Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы. 8
Глава 2 Материалы и методы исследования . 28
Глава 3 Частота сочетания гемобластозов и туберкулеза . 35
Глава 4. Диагностика туберкулеза у больных гемобластозами .38
Глава 5. Клиническая симптоматика, течение, лечение туберкулеза у больных мобластозами . 57
Заключение 72
Выводы 85
Практические рекомендации 87
Приложение: 89
Список литературы: 98
- Материалы и методы исследования
- Частота сочетания гемобластозов и туберкулеза
- Диагностика туберкулеза у больных гемобластозами
- Клиническая симптоматика, течение, лечение туберкулеза у больных мобластозами
Материалы и методы исследования
Для решения первой из поставленных задач - определение частоты сочетания гемобластозов и туберкулеза - были изучены материалы в отношении всех больных, госпитализированных в отделение ГиИТ ГНЦ РАМН в период 1990 - 1999 г. (2321 человек). Развернутое обследование позволило выявить активные формы туберкулеза у 63 из них (2,7%). Подробный анализ этого контингента больных приведен в 3 главе диссертации.
Вопросы диагностики, клинической симптоматики и течение туберкулеза у больных гемобластозами были изучены у 79 больных; в том числе у 63 проходивших обследование и лечение в отделении ГиИТ и у 16 наблюдавшихся в разных отделениях ГНЦ РАМН за тот же период времени.
Для удобства и наглядности анализа все формы гемобластозов были разделены на 3 группы. В первую группу отнесены лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ). Это были больные лимфогранулематозом (ЛГМ) - 27 человек, лимфосаркомой (ЛС) -13, лимфомами, лимфоцитомами (ЛФ, ЛЦ) - 7 пациентов, волосатоклеточным лейкозом (ВкЛ) - 2, хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) - 9 и миеломной болезню (МБ) - 3. Вторую группу составили больные острыми лейкозами (ОЛ). К их числу отнесены лимфобластные - 2, миелобластные - 2 формы острых лейкозов. В третью группу вошли больные хроническими миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ). Среди них были больные хроническим миелолейкозом - 6 человек, миелодисплазиями (рефрактерная анемия с избытком бластов) 2, сублейкемическим лейкозом - 3, эритремией - 2 и хроническим мегакариоцитарным лейкозом -1 пациент.
Больные ЛГМ, ЛС, ЛФ, ЛЦ, сочетанными с туберкулезом, страдали ЛПЗ в разных стадиях, в основном встречались 3-4 стадии лимфобластозов. У 27 больных туберкулезом, сочетавшимся с ЛГМ, встречались гистологические варианты - смешанно-клеточный - 14, нодулярный склероз лимфоидное истощение - 3, лимфоидное преобладание - 1. Туберкулез у больных ЛГМ одинаково часто встречался при рецидиве и в ремиссии при всех вариантах ЛГМ.
При отборе больных учитывались следующие моменты: наличие полного архива клинических и рентгенологических, гистологических, цитологических данных, проведение систематических бактериологических исследований, включая ПЦР - диагностики и проведение иммуноферментного анализа /ИФА/ по выявлению туберкулезной инфекции.
Как видно из представленных в таблице 1 данных среди обследованного контингента больных преобладали мужчины (63,3%), женщин было почти в 2 раза меньше (36,7%). Возраст больных колебался от 12 до 69 лет, преобладали лица молодого и среднего возраста от 21 года до 60 лет (82,3%). Приведенные возрастные и половые соотношения соответствуют литературным данным о преимущественном развитии гемобластозов у мужчин среднего возраста.
Распределение больных по формам гемобластозов и по продолжительности наблюдения представлено в таблице 2.
Продолжительность периода наблюдения за больными в клинике и в амбулаторных условиях колебалась от 1 мес. до 2 лет, с учетом повторных госпитализаций и амбулаторного лечения. Большинство больных - 67 человек (89,2%) наблюдались до 6 месяцев, у 8 больных (10,5%) удалось проследить за результатами лечения от 6 месяцев до 2 лет. Наблюдение за амбулаторными больными в периоды ремиссии гемобластозов проводилась в туберкулезных диспансерах, а также больных вызвали на обследование в ГНЦРАМН.
В течение указанного времени больные подвергались полному клинико-рентгенологическому и лабораторному обследованию. По поводу туберкулеза исследования проводились при поступлении больных в клинику до начала противопухолевой химиотерапии и в последующем повторялись ежемесячно. Систематические обследования больных, находившихся под наблюдением диспансера, проводились в соответствии с группой их диспансерного учета. Тем не менее, взятые под наблюдение больные проходили полное клинико-рентгенологическое обследование не реже 1 раза в квартал. Кроме того, при появлении каких либо жалоб, назначались внеочередные обследования.
Частота сочетания гемобластозов и туберкулеза
Первая задача нашей работы состояла в изучении частоты сочетанной патологии - гемобластозов и туберкулеза - в современных условиях. Наряду с этим предстояло уточнить, какие из форм гемобластоза чаще всего осложняются развитием туберкулезной инфекции. С этой целью были подвергнуты анализу истории болезни всех больных, госпитализированных в отделение гематологии и интенсивной терапии (ГиИТ) Гематологического Научного Центра РАМН на протяжении последних 10 лет (1990 -1999).
Частота обнаружения туберкулеза у больных каждой из выделенных групп гемобластозов приведена в таблице 5.
Как видно из приведенных в таблице 5 данных, абсолютное большинство больных с сочетанной патологией были выявлены среди больных первой группы, страдавших лимфопролиферативными заболеваниями (р 0,01). В то же время туберкулез присоединялся к острым лейкозам и к хроническими миелопролиферативным заболеваниям лишь в единичных случаях. Отмеченное преобладание туберкулезной инфекции у больных первой группы проявлялось не только в абсолютных цифрах, но и в относительных показателях. Так, при лимфопролиферативных заболеваниях сочетанная патология установлена у 3% всех госпитализированных больных, в то время как при остром лейкозе она имела место у 1%, а при миелопролиферативных заболеваниях - у 2% больных. Статически достоверные различия отмечены между первой и второй группами больных (t =2,2; р 0,01).
Подобное столь неравномерное распределение частоты сочетанной патологии вполне совпадает с данными, опубликованными в мировой литературе. Действительно, почти все публикации последних лет обращают внимание на преимущественное присоединение туберкулезной инфекции именно к гемобластозам лимфопролиферативного характера. Соответствующие материалы отражены в обзоре литературы (1 глава диссертации). Как видно из этих публикаций, в подавляющем большинстве случаев туберкулез возникал у больных с лимфопролиферативными поражениями и на несколько порядков реже встречался при миелопролиферативных гемобластозах и при острых лейкозах.
Последние два варианта сочетанной патологии чаще всего описывались у отдельных больных как казуистика, с трудом поддающаяся прижизненной диагностике (87,62,102).
Привлекало внимание, что распределение частоты сопутствующей инфекции внутри группы больных с ЛПЗ было весьма неравномерным. Об этом говорят данные, приведенные в таблице 6.
Как видно из приведенных в таблице 6 данных, чаще всего туберкулез развивался у больных лимфогранулематозом. Это преобладание проявлялось не только в абсолютных цифрах, но и в процентных показателях по отношению к общему количеству больных с соответствующей гематологической патологией, (t =1,3; р 0,1).
Формылимфопролиферативныхзаболеваний Всего больных гемобластозами Из них сочетание с туберкулезом
Аналогичная закономерность преимущественного развития туберкулеза у больных лимфогранулематозом отмечена и в мировой литературе последних лет (90,104,112, 70). Подобное предпочтительное развитие туберкулеза при лимфогранулематозе очевидно обусловлено целым рядом факторов. Одним из них может служить избирательное подавление клеточного иммунитета и преимущественно популяции CD4+ клеток (69,91).
Именно данная субпопуляция Т-лимфоцитов играет ключевую роль в противотуберкулезном иммунитете (В.И. Литвинов, A.M. Мороз, В.Я. Гергерт Достижения и перспективы в области иммунологиии иммуногенетики туберкулеза.Проб. туб. 1996 г.).
Таким образом, суммируя сведения по частоте туберкулезной инфекции среди больных разными формами гемобластозов, можно отметить следующие основные положения:
Во-первых, сочетание гемобластоза и активного туберкулеза в настоящее время нельзя отнести к редким явлениям. Подобное сочетание выявлено у 2,7% всех гематологических больных, госпитализированных в отделение гематологии и интенсивной терапии.
Во-вторых, распределение больных туберкулезом среди основных форм гемобластозов оказалось весьма неравномерным. Наиболее часто туберкулез обнаруживался у больных лимфопролиферативными заболеваниями и значительно реже - среди больных острыми лейкозами и миелопролиферативными заболеваниями.
В-третьих, частота туберкулеза среди больных различными формами лимфопролиферативных заболеваний также была неравномерной. Чаще всего туберкулез развивался у больных лимфогранулематозом и относительно реже - у больных лимфоцитомой, лимфомой, волосатоклеточным лейкозом, хроническим лимфолейкозом и миеломной болезнью. Эти сведения о преимущественной частоте развития сопутствующей патологии могут иметь значение при выявлении и диагностике туберкулеза у больных с соответствующими формами гемобластозов. ГЛАВА 4. Диагностика туберкулеза у больных гемобластозами.
Трудности диагностики туберкулеза у больных разными формами гемобластозов обусловлены несколькими объективными факторами. Во-первых, это атипичность клинических и рентгенологических проявлений туберкулезной инфекции, вызванная серьезными нарушениями иммунитета в результате самой гематологической патологии и проводимой иммуносупрессивной терапии (А.О.Цукерман 1958; D.Y. Natan 1955; P.M. Close 1993; RAfif 1999).
Во-вторых, это неоднократно отмеченная в литературе сниженная информативность бактериологического и гистологического методов диагностики, считающихся основными и необходимыми для подтверждения туберкулезной этиологии процесса (Д.В. Хазарашвили, А.В. Пивник 1998; Е. Wilkins 1990; M.Drent и др). Действительно, диссеминированные остро прогрессирующие формы туберкулеза, весьма часто развивающиеся у больных гемобластозами, редко сопровождаются массивным выделением микобактерий в мокроте, поддающимся определению методом бактериоскопии. В то же время, результаты более точных, но продолжительных методов культивирования, часто не удается использовать именно из-за отсутствия недостатка времени (Del Gilgino ,997; S. Miyake 1997; J. Nowicka 1987; M.Ozguronglu 1999). Точно также, гистологические признаки специфического туберкулезного воспаления у больных гемобластозами часто бывают, не характерны (Н.А. Краевский 1954; В.А.Свирчевская 1949; А.Д.Соболева 1964; M.Melero 1992; K.Patel 1996).
Диагностика туберкулеза у больных гемобластозами
Как видно из приведенных в таблице 7 данных, основные доказательные методы прижизненной диагностики туберкулеза бактериологический и гистологический - оказались информативными лишь у сравнительно-небольшого числа наблюдавшихся больных. Так, микобактерии туберкулеза удалось обнаружить всего у 19% больных, в том числе у 3,8% - только методом ПЦР. Точно также гистологические и цитологические исследования полученного патологического материала выявили характерные для туберкулеза морфологические изменения всего у 13,9% больных с сочетанной патологией. При этом положительные ответы обоих основных методов диагностики туберкулеза - бактериологического и гистологического - были отмечены всего у 3 пациентов (3,8%). Следовательно, с помощью обоих доказательных методов диагностики туберкулезную природу присоединившейся инфекции можно было верифицировать всего у 23 больных или у 29,1%.
Дополнительные методы лабораторной диагностики, а именно, определение специфических антител и антигенов в крови больных играли незначительную роль, так как дали положительные результаты всего у 12,6% больных с сочетанной патологией.
У половины всех обследованных больных (50,6%) диагноз туберкулеза был заподозрен на основании комплексного клинико-рентгенологического обследования и затем подтвержден "ex juvantibus" в результате эффекта назначенной им противотуберкулезной химиотерапии. Тем не менее, у 6 (7,6%) больных гемобластозом диагноз развившегося туберкулезного процесса был установлен лишь на секции.
Отмеченные закономерности были характерны для всех больных гемобластозами, но в наибольшей степени они определялись самой многочисленной группой больных с ЛПЗ. Почти аналогичная закономерность прослеживалась и у больных другими формами гемобластозов. Правда, из-за небольшого числа больных колебания показателей были весьма значительными. Тем не менее, как при ОЛ, так и при МПЗ, бактериологические и гистологические методы верификации диагноза туберкулеза оказывались неэффективными у большинства числа больных. Поэтому диагноз туберкулеза чаще всего (67% случаев) устанавливался на основании клинико-рентгенологических данных и подтверждался "ex juvantibus" после назначенной специфической химиотерапии. Таблица 8.
Формыгемобла-стозозов Число больных Бактериология Гистология АТ.АГ кМБТ Клинико-рентгеноли "ex juvantibusлечение" Аутопсия
Больных диагноз туберкулеза был подтвержден как бактериологическими, так и гистологическими методами. (1-ЛГМ, 1-ЛЦ).
Статистические достоверные различия (t =2,8; р 0,01) по бактериологическим и клинико-рентгенологическим методам исследования, (t =3,9; р 0,01) по гистологическим и клинико-рентгенологическим методам исследования.
Представлялось важным провести детальный анализ информативности отдельных методов диагностики туберкулеза у наиболее многочисленной группы наблюдавшихся больных - у больных отдельными формами лимфопролиферативных заболеваний. Соответствующие сведения приведены в таблице 8.
Как видно из приведенных в этой таблице данных, у больных ЛПЗ в целом прослеживалась та же тенденция, что и у всего контингента больных гемобластозами. Бактериологические методы диагностики, включая метод ПЦР, позволили подтвердить туберкулезную этиологию присоединившейся инфекции всего в 16,4% случаев. В свою очередь, гистологические методы обнаружили характерные для туберкулеза изменения у 14,8% больных. Если учесть, что у 2 больных оба эти метода дали положительные результаты, то общее число больных, у которых туберкулез был верифицирован тем или другим из доказательных методов диагностики, составил 17 человек или 27,8%.
Серологические методы диагностики, а именно определение специфических антител и антигенов в крови больных, играли вспомогательную роль и позволили заподозрить специфическую природу присоединившейся инфекции ещё у 16,4% больных.
Тем не менее, почти у половины обследованных больных (у 45,9%), диагноз туберкулеза был заподозрен на основании комплексного клинико-рентгенологического обследования и затем подтвержден "ex juvantibus" в результате эффекта противотуберкулезной химиотерапии. Однако, у 6 (9,8%) больных ЛПЗ диагноз развившегося туберкулезного процесса был установлен лишь на секции.
Клиническая симптоматика, течение, лечение туберкулеза у больных мобластозами
Диагностика туберкулеза у больных гемобластозами (ГБ), как отмечалось в предыдущей главе, л значительной степени основана на клинических данных. Поэтому результаты обследования в клинике имели первостепенное значение, в том числе и при установлении диагноза туберкулеза.
Особое внимание приобретал анамнез. Указания на перенесенный в прошлом туберкулез имелись всего у 15 из общего числа 2321 всех обследованных больных ГБ. Эти анамнестические сведения подтверждались наличием на рентгенограммах грудной клетки старых специфических изменений в виде обызвествлений во внутригрудных лимфатических узлах, старых фиброзированных очагов, рубцов и плевро-апикальных наложений. Подобные остаточные изменения перенесенного в прошлом туберкулеза легких послужили фоном и источником реактивации специфического процесса у 8 из 15 больных. Следовательно, наличие старого специфического архива в легких можно было рассматривать как одно из указаний на возможность развития туберкулеза у больных гемобластозами.
Определенное значение имела связь между периодами течения ГБ и развитием туберкулезного процесса. Как правило, у больных с остаточными специфическими изменениями в легких туберкулез развивался в периоде рецидива ГБ (у 5 из 8 больных) и только в отдельных случаях оба заболевания выявлялись одновременно (у 3 из 8 больных). Ни разу не было отмечено развития туберкулеза у таких больных в периоде ремиссии ГБ. Это подтверждало роль эндогенной реактивации в патогенезе туберкулеза у больных ГБ, ивших архив посттуберкулезных изменений. Таблица 14 Преимущественная локализация туберкулезного процесса у больных разными формами гемобластозов
Туберкулез у больных гемобластозами чаще всего поражал легкие. Как видно из данных таблицы 14, легочная локализация выявлена у 61 из 79 наблюдавшихся больных (77,2%). Преимущественно внелегочные локализации отмечались у 10 (12,7%) больных и у остальных 8 пациентов (10,1%) туберкулез с момента выявления был генерализовованным, поражая помимо легких, многие другие органы. Отмеченный характер органного распределения туберкулеза был в одинаковой степени типичен для всех форм ГБ, за исключением очень небольшого числа больных острым лейкозом (5,1%), у которых при клиническом обследовании специфические изменения были обнаружены только в легких.
Таким образом, уже органное распространение туберкулеза указывало на его существенные особенности у больных гемобластозами. Это, прежде всего, более высокая, чем у больных только туберкулезом, частота генерализованных форм поражения, отражающая гематогенное распространение инфекции. Кроме того, значительное число больных с преимущественно внелегочными формами также указывало на частоту гематогенной генерализации инфекции. Подобные формы туберкулеза весьма редко регистрировались даже в период до введения антибактериальной терапии и развивались главным образом у резко ослабленных больных (43; 29; 49). Поэтому столь высокая частота генерализованных и внелегочных форм туберкулеза (всего у 22,8% больных) расценивалась как одна из особенностей проявления данной инфекции у больных ГБ. Таблица 15 Клинические формы туберкулеза легких у больных разными формами
В целом, следовало отметить, что во всех случаях, за исключением одного - единственного больного кавернозным туберкулезом, обнаружены свежие недавние формы заболевания. Это обстоятельство определяло характер клинических и рентгенологических проявлений данной инфекции.
Сведения о характере бактериовыделения и о частоте обнаружения МБТ в разном патологическом материале а также результаты гистологических и цитологических исследований подробно проанализированы в предыдущей главе работы, посвященной вопросам диагностики туберкулеза у больных гемобластозами. Поэтому в данном разделе главное внимание уделено анализу результатов обычных методов клинико-рентгенологического обследования больных.
![Состояние системы цитокинов и специфического иммунного ответа у детей и подростков с туберкулезом органов дыхания в Приморском крае [Электронный ресурс]](/i/i/4478/175304.png "Состояние системы цитокинов и специфического иммунного ответа у детей и подростков с туберкулезом органов дыхания в Приморском крае [Электронный ресурс] Середа Виктор Григорьевич")
![Микробиология и иммунология туберкулеза в моно- и микст-форме инфекции на фоне наркозависимости [Электронный ресурс]](/i/i/4228/181355.png "Микробиология и иммунология туберкулеза в моно- и микст-форме инфекции на фоне наркозависимости [Электронный ресурс] Панова Анна Евгеньевна")
