов ГК на фотолиз МА3 и лаппаконитина.
Личный вклад автора. Все результаты, приведенные в диссертации, получены либо непосредственно самим автором, либо в соавторстве. Автор участвовал в постановке задач, решаемых в рамках диссертационной работы, самостоятельно проводил основные эксперименты и обрабатывал результаты, принимал участие в интерпретации полученных данных, написании и подготовке к публикации статей и тезисов конференций.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на различных конференциях, в том числе: Всероссийской конференции лауреатов Фонда имени К. И. Замараева “Современные подходы к проблемам физикохимии и катализа”. – Новосибирск, Россия, 16-19 мая 2007; Всероссийской научной конференции “Современные проблемы органической химии”. – Новосибирск, Россия, 5-9 июня 2007; VII Voevodsky Conference “Physics and chemistry of elementary chemical processes”. – Chernogolovka, Russia, June 25-28, 2007; 10-th International Symposium on Spin and Magnetic Field Effects in Chemistry and Related Phenomena “Spin Chemistry Meeting 2007.” – S. Servolo, Venice, Italy, 18-21 June, 2007; XIV Всероссийской конференции “Структура и динамика молекулярных систем”. – Яльчик, Россия, 27 июня 2007; 36th Southeast Magnetic Research Conference - Tuscaloosa, Alabama, USA, November 9-11, 2007.
Публикации. Основной материал диссертации опубликован в 3 статьях в рецензируемых научных журналах и 8 тезисах докладов в материалах конференций.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Объем диссертации составляет 111 страниц, включая 44 рисунка, 2 схемы и 3 таблицы. Библиография содержит 88 наименований.